專(zhuān)利名稱(chēng)：埃坡霉素中間體碳1—6片段化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯埃坡霉素中間體碳1-6片段的化合物及其用途。
埃坡霉素是新近發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)天然產(chǎn)物，由于抗癌作用機(jī)制與紫杉醇相同，對(duì)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞毒活性比紫杉醇高三個(gè)數(shù)量級(jí)，且水溶性又更好，因而引起了世界各國(guó)學(xué)者極大關(guān)注。目前有關(guān)埃坡霉素的化學(xué)、生物學(xué)研究已成為國(guó)際研究熱點(diǎn)。已有大量合成專(zhuān)利出現(xiàn)。在合成各種埃坡霉素及其類(lèi)似物過(guò)程中，碳1-6片段是共用的重要片段。目前已有幾個(gè)小組合成了片段化合物3，4和5。Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，166；Wessjohann，L.，et al.，TetrahedronLett.，1997，38，1363；Brahander，J.D.，Synlett，1997，824；Claus，E.，Kalesse，M.，et al.，Tetrahedron Lett；1997，38，1359；Schinzer，D.，et al.，Chem.Eur.J.1996，2，1477；Schinzer，D.，et al.，Synlett，1998，861.，也有幾篇專(zhuān)利報(bào)導(dǎo)過(guò)這些片段的合成方法。CA 127346234，Ger DE 19636343，C1 23 Oct 1997；CA 129136025，Ger Offen DE19701758，A1 23 Jul 1998；CA 130168162，Ger Offen DE 19735574 A1 11 Feb 1999；CA 130168164，Ger Offen DE 19735578 A1 11 Feb 1999。已報(bào)導(dǎo)的埃坡霉素1和2和這些片斷分子式3，4和5如下所示
1 埃坡霉素A(R＝H) 3 X＝O，R1＝H，R2＝BS，2 埃坡霉素B(R＝CH3) 4 X＝H2，R1＝R2＝TBS，5 X＝H2，R1，R2＝丙酮叉TBS＝叔丁基二甲基硅基上述片段已用于埃坡霉素的合成。
上述片段已用于埃坡霉素的合成。
本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯埃坡霉素和異埃坡霉素的碳1-6的片段及其用途。
本發(fā)明的埃坡霉素和異埃坡霉素的碳1-6片段具有下述分子式
其中R1＝H、三乙基硅基(簡(jiǎn)稱(chēng)TES)、叔丁基二甲基硅基(簡(jiǎn)稱(chēng)TBS)，R2＝對(duì)甲氧基芐基(簡(jiǎn)稱(chēng)PMB)、叔丁基二甲基硅基，當(dāng)R1＝H時(shí)，R2＝對(duì)甲氧基芐基，X＝H2或O。如R1＝H，R2＝PMB，X＝O；R1＝TES，R2＝PMB X＝H2；R1＝TBS，R2＝PMB X＝H2；R1＝TES，R2＝TBS，X＝H2等化合物。
本發(fā)明的合成方法可用下述合成反應(yīng)式表示
其中TES＝三乙基硅基，TES＝叔丁基二甲基硅基，PMB＝對(duì)甲氧基芐基。
本發(fā)明的合成方法可進(jìn)一步具體描述如下本發(fā)明的上述片段化合物以化合物10為原料，經(jīng)羰基甲醇化反應(yīng)生成化合物11，化合物11經(jīng)保護(hù)可獲化合物12或13，化合物12經(jīng)水解獲化合物6?；衔?2或13經(jīng)還原可獲化合物14或15，化合物14和15分別經(jīng)保護(hù)得化合物16、17和18，進(jìn)而氧化分別獲得化合物7、8和9。
該合成方法可進(jìn)一步描述。
化合物10在羰基鐵，羰基鈷，三羥基吡啶催化下與一氧化碳甲醇作用，在甲醇四氫呋喃，丙酮，乙醇，乙醚或其混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)0℃溫度至150℃，推薦反應(yīng)溫度為50°-90℃，壓力為1-100atm，反應(yīng)時(shí)間為30分至3天獲化合物11，化合物與甲醇和催化劑的摩爾比為1∶1-100∶0.1-1。
化合物11在催化劑存在下，用保護(hù)試劑將羥基保護(hù)，即羥基上氫被保護(hù)基取代。獲
，其中R1＝CH3，R2＝叔丁基二甲基硅基，對(duì)甲氧基芐基。保護(hù)劑為叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基碘硅烷，三氟磺酸叔丁基二甲基硅。對(duì)甲氧基芐基溴或氯，三氯乙酰亞胺對(duì)甲氧芐基酯。所述的催化劑可以是堿或酸催化劑。采用堿催化劑為三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，二異丙胺，二異丙基乙基胺，氫化鈉、鉀或鋰、酸催化劑為三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯，對(duì)甲苯磺酸或硫酸。在C1-6的氯代烴，四氫呋喃，乙醚，二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚，苯，甲苯等有機(jī)溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度-10℃-50℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至3天，推薦反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為10-50小時(shí)。反應(yīng)物保護(hù)試劑堿催化劑摩爾為1∶0.8-5∶0.8-5。將化合物11的羥基經(jīng)保護(hù)后催化可獲化合物12和13。
化合物12經(jīng)水解得化合物6，用的堿為一價(jià)金屬或鋇的氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸鋇。反應(yīng)在水，1-4碳醇，乙腈，丙酮，二甲基，甲酰胺，二甲基亞砜，四氫呋喃，乙醚，二氧六環(huán)，乙二醇，二乙二醇及其混合物中進(jìn)行。反應(yīng)溫度為-40℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間10分鐘至3天。推薦反應(yīng)溫度為室溫。反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，反應(yīng)物與堿的摩爾比例為1∶0.8-5。
還原化合物12，13得化合物14，15。還原劑為鈉硼氫，鉀硼氫，鋰硼氫，硼烷，硼烷二甲硫醚，鋰鋁氫，二異丁基鋁氫等，反應(yīng)在C1-4醇，乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，甲苯等有機(jī)溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度-10℃-100℃，反應(yīng)時(shí)間5分鐘-48小時(shí)。推薦反應(yīng)溫度0℃至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間1-5小時(shí)。反應(yīng)物與還原劑摩爾比為1∶0.8-10。
保護(hù)化合物15或14分另可獲化合物18或17、16。保護(hù)試劑為叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基碘硅烷，三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷，對(duì)甲氧芐基溴或氯，三氯乙酰亞胺對(duì)甲氧芐基酯，堿催化劑為三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，2，6-二甲基吡啶，C1-4的烷基鋰，二異丙基銨基鋰、鈉及鉀，六甲基二硅銨基鋰、鈉及鉀。反應(yīng)溶劑為C1-6氯代烴、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。反應(yīng)溫度-40℃-50℃，反應(yīng)時(shí)間10分鐘至48小時(shí)。推薦反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為10-24小時(shí)，反應(yīng)物，保護(hù)試劑與堿催化劑摩爾比為1∶0.8-5∶0.001-1。
氧化化合物16，17和18分別得化合物7，8和9。氧化劑為三氧化硫、鉻酐、鉻酸及鉻酸鹽復(fù)合物、草酰氯、次氯酸叔丁酯，2-碘鄰苯甲酸內(nèi)酯二醋酸酯(Dess-Matin氧化劑)。反應(yīng)溶劑為C1-6的氯代烴、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。反應(yīng)溫度-40℃-50℃。反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)。推薦反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間1-5小時(shí)，反應(yīng)物與氧化劑摩爾比為1∶0.8-20。
本發(fā)明的埃坡霉素的碳1-6片段化合物，不僅可用于合成埃坡霉素以及異埃坡霉素(見(jiàn)劉志煜等發(fā)明的，同日申請(qǐng)的名稱(chēng)為“異埃坡霉素、合成方法及其用途”的中國(guó)專(zhuān)利)，而且合成路線(xiàn)和方法簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1在高壓釜中依次加入八羰基二鈷或羰基鐵0.5-1克，3-羥基吡啶0.555-2克，20毫升四氫呋喃，20毫升甲醇及8.5克化合物10。加一氧化碳至60大氣壓，控制外溫60℃-80℃，攪拌反應(yīng)24小時(shí)，冷至室溫出料，用200ml乙醚稀釋?zhuān)瑒×覕嚢?小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮濾液，硅膠柱層析分離，用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5沖洗回收原料化合物12(0.425克，5％)，再用8∶2混合液沖洗得化合物11(7.25克，60％)。
實(shí)施例23克化合物11溶于30ml環(huán)已烷和15ml二氯甲烷，再加入三氯乙酰亞胺對(duì)甲氧芐基酯6.282克及60微升三氟甲磺酸，混合物攪1小時(shí)，生成的沉淀過(guò)濾去掉，濾液用50ml乙醚稀釋?zhuān)儆蔑柡蚇aHCO3洗(2×20ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，硅膠柱層析純化得化合物12(3.92克，82％)。
實(shí)施例33克化合物12溶于60ml四氫呋喃及60ml水的混合液中，加入48毫克氫氧化鋰二水復(fù)合物，室溫反應(yīng)5小時(shí)，用2N鹽酸酸化至pH～3，然后用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，再用硅膠柱層析純化得化合物6(2.64克92％)。
實(shí)施例40.55克化合物11溶于10ml二甲基甲酰胺，再加入1.8克咪唑及1.6克叔丁基二甲基氯硅烷室溫?cái)嚢?6小時(shí)，加入10ml水，二氯甲烷提取(3×50ml)，及水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，硅膠柱層析純化得化合物13 0.65克(80％)。
實(shí)施例50.3-0.5克鋰鋁氫在50ml乙醚中的懸浮液中在0℃，加入0.63克化合物13的乙醚(5ml)溶液，混合物回流2小時(shí)，冷小心用1N鹽酸鹽化PH～5，乙酸乙酯提取(3×30ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，硅膠柱層析純化得化合物15(0.46克，80％)。
實(shí)施例60.3克鋰鋁氫懸浮于50ml乙醚中，小心加入0.67克化合物12在5ml乙醚中的溶液，回流3小時(shí)，冷卻，小心用2N鹽酸酸化至PH～5，乙酸乙酯提取(4×50ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物14(0.5克，85％)。
實(shí)施例7
0.31克化合物14溶于20ml二氯甲烷，0.75ml三乙胺，0.3ml三乙基氯硅烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，水洗(2×5ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析得化合物16(0.37克，86％)。
實(shí)施例80.34克化合物16溶于10ml二氯甲烷中，加入Dess-Martin氧化劑0.58克，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和硫代亞硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉各2ml，攪拌30分鐘，分層，水層用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物7(0.29克，85％)。
實(shí)施例90.31克化合物14溶于20ml二氯甲烷，0.75ml三乙胺，0.19克叔丁基二甲基氯硅烷，室溫?cái)嚢?小時(shí)，后處理后如實(shí)施例7，得化合物17(0.38克，88％)。
實(shí)施例100.33克化合物17反應(yīng)條件如同實(shí)施例8氯化，得化合物8(0.27克，82％)。
實(shí)施例110.30克化合物15，其余試劑配比反應(yīng)條件及后處理如同從實(shí)施例7，得化合物18(0.35克，84％)。
實(shí)施例12反應(yīng)如同實(shí)施例8，從0.34克化合物18制得化合物9(0.27克，81％)。
上述實(shí)施例的產(chǎn)物分析結(jié)果如下所述。
7元素分析實(shí)測(cè)值C，67.66；H，10.28。C23H40O4Si理論值C，67.60；H，9.86。NMRδ(CDCl3)7.21(d，2H，J＝8.2Hz)，6.86(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(d，1H，J＝10.8H2)，4.42(d，1H，J＝10.8Hz)，3.94～3.76(m，1H)，3.74(S，3H)，3.69(t，2H，J＝6.3Hz)，2.53(q，2H，J＝7.1Hz)，1.69～1.53(m，2H)，1.15(S，3H)，1.05(S，3H)，1.05～0.88(m，12H)，0.59(q，2H，J＝7.1Hz)，1.69～1.53(m，2H)，1.15(S，3H)，1.05(S，3H)，1.05～0.88(m，12H)，0.59(q，6H，J＝7.9Hz)。MS(m/e)408(M+，0.1)，407(0.2)，121(100)。[α]D20＝-17.6°(C 0.9，CHCl3)。
8元素分析實(shí)測(cè)值C，67.52；H，10.17。C23H40O4Si理論值C，67.60；H，9.86。NMRδ(CDCl3)7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2H2)，4.50(d，1H，J＝10.8Hz)，4.40(d，1H，J＝10.8Hz)。3.94～3.74(m，1H)，3.72(S，3H)，3.67(t，2H，J＝6.2Hz)，2.57(q，2H，J＝7.1Hz).1.68～1.51(m，2H)，1.17(S，3H)，1.06(S，3H)，1.05～0.85(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)408(M+，0.1)，121(100)。[α]D20＝-18.4°(C1.1，CHCl3)。
9元素分析實(shí)測(cè)值C，62.58；H，11.64。C21H46O3Si2理論值C，62.62；H，11.51。NMRδ(CDCl3)4.12～3.94(m，1H)，3.69～3.53(m，2H)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，1.58～1.43(m，2H)，1.18(S，3H)，1.08(S，3H)。1.000～0.85(m，21H)，0.56(q，6H，J＝7.9Hz)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)403(M+，0.1)，388(2.2)。[α]D20＝-7.4°(C1.4，CHC3)。
11元素分析實(shí)測(cè)值C，59.22；H，9.11。C10H18O4理論值C，59.39；H，8.97NMRδ(CDCl3)4.24～4.14(m，1H)，3.67(S，3H)，3.35(d，1H，J＝4.5Hz)，2.64～2.42(m，2H)，2.42～2.24(m，2H)，1.12(S，3H)，1.09(S，3H)，0.98(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)203(M++1，38.0)，185(7.7)，57(96.7)，43(100)。[α]D20＝-30.8℃(C2.2，CHCl3)。
12元素分析實(shí)測(cè)值C，67.32；H，8.43。C18H26O5理論值C，6706；H，8.13。NMRδ(CDCl3)7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.84(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(d，1H，J＝10.8Hz)，4.36(d，1H，J＝10.8Hz)，4.21(t，1H，J＝5.8Hz)，3.78(S，3H)，3.67(S，3H)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，2.45(d，2H，J＝5.8Hz)。1.19(S，3H)，1.69(S，3H)，0.99(t，3H，J＝5.8Hz)。MS(m/e)322(M+，0.3)，321(1.6)，121(100)。[α]D20＝-9.8°(C1.45，CHCl3)。
13元素分析實(shí)測(cè)值C，60.48；H，10.23。C16H32O4Si理論值C，60.72；H，10.19。NMR8(CDCl3)4.30～4.18(m，1H)，3.63(S，3H)，2.50(q，2H，J＝5.7Hz)，2.42(d，2H，J＝5.6Hz)，1.20(S，3H)，1.12(S，3H)，1.02～0.84(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)316(M+，0.1)，301(2.3)。[α]D20＝-10°(C1.4，CHCl3)。9.52。NMRδ(CDCl3)7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(d，2H，J＝8.2Hz)，4.60(d，1H，J＝10.9Hz)，4.49(d，1H，J＝10.9Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.64(m，2H)，3.58～3.47(m，1H)，3.44～3.32(m，1H)，3.28(brs，2H)，2.10～1.88(m，1H)，1.74～1.42(m，2H)，1.40～1.14(m，1H)，0.98(S，3H)，6.79(S，3H)，0.61(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)296(M+，0.1)，278(1.3)，121(100)。
15元素分析實(shí)測(cè)值C，61.94；H，11.93。C15H34O3Si理論值C，62.01；H，11.80。NMRδ(CDCl3)3.89～3.64(m，2H)，3.50～3.30(m，2H)，2.78(brs，2H)，2.14～1.86(m，1H)，1.78～1.61(m，1H)，1.60～1.47(m，1H)，1.40～1.22(m，1H)，1.21(S，3H)，1.15(S，3H)，1.13～0.84(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)290(M+，0.1)，2.72(2.1)，254(6.5)。
16元素分析實(shí)測(cè)值C，67.08；H，10.42。C23H42O4Si理論值C，67.27；H，10.31。NMRδ(CDCl3)7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(d，2H，J＝8.2Hz)，4.66(d，1H，J＝10.9Hz)，4.49(d，1H，J＝10.9Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.60(m，2H)，3.54(dd，1H，J＝3.1，6.5Hz)，3.39(brd，J＝10.2Hz)，3.31(brs，1H)，2.07～1.92(m，1H)，1.75～1.61(m，1H)，1.61～1.47(m，1H)，1.40～1.24(m，1H)，1.10～0.94(m，15H)，0.82(S，3H)，0.70～0.53(m，3H)。MS(m/e)411(M+，0.2)，121(100)。
17元素分析實(shí)測(cè)值C，67.03；H，10.46。C23H42O4Si理論值C，67.27；H，10.31。NMRδ(CDCl3)；7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.2Hz)，4.66(d，1H，J＝10.8Hz)，4.48(d，1H，J＝10.8Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.58(m，2H)，3.58(dd，1H，J＝3.0，6.4Hz)，3.37(brd，J＝10.2Hz)，3.29(brs，1H)，2.09～1.96(m，1H)，1.77～1.60(m，1H)，1.42～1.26(m，1H)，1.10～0.92(m，15H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)410(M+-1，0.1)，121(100)。
18元素分析實(shí)測(cè)值C，62.15；H，12.05。C21H48O3Si2理論值C，62.31；H，11.95。NMRδ(CDCl3)3.79～3.56(m，2H)，3.49～3.30(m，2H)，2.88(brs，1H)，2.12～1.86(m，1H)，1.82～1.64(m，1H)，1.62～1.44(m，1H)，1.42～1.29(m，1H)，1.21(S，3H)，1.12(S，3H)，1.11～0.82(m，2 1H)，4.57(q，6H，J＝7.9 Hz)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)405(M+，0.1)，387(2.2)。
20元素分析實(shí)測(cè)值NMRδ(CDCl3)3.82～3.59(m，3H)，3.38(brd，1H，J＝10.2Hz)，2.85(brs，1H)，1.61～1.28(m，3H)，1.40(S，3H)，1.28(S，3H)，1.14(t，3H，J＝7.1Hz)，1.00(S，3H)，0.65(S，3H)。MS(m/e)216(M+，0.2)，198(3.2)，115(100)。
權(quán)利要求
1.一類(lèi)埃坡霉素的碳1-6片段化合物，其特征具有如下分子式
，其中R1＝H、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，R2＝對(duì)甲氧基芐基或叔丁基二甲基硅基，當(dāng)R1＝H時(shí)，R2＝對(duì)甲氧基芐基，X＝H2或O。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是分子式中R1＝H，R2＝對(duì)甲氧基芐基，X＝O。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是分子式中R1＝三乙基硅基，R2＝對(duì)甲氧基芐基，X＝H2。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是分子式中R1＝叔丁基二甲基硅基，R2＝對(duì)甲氧基芐基，X＝H2。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是分子式中R1＝三乙基硅基，R2＝叔丁基二甲基硅基，X＝H2。
6.一種如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物的用途，其特征是合成埃坡霉素或異埃坡霉素抗腫瘤物的中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)大環(huán)埃坡霉素的碳1—6片段化合物,具有如右分子式,其中R
文檔編號(hào)C07C59/00GK1254707SQ99124008
公開(kāi)日2000年5月31日 申請(qǐng)日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者劉志煜, 陳澤成 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所