專利名稱：用于抗心律失常的含脫氧和氧被取代的糖的14－氨基甾體類化合物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及用作抗心律失常藥的含脫氧和氧被取代糖14-氨基甾體類化合物。本發(fā)還涉及含有這類化合物的藥物組合物。
在一顆健康、結構正常的心臟內，隨著每一次心跳，精確而連續(xù)地進行整個心肌的電激活然后放松，表現(xiàn)為正常的心律。心律失常的特征是出現(xiàn)異常的電活動，干擾了正常的心律。異常電活動會干擾激發(fā)心臟收縮的電波(即，心肌的去極化然后再極化)的啟動和/或速率均勻性。
心律失常一般分為兩類1)室上性心律失常(例如前房纖顫和心房撲動)和2)心室性心律失常(例如心室心動過速和心室纖顫)。
室上性心律失常一般沒有生命危險。此類心律失常的患者可能出現(xiàn)由輕到重的多種癥狀。這些患者會感到心臟停跳、多跳和/或撲動，有時會略感頭暈或惡心，會有暫時性的呼吸和/或胸痛。由于這些情況一般沒有生命危險，所以通常不給以常規(guī)抗心律失常藥之類的較積極的療法，因為這些藥物常有的副作用對于無生命危險的病癥來說是不可接受的。
雖然室上心律失常沒有直接的生命危險，但是那些前房纖顫患者會因心動過速誘發(fā)的移動性血栓而易發(fā)中風。那些慢性室上心律失常患者會發(fā)展成為慢性心力衰竭(CHF)。充血性心力衰竭(CHF)是一種進行性疾病，心臟會逐漸喪失提供足夠心輸出(CO)(即一定時間內由心臟泵送的血液量)為外周組織提供氧化血的能力。當心臟剛開始衰減的時候，身體的其余部分會補償CO的不足，但是，這樣的補償最終將導致被稱為CHF的綜合征。隨著CHF的發(fā)展，會出現(xiàn)結構和血液動力上的損傷。所述的結構損傷宏觀地表現(xiàn)為心肌層內的心室肥大，微觀地表現(xiàn)為室壁內的間質、外周管和替代的纖維變性。當發(fā)生心肌組織的纖維變性時，它會損及心臟的功能，因為剩余的有用的心肌細胞承擔了更大的工作負荷。
已知洋地黃和其它強心苷具有加強心肌收縮力的作用(即提高心肌收縮力)。而且已知，強心苷對心臟的電生理特性也有影響。所述的電生理作用或者是直接通過自律神經(jīng)系統(tǒng)起作用(Rosen MR.；Weingart R)，或者通過藥物對心肌細胞膜特性起作用(Weingart R；Hoffman)。強心苷的作用是通過阻止過速的心律由前房向心室傳遞。不齊的心律仍然滯留在前房內。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的14-氨基甾體類化合物能夠終止前房內不齊的心律，從而令整個心臟回復到正常的竇性心律。所以，本發(fā)明的14-氨基甾體類化合物表現(xiàn)出強于其它強心苷類的抗心律失常作用。
以下文獻中記述了有作用于心臟的含甾體核的化合物1987年7月16日公開的Chiodini等的國際專利申請WO87/04167描述了在3位被氨基-糖殘基取代和在14位具有乙縮醛連接鍵的氨基糖苷類衍生物。其中稱所述化合物可用于治療高血壓。2,642,9731990年8月17公開的法國專利說明了一種擬洋地黃化合物，2,3-二氧甲基-6-甲基-3-β-D-葡萄糖毒毛旋花苷配基(strophanthidine)，它包含一個在3位被葡萄糖取代，在17位被內酯取代，并在14位被羥基取代的甾體核。該文稱所述化合物能夠防治通常以洋地黃為處方的心肌無力引起的病理狀態(tài)，并能夠防治因動脈鈣化引起的高血壓引起的病理狀態(tài)。Guina的化合物據(jù)稱還是一種增強心肌收縮力的藥、血管舒張藥和抗心律失常藥。1987年7月16日公開的Chiodini等的國際專利申請WO87/04168描述了一類氨基糖苷類甾體，它在3位具有烷基取代的氨基糖(例如2-氨基或2-烷基氨基-2-脫氧六吡喃糖基、3-氨基或3-烷基氨基-六-吡喃糖基、3-氨基或3-烷基氨基-3,6-二脫氧-六吡喃糖基、3-氨基或3-烷基氨基-2,3,6-三脫氧-六吡喃糖基、4-氨基或4-烷基氨基-2,4,6-三脫氧-六吡喃糖基殘基)和17位的一個環(huán)酰胺(內酰胺)。該化合物據(jù)稱可用作抗心律失常藥。1991年11月14日公開的Kenny等的國際專利申請WO91/17176說明了一種用作前藥的甾體糖苷，它在3位具有糖基(例如戊糖己糖或其組合)，在17位具有一內酯環(huán)，在14位被OH、H或F、Cl、Br或NH2取代；1991年12月5日授予Siemann等的DD296502說明了一種用于治療心臟衰弱的甾體類酰胺，其13位被磺酰基氨基取代，17位被一個5或6元內酯環(huán)取代，14位被羥基取代。1992年9月1日授予LaBella的美國專利5,144,017說明了一種據(jù)稱可用作心臟刺激劑的甾體類化合物，其3位被糖苷基取代(例如β-D-葡萄糖苷、α-L-鼠李糖苷、三毛地黃毒素糖苷)，17位被乙酸基或氨基取代；14位具有一羥基；1992年12月29日授予McCall的美國專利5,175,281說明了一類嘧啶基哌嗪基甾體化合物，可用于治療脊椎損傷、腦損傷和繼發(fā)的腦血管痙攣，防止心肺復蘇和心臟梗塞后的損傷，該化合物的3位是羥基、CH3O、COOH或苯甲酸基，其14位是氫，17位是雜環(huán)胺。1988年4月27日授予Wunderwald等的DD256,134 A1說明一種心臟活性甾體的制造方法，其甾體核的3位被嗎啉代甲酸基殘基取代，甾核的17位被內酯環(huán)取代；其14位被羥基、氫或烯烴基取代。訴述的化合物據(jù)稱可用于提高心肌的收縮力。1992年10月15日公開的Ichikawa等的JP4-290899說明了一種強心類甾體化合物，其甾核的3位被寡糖取代；而訴述寡糖是由3個吡喃型葡萄糖基構成的，其14位被OH取代，17位被一內酯環(huán)取代。Templeton等，36,J.Med.Chem.42-45(1993)揭示了14-羥基-21-正-5β,14β-孕甾烷和5β,14β-孕甾烷c-3α-L-鼠李糖苷和三-β-D-毛地黃毒素糖苷的衍生物的合成方法。訴述化合物據(jù)稱是有效的強心藥。這些具有C-17βCOCH2OH、CH2OH、CO2H、CO2Me、CH2NH2或CH2NO2基團的衍生物與心肌上洋地黃受體識別位點結合。Templeton等，1J.Chem.Sci.Perkin.Trans,2503-2517(1992)揭示了20α-和20β-乙酰氨基-、氨基-和羥基-3β-糖苷(α-L-吡喃型鼠李糖苷和3β-D-毛地黃毒素糖苷)的合成方法和14-羥基-5β,14β-孕甾烷與C-20肟、腙和脒基腙的配體衍生物。這些化合物據(jù)稱是有效的強心藥。Adeoti.S.B等，12Tetrahedron Letters,3717-3730(1989)揭示了將14β-氨基官能團引入甾核的方法。訴述的方法可用于制備心臟活性的14β-氨基-5β-孕甾烷-3β,20b二元醇。
已經(jīng)證明，14-氨基甾體類化合物可以通過提高心肌收縮力來治療CHF。這類化合物具有提高心肌收縮力的優(yōu)點卻沒有洋地黃的副作用。這類14-氨基甾體類化合物可參見本文引用參考的以下三項專利1985年11月12日授予Jarreau等的美國專利4,552,868；1986年4月22日授予Jarreau等的美國專利4,584,289；1989年12月5日授予Jarreau等的美國專利4,885,280。這三相專利稱14-氨基甾體類化合物具有增強心肌收縮力的活性?！?68專利還說明了具有抗室上性心律失常特性的14-氨基甾體類化合物。1995年3月30日公開的Liu等的PCT申請WO95/08558說明本發(fā)明的14-氨基甾體類化合物是更加有效的心肌收縮藥。本發(fā)明涉及此類化合物在治療室上性心律失常和/或前房纖顫方面有出人意料的優(yōu)越性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種治療患有室上性心律失常和/或前房纖顫的人或其它動物的方法，它包括給所述的人或動物施用有效量的含脫氧和氧被取代糖的14-氨基甾體化合物及其藥學上可接受的酸式鹽或酯，它們具有以下結構通式 術語的定義與使用以下是一系列本文所用術語的定義。
“氨基甾體”是在甾核上具有氨基的甾體環(huán)化合物。
“烷基”是非取代或取代的，直鏈、環(huán)狀或者支鏈的具有1至8個碳原子的飽和烴鏈，除非另作說明，以1至4個碳原子為佳。較好的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、和丁基；即因去除了一個氫而衍生自脂肪族烴的一價基團；例如甲基。低級烷基具有1至6個碳原子。
“雜烷基”在此表示非取代或取代的具有3至8元的鏈，其中包括碳原子和1或2個雜原子。
“烯基”是非取代或取代的、直鏈或支鏈的具有2至8個碳原子的烴鏈，以具有2至4個碳原子為佳，具有至少一個烯類雙鍵。
“炔基”是非取代或取代的、直鏈或支鏈的具有2至8個碳原子的烴鏈，以具有2至4個碳原子為佳，具有至少一個三鍵。
“乙酸鹽”即含有CH3COO-基團的乙酸的鹽。
“乙酸基”CH3COO-基團。
“乙酰基”CH3C-基團。
“糖苷配基”糖苷的組份部分，例如植物色素，但不是糖。
“碳環(huán)”在此指非取代或取代的、飽和、不飽和或芳香族的烴環(huán)，一般含3至8個原子，以5至7個原子為佳。
“雜環(huán)”在此指非取代或取代的、飽和或不飽和或芳香族的環(huán)，一般含3至8個原子，以5至7個原子為佳。除非另作說明，雜原子可以獨立地選自氮、硫和氧。
“芳基”是芳香族的碳環(huán)。芳基包括但不限于苯基、甲苯基、枯烯基和萘基；即去除一個原子后衍生自芳香烴的基團；例如來自苯的苯基。“雜芳基”是芳香族的雜環(huán)。較好的雜芳基包括但不限于噻吩基、吡喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉?；?、嘧啶基和四唑基。
“烴氧基”是具有烴鏈取代基的氧原子，其中的烴鏈是烷基或烯基(例如-O-烷基或-O-烯基)；即與分子的其余部分通過氧連接的烴基，例如甲氧基。較好的烴氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和烷氧基。
“羥基烷基”是具有羥基(-OH)或另有其它取代基的取代烴鏈。較好的羥基烷基包括但不限于羥基乙基、羥基丙基、苯基羥基烷基。
“羧基烷基”是具有羧基取代基(例如-COOH)或另有其它取代基的取代烴鏈。較好的羧基烷基基團包括羧甲基、羧乙基，以及它們的酸和酯。
“氧硅烷”是氧和硅的重復單元Si-O-Si-O，在本領域又稱“硅氧烷”。
“氨基烷基”是被胺取代的烴鏈(例如烷基)(例如NH-烷基)，例如二甲基氨基烷基。
“烷基氨基”是具有一個或兩個烷基取代基的氨基(例如-N-烷基)。
“烯基氨基”是具有一個或兩個烯基取代基的氨基(例如-N-烯基)。
“烷基亞氨基”是具有一個或兩個烷基取代基的亞氨基(例如-N=烷基)。
“芳基烷氧基”是具有一個芳基烷基取代基的氧原子，例如苯基甲氧基或苯基亞甲基氧基 “雜芳基烷氧基”是具有一個“雜芳基烷基”取代基的氧原子，例如 “芳基烷基”是被芳基取代的烷基。較好的芳基烷基包括芐基和苯基乙基。
“雜芳基烷基”是被雜芳基基團取代的烷基。
“芳基氨基”是被芳基取代的氨基(例如-NH-芳基)。
“芳基氧基”是具有芳基取代基的氧原子(例如-O-芳基)。
“酰基”或“羰基”是由羧酸去除一個羥基而形成的基團(例如R-C(=O)-)。較好的烷基酰基包括但不限于乙?；?、丙酰基和丁?；?。
“?；趸笔蔷哂幸粋€?；〈难趸?例如-氧-?；?；例如-O-(C=O)-烷基。
“酰基氨基”是具有一個?；〈陌被?例如-N-?；?；例如-NH-(C=O)-烷基。
“苯甲酸基”即苯甲酰氧基。
“苯甲酰基”即芳基C6H5CO-，來自苯甲酸。
“苯甲酰氧基”即“苯甲酸基”。即C6H5COO-，來自苯甲酸。
“氨基甲酸鹽”氨基甲酸的鹽；它含有-NCO2-基團，在本領域又稱尿烷或氨基甲酸酯。
“羧基”表示酸性羧基基團的前綴。
“酯”由醇(堿)和有機酸脫水形成的有機鹽；羧酸的官能團衍生物是那些通過簡單水解轉化為羧酸的化合物。最常見的這類衍生物是酯，其中的羥基被烷氧基取代。 “糖苷”糖與其它物質的天然化合物，經(jīng)水解成為糖和某母核(例如松柏苷產生葡萄糖和作為母核的松柏基；葡萄糖苷產生葡萄糖；果糖苷產生果糖；半乳糖苷產生半乳糖，等；糖的環(huán)狀乙縮醛。
“鹵”、“鹵素”或“鹵化物”是氯、溴、氟或碘原子基團，較好的是氯、溴和氟。
“內酯”一類由酸的羥基和羧基失去一分子水而形成的內部的酯，其特征是環(huán)內的羧基氧基-OCO-，它們根據(jù)親本酸內羥基的位置來分類。
“藥學上可接受”鹽是在酸基團(例如羧基)處形成的陽離子鹽，或在堿(例如氨基)處形成的陰離子鹽。許多此類鹽是本領域眾所周知的，例如本文引用參考的1987年9月11日公開的Johnston等的國際專利申請87/05297中所述的那些。較好的陽離子鹽包括堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)。合適的陰離子鹽包括鹵化(例如氯)鹽，乙基羧酸鹽(例如馬來酸鹽)。較好的陰離子鹽包括馬來酸鹽。
“鹽”酸和堿反應產生的物質金屬(正價)和非金屬基團(負價)形成的化合物M、OH(堿)+HX(酸)=MX(鹽)+H2O(水)。
“甾核”包括甾醇、膽汁酸、強心苷、皂草苷和性激素在內的一組液態(tài)化合物的總稱。 “取代基”取代母化合物中氫原子的任何原子或基團。
“取代”用取代基取代化合物中某元素或基團。
“取代的”指經(jīng)過了取代反應的化合物。
“取代反應”分子(通常是有機的)中的一個原子或一組原子被替換成其它的反應。
取代基本身可以是經(jīng)取代的。所述的取代反應可以用一種或多種取代基進行。所述的取代基包括但不限于C.Hansch和A.Leo在Substituent Constants forCorrelation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列出的那些，本文引為參考。較好的取代基包括但不限于烷基、烯基、烷氧基、羥基、氧基、氨基、氨基烷基(例如氨基乙基等)、氰基、鹵素、羧基、烷氧基乙?；?例如乙酯基等)、巰基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(例如哌啶基、喹啉?；⑦哙夯?、亞氨基、硫代基、羥基烷基、芳基氧基、芳基烷基，以及以上的組合。
“單糖”是單個糖基團，例如己糖、2-脫氧葡萄糖、6-脫氧己糖、2,6-二脫氧己糖等。鼠李糖、葡萄糖、阿拉伯糖、毛地黃毒素糖、果糖、半乳糖、吡喃型鼠李糖、吡喃型己糖、6-脫氧葡萄糖、4,6-二脫氧吡喃型葡萄糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、來蘇糖、核糖、毛地黃糖、4-氨基-2,4,6-三脫氧吡喃型己糖、4-氨基-4,6-二脫氧吡喃型葡萄糖、2,3-二脫氧吡喃型鼠李糖、4-甲氧基-4,6-二脫氧吡喃型鼠李糖。
“寡糖”是具有2至8個單糖殘基的糖，以2至3個為佳。寡糖中最后的單糖殘基被稱為“末端”寡糖殘基。
“單糖”或“寡糖”殘基可以圖示為環(huán)式或椅式構型。例如葡萄糖(單糖)可以如下表示 環(huán)式 椅式詳細說明本發(fā)明包涵了用于治療室上心律失常和/或前房纖顫的特定含脫氧或氧被取代糖的14-氨基甾體類化合物。所以，本發(fā)明所用的具體化合物和組合物必須是藥學上可接受的?！八帉W上可接受”的組份在此表示該化合物適用于治療人和/或其它動物的室上性心律失常和/或前房纖顫，但是沒有不良副作用(例如毒性、刺激和致敏反應)，即具有合理的效果/風險比。
活性物質具有以下通式的含脫氧或氧被取代的糖的14-氨基甾體化合物及其藥學上可接受的酸式鹽或酯 制造方法以下非限定性實施例將說明本發(fā)明化合物的制造方法。
實施例1(313,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 在環(huán)境溫度下攪拌(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-2’,4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯(6.2g,9.2mmol)的無水MeOH(40ml)溶液，并加入NaOMe(4.0g,73.6mmol)?；旌衔镌贜2下攪拌24小時。減壓去除溶劑后得到白色固體殘留物。將該粗制混合物分配在CHCl3和H2O中。用CHCl3萃取水層3次。合并后的萃取液用鹽水洗滌，自然風干，經(jīng)蒸發(fā)后得到粗產物。經(jīng)色譜(硅膠柱，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，梯度為500∶10∶3滴至500∶40∶12滴)純化得到純的(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶體。
實施例2(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成 (3β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯[如本文實施例10所述制備]也可以按照以下程序合成
(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-2’,4’-O-二苯甲?；?α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯(200g,0.29mol)[如本文實施例26所述制備]在MeOH(2L)和CH2Cl2(1L)混合物中所成的溶液中加入NaOMe(16g,0.30mol)，同時在環(huán)境溫度下攪拌。將反應混合物攪拌24小時，然后加人NaHCO3(54g,0.65mol)來淬滅反應。再攪拌2小時，過濾，減壓濃縮得油狀殘留物。然后該殘留物在10％庚烷/甲基·1-丁基醚(2.25L)中調成稠漿，攪拌2小時，過濾，然后再在水(1L)中調漿2小時。經(jīng)過濾和干燥后得到白色固體狀產物。
藥理活性評價在完整動物模型中評價電生理特性。對本發(fā)明中的新的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物改善竇結功能、心律、前房有效不應期、房室結有效不應期、竇結恢復時間和終止前房纖顫/撲動不應期和前房撲動進行了評價。
藥物組合物本發(fā)明的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物可以通過多種途徑給人或其它動物使用，所述途徑包括但不限于口用和注射(靜脈、肌內、腹膜內和皮下)。本領域技術人員利用下文所述的合適的藥物賦形劑可以方便地配制出含有本發(fā)明含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物的其它劑型。出于病人順應性和長期治療的考慮，通常以口用劑型為最佳。至于即時使用，較好的是靜脈注射，以迅速終止心律失常。
“藥物組合物”在此表示一種組合物，其中含有作為活性成分的安全有效量的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物或其混合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
“安全有效量”在此表示一定量的化合物或組合物，該量大到足以顯著緩解癥狀和/或待治的病癥，但是小到足以避免嚴重的副作用(具有合理的效果/風險比)，該量在醫(yī)藥界認可的范圍內。本發(fā)明治療方法所用組合物中活性成分的安全有效量將隨待治的具體病癥、受治患者的年齡和身體狀況、病癥的嚴重程度、療程長短、合用療法的特性、所用的具體的活性成分、所用的具體的藥學上可接受的賦形劑等因素而不同，這些屬于專業(yè)醫(yī)護人士的常識。
“藥學上可接受的賦形劑”在此包括各種本領域技術人員已知的生理惰性、藥理上無活性的物質，它們與選用的具體的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物在物理和化學上都是相容的。藥學上可接受的賦形劑包括但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩沖系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、藥用級染料或顏料和增粘劑。
“口用劑型”在此表示希望經(jīng)患者口腔，將所述組合物傳遞到患者的胃腸道，藉此全身性給藥的各種組合物。出于本發(fā)明的目的，被傳遞的形式可以是有包衣或沒有包衣的片劑；溶液；懸浮液；或有包衣或沒有包衣的膠囊。
“注射”在此表示這樣的對人或其它動物全身性給藥的藥物組合物，即為了通過靜脈、肌內、腹膜內或皮下注射將含有活性成分的溶液或乳液傳遞到患者的循環(huán)系統(tǒng)而穿刺患者的皮膚，藉此傳遞所述溶液或乳液的組合物。
控制以下因素之一或多個，本領域技術人員可以很好地控制全身性給藥的速度(a)合適的活性成分；(b)藥學上可接受的賦形劑；只要各種賦形劑不干擾所選的具體活性成分的活性都可以；(c)賦形劑的種類，及與所述賦形劑相關的所需的粘度和滲透性(膨脹特性)；(d)賦形劑本身和/或在賦形劑內的時間依賴性情況；(e)?；钚猿煞值念w粒大??；(f)賦形劑的pH依賴性情況。
如上所述，藥學上可接受的賦形劑包括但不限于樹脂、增塑劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、溶劑、助流劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、緩沖系統(tǒng)、藥用級染料或顏料和增粘劑。
較好的溶劑是水。
在此所用的矯味劑包括本文參考的Remington’s Phamaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,1990,PP.1288-1300，中所述的那些。在此適用的藥物組合物中一般含0-2％矯味劑。
在此所用的染料或顏料包括本文參考的American Pharmaceutical Association& the Pharmaceutical Soiety of Great Britain的Handbook of PharmaceuticalExcipient,pp.81-90,1986中所述的那些。在此適用的藥物組合物中一般含0-2％染料或顏料。
較好的助溶劑包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物包含0-50％助溶劑。
較好的緩沖系統(tǒng)包括但不限于乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、谷氨酸和它們的鈉、鉀和銨鹽。特別好的是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸及其鹽。本發(fā)明的藥物組合物一般包含0-50％緩沖系統(tǒng)。
較好的表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基酯、蔗糖單酯和羊毛脂酯和醚、脂肪酸的烷基硫酸鈉、鉀、銨鹽。本發(fā)明的藥物組合物包含0-2％表面活性劑。
較好的防腐劑包括但不限于苯酚、對羥基苯甲酸烷基酯、鄰苯基苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯丁醇、芐醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚苯、氯化苯甲烴銨、十六烷基吡啶氯化物、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。特別好的的是苯甲酸鹽、十六烷基吡啶氯化物、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。本發(fā)明的藥物組合物一般包含0-2％防腐劑。
較好的甜味劑包括但不限于蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨醇、甘露醇和天冬酰苯丙氨酸甲酯。特別好的是蔗糖和糖精。本發(fā)明的藥物組合物一般包含0-5％甜味劑。
較好的增粘劑包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、carbomer、聚烯吡酮、阿拉伯膠(acacia)、瓜爾樹膠、黃原膠、黃蓍膠。特別好的是甲基纖維素、carbomer、黃原膠、瓜爾樹膠、聚烯吡酮、羧甲基纖維素鈉和硅酸鋁鎂。本發(fā)明組合物含有0-5％增粘劑。
較好的填充劑包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、壓縮糖(compressible sugar)、淀粉、硫酸鈣、右旋糖(dextro)微晶纖維素。本發(fā)明組合物含0-75％填充劑。
較好的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。本發(fā)明的藥物組合物中含0.5-2％潤滑劑。
較好的助流劑包括但不限于滑石粉和膠體二氧化硅。本發(fā)明組合物含1-5％助流劑。
較好的崩解劑包括但不限于淀粉、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)聚烯吡酮、交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物包含4-15％崩解劑。
較好的粘合劑包括但不限于阿拉伯樹膠、黃蓍膠、羥基丙基纖維素、預膠化淀粉、明膠、聚烯吡酮、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、糖溶液(例如蔗糖，山梨醇)和乙基纖維素。本發(fā)明組合物包含1-10％粘合劑。
本發(fā)明化合物占本發(fā)明組合物重量的0.1-99.9％。較好的是，本發(fā)明化合物占本發(fā)明組合物重量20-80％。
所以，本發(fā)明的藥物組合物包含15-95％作為活性成分的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物或其混合物；0-2％矯味劑；0-5％助溶劑；0-5％緩沖系統(tǒng)；0-2％表面活性劑；0-2％防腐劑；0-5％甜味劑；0-50％增粘劑；0-75％填充劑；0.5-2％潤滑劑；1-5％助流劑；4-15％崩解劑和1-10％粘合劑。
以上說明了合適的藥物組合物。本領域技術人員能夠通過改變在此所述的非限定性實施例來獲得范圍廣闊的藥物組合物。
挑選與含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物合用的藥學上可接受的賦形劑主要取決于化合物的給藥途徑。如果化合物將用于注射，較好的藥物載體是pH調至7.4的無菌生理鹽水。對局部使用來說，合適的藥學上可接受的載體包括適用于霜劑、凝膠和膠帶等中的那些。
本發(fā)明含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物較好的給藥形式是口用。所以，較好的單位劑型是片劑、膠囊等，其中含有安全有效量的本發(fā)明的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物。適用于制備口用劑型的藥學上可接受的載體在本領域是眾所周知的。其選擇取決于諸如口味、成本和保存時間等次要因素，這些對于本發(fā)明的目的來說無關緊要，本領域技術人員能夠方便地做出選擇。
可以使用多種口用劑型，其中包括例如固體形式的片劑、膠囊、顆粒劑和整裝散劑。這些口用劑型包含安全有效量的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物，以0.1mg至5.0mg為佳。更好的是，上述口用劑型包含0.25-1.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物。片劑可以是壓制片、研壓片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓制片、其中含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、色素、矯味劑、助流劑和熔解劑。液態(tài)口用劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、由非泡騰性顆粒劑再生而成的溶液和/或懸浮液和由泡騰性顆粒劑再生而成的泡騰劑，其中含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔解劑、色素和矯味劑。較好的口用載體包括明膠、聚乙二醇、棉籽油和芝麻油。
本發(fā)明組合物還可以給患者局部使用，即將組合物直接涂于或噴灑于患者的表皮或上皮組織。這類組合物包括，例如，洗劑、霜劑、溶液、凝膠和固體。這些局部使用組合物含有安全有效量的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體，以0.5mg至2.0mg為佳。更好的是，這類局部使用組合物包含1.0mg含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體。適用于局部給藥的載體最好保留在皮膚上呈一張連續(xù)的膜，并能夠抵抗因排汗或浸水而被去除。通常，載體是有機性質的，并能夠令含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體分散或溶解于其中。所述載體包括藥學上可接受的柔潤劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。
本發(fā)明的組合物也可以通過吸入途徑給藥。這類組合物可以制備在如下基質中，基質中含有水或乙二醇之類的溶劑、對羥苯甲酸甲酯或丙酯之類的防腐劑和氮氣或二氧化碳之類的推進劑。
此外，本發(fā)明的組合物可以通過皮下植人體來給藥，所述的植入體由二氧化硅彈性體、乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物或乳酸-乙二醇共聚物構成。
為了說明如何制備含有本發(fā)明新的化合物的藥物組合物，現(xiàn)給出以下非限定性實施例。
藥物組合物實施例實施例1一種含有(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯的口用瞬時釋放劑型(片劑)具有如下組成活性成分含量(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃1.0mg甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯賦形劑微晶纖維素 28.5mg無水乳糖67.2mg交聯(lián)聚烯吡酮3.0mg硬脂酸鎂0.3mg制造方案(10,000片)1)在Patterson-Kelley(PK)或其它合適的混合機中混合10.0g藥物，285.0g微晶纖維素，672.0g乳糖和30.0g交聯(lián)聚烯吡酮，2)將上述混合物與3.0g硬脂酸鎂在PK或其它合適的混合機中混合，3)在合適的制片機上將上述最終混合物壓制成100.0mg的片劑。
實施例2含有鹽酸(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)]的適合靜脈注射的腸胃外給藥劑型具有以下組成活性成分含量(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃1.0mg甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯賦形劑甘露醇 200.0mg檸檬酸/檸檬酸鈉含量足以將pH調節(jié)至5.5-6.5制造方法(1000瓶)1)將1.0g藥物，200.0g甘露醇和足量的檸檬酸鈉和檸檬酸溶解在2200.0ml注射用無菌、去離子水中，2)將上述溶液通過一0.22微米的滅菌薄膜過濾器過濾，3)將2.2ml上述無菌溶液裝入I型管形瓶中，然后在合適的低溫干燥器中低溫干燥，4)低溫干燥后，給管形瓶加上溴丁基橡膠或其它合適的塞子，并且密封。在使用前，低溫干燥的該產品以2.0ml無菌水再生后用于注射。
實施例3含有(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯的緩釋口用劑型(片劑)具有以下組成活性成分含量(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃5.0mg甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯賦形劑羥基丙基甲基纖維素 120.0mg無水乳糖120.0mg交聯(lián)聚烯吡酮12.0mg膠體二氧化硅4.0mg
制造方案(10,000片)1)在雙殼Patterson-Kelley(PK)或其它合適的混合機中將50.0g藥物，1.2kg羥基丙基甲基纖維素和1.2kg乳糖充分混合，2)在上述混合物中加入120g硬脂酸鎂和40g膠體二氧化硅，在合適的混合機中溫和攪拌，3)在合適的壓片機上將上述混合物壓制成重261.0mg的片劑。
其它實施例除以上三個實施例之外，活性成分藥物還可以配制在多種不同的劑型中1)藥物氣霧劑，含有溶劑(例如水、乙二醇)、防腐劑(對羥苯甲酸甲酯或丙酯)和推進劑(例如氮氣、二氧化碳)或其它合適的賦形劑，2)直腸栓劑，含有可可油或聚乙二醇，3)皮下植入體，含有二氧化硅彈性體、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乳酸-乙二醇共聚物和水凝膠或其它聚合物。
4)市售的植入裝置，5)透皮系統(tǒng)，含有包在乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中的二氧化硅液體或其它成份，以便無需借助于離子滲入法來傳遞藥物，6)口腔粘膜貼，含有水解膠體(羥基乙基纖維素、羥基-丙基纖維素、聚烯吡酮)和其它合適的聚合物。
治療方法本發(fā)明新的化合物在治療患有室上性心律失常和/或前房纖顫的人或其它動物方面十分有效。如前文所述，除個別病例之外，室上心律失常一般被認為沒有生命危險，所以因為副作用而不用常規(guī)的抗心律失常藥進行積極的治療。所以，這類心律失常一般不進行積極治療而只是緩解或輕或重的癥狀。但是，如果不加以治療的話，這類心律失常會導致中風，或者，如果是慢性的，會造成CHF。與更多的常規(guī)強心苷類藥物相比，本發(fā)明化合物一般具有更好的可耐受性，并表現(xiàn)出不同的電生理作用，可以作為可接受的療法用于緩解表現(xiàn)為室上心律失?；颊叩陌Y狀(雖然沒有生命危險，但是感覺不適)。
本發(fā)明涉及一種治療患室上心律失常和/或前房纖顫的人或其它動物的方法，它包括給所述的人或其它動物安全有效量的藥物組合物，所述組合物按組合物的重量計含有15-90％含取代糖的14-氨基甾體類化合物和10-85％藥學上可接受的賦形劑。
為了證明這類含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物的特殊用途，現(xiàn)給出以下非限定性實施例。
臨床實施例實施例1患者X患有“忽快-忽慢”(“tachy-brady”)綜合征。地高辛(digoxin)控制了他的心動過速，但是導致心律過緩以致出現(xiàn)病理癥狀。他的心動過緩不經(jīng)常發(fā)作。他改用了(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯。心動過速得到了控制，而且沒有嚴重的心動過緩。
實施例2患者Y服用地高辛，患有前房纖顫，其心室律為85。但是，他的心臟儲備力很小。醫(yī)生意欲改善他的竇性心律來提高他的心輸出量。他由地高辛改用(3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯。他恢復了竇性心律而且因為前房收縮增強對心室充血的作用而增加了心輸出?；颊攥F(xiàn)在狀態(tài)良好。
實施例3患者Z服用地高辛，患有前房纖顫，其心室律為85。他的心臟儲備力很小，所以需要心肌收縮力支持。但是，他的醫(yī)生擔心患者因心律失常而中風?；颊哂薪?jīng)?；柝实牟∈?，所以，醫(yī)生不想給予患者anticoaqulate?；颊哂傻馗咝粮挠?3β,5β,14β,17β)-14-氨基-3-[(3’,6’-二脫氧-α-L-吡喃甘露糖)-氧基]-雄甾烷-17-羧酸甲酯。他恢復了竇性心律而且狀態(tài)良好。因為前房收縮增強對心室充血的作用，他的心輸出增加了。
權利要求
1．含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物及其藥學上可接受的鹽或酯在制備慢性或急性室上性心律失常或前房纖顫藥物中的用途，它們具有以下通式
2．根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的含脫氧和氧被取代的糖的14-氨基甾體類化合物及其藥學上可接受的鹽或酯以藥物形式時，含有占組合物總重15至95％的所述化合物和5至85％藥學上可接受的賦形劑。
3．根據(jù)權利要求2所述的用途，其中藥學上可接受的賦形劑選自聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩沖系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、藥用級染料或顏料和增粘劑。
4．根據(jù)權利要求3所述的用途，其中所述藥物組合物包含15-95％權利要求1所述的化合物或其混合物；0-2％矯味劑；0-5％助溶劑；0-5％緩沖系統(tǒng)；0-2％表面活性劑；0-2％防腐劑；0-5％甜味劑；0-5％增粘劑；0-75％填充劑；0.5-2％潤滑劑；1-5％助流劑；4-15％崩解劑和1-10％粘合劑。
5．根據(jù)權利要求4所述的用途，其中所述的藥物組合物是口用劑型的。
6．根據(jù)權利要求3所述的用途，其中所述的藥物組合物是靜脈注射劑型的。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種制備治療室上性心律失常和/或前房纖顫的方法,即使用安全有效量的如通式(Ⅰ)所示的含脫氧和氧被取代的糖的14－氨基甾體類化合物及其藥學上可接受的鹽或酯。
文檔編號C07JGK1306432SQ97195536
公開日2001年8月1日 申請日期1997年6月13日 優(yōu)先權日1996年6月17日
發(fā)明者B·M·哈爾普林, R·A·萊昂, Y·C·張 申請人:普羅克特和甘保爾公司