專利名稱：：萘醌抗腫瘤化合物和方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及2，3-二取代萘醌化合物及其作為抗腫瘤劑的用途。參考文獻Ambrogi，V．，etal．，Br．J．Pharmacol．40871(1970)。Boyd，M．，Cancer．PrinciplesandPracticeofOncologyUpdates(DeVita，V．T．，etal．，Eds)J．B．Lippincott，Philadelphia，pp1-12(1989)。Driscoll，J．，etal．，《癌化學治療報道》，4(2)1-27(1974a)。Driscoll，J．，《癌化學治療報道》，4(4)3-4(1974b)。Entwistle，l．D．，etal．，EP0240047B1，1987年10月7日公開。Fieser，L．F．，etal．，RecordChem．Progress726(1946)。Fries，K．，etal．，Ann．516248(1935)。Gilman，A．G．，etal．，《治療的藥理學基礎》，第8版，PergamonPress，NewYork，(1990)。Greene，T．W．，etal．，《有機合成中的保護基》，第2版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY(1991)。Grever．M．R．etal．，SeminarsOncol．19622-638(1992)。Griffin，J．E．a(chǎn)ndWilson，J．D．，(1991)Harrison’sPrinciplesofIntemalMedicine，12thEd．，(Harrison，T．R．，etal．，Eds．)，McGraw-Hill，Inc．，NewYork，NY，p1587。Hoffmann-Ostenhof，O．，Metab．Inhibitors2145-159(1963)。Hoover，J．，etal．，《美國化學會志》，764184-52(1954)。Larock，R．，ComprehensiveOrganicTransformation，VCHPublishers，NewYork，N．Y．，pp972-976(1989)。Lin，A．，etal．，《癌化學治療報道》，4(2)23-26(1974)。Monks，A．，etal．，《美國國立癌研究所雜志》，83757-766(1991)。Morton，R．A．，Ed．，《醌的生物化學》，AcademicPress，NewYork，NY(1965)。Webb，J．L．，《酶和代謝抑制劑》，第3卷，AcademicPress，NewYork，NY(1966)。發(fā)明背景在許多生化過程中都涉及含有醌(環(huán)己二烯二酮)基團的化合物，這些過程包括電子遷移和氧化磷酸化(Morton)。許多醌化合物是天然存在的，如鄰-苯醌，煙曲霉醌(3-羥基-2-甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌)，道諾紅菌素，亞德里亞霉素，黃鐘花醌，和結(jié)核菌萘醌(2-羥基-3-甲基-1，4-萘醌)。K維生素都是1，4-萘醌化合物或者是被氧化成含有1，4-萘醌部分的化合物，它們作為凝結(jié)因子存在于血液中。另一種天然存在的1，4-萘醌化合物是輔酶Q，其存在于許多種細胞中并且涉及到電子遷移。到目前為止人們已經(jīng)合成了許多醌衍生物，據(jù)報道許多結(jié)構(gòu)不同的醌化合物具有生物活性。作為一種說明，許多醌化合物已經(jīng)被報道具有抑制酶(Hoffmann-Ostenhof)，抗菌(Ambrogi)，抗瘧疾(Fieser)，代謝拮抗(Hoover)，和抗真菌(Webb，Entwistle)活性。據(jù)報道許多合成的和天然存在的醌化合物具有抗腫瘤性質(zhì)。早期被承認具有抗腫瘤性質(zhì)的該化合物的一個實例是絲裂酶素，一組由鏈霉菌屬簇(griseovinaceseus)產(chǎn)生的抗腫瘤抗菌素。包括在該類中的化合物是絲裂酶素C，一種抗腫瘤劑和核酸合成抑制劑(Lin)。絲裂酶素是雜環(huán)醌化合物，這些化合物的生物活性的早期發(fā)現(xiàn)導致了大量雜環(huán)醌衍生物的合成和研究。自從五十年代末期，美國國立癌研究院(NCI)一直在進行獲得新抗腫瘤藥候選物的研究，NCI已經(jīng)篩選了700000個以上的合成化合物(Griffin)。作為該研究的一部分，NCI已經(jīng)篩選了大約1500個不同于本發(fā)明的醌，并且只獲得非常有限的成功。在測試醌化合物的體內(nèi)和體外模型系統(tǒng)中，只有少數(shù)醌化合物具有抗腫瘤活性(Driscoll，1974a，b)。而且，通過考察生物活性的天然產(chǎn)物類和其典型的類似物中的化合物的關系，如醌的情況，得出一個結(jié)論，即復雜的活性化合物的結(jié)構(gòu)較簡單的類似物通常是沒有活性的化合物(Driscoll，1974a)，這暗示了設計用作抗癌劑的化合物的難度。在美國，癌是第二大致死原因。根據(jù)目前的統(tǒng)計，出生在美國的人在他的一生中有大于1／3的患癌概率。自從五十年代中期，人們認識到癌化療可以用于治療某些癌癥。盡管許多癌癥可以通過外科切除手術(shù)治療，但是化療經(jīng)常用作外科治療的輔助治療，并且主要用于治療不能手術(shù)的或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤?？紤]到由于癌癥每年導致很多的死亡人數(shù)，因此仍然需要存在確定效果的化療劑，尤其是用作抗癌劑的具有高抗癌活性和選擇性的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供了通過對患者使用用下式表示的1，4-萘醌化合物抑制腫瘤細胞增長的方法或其中R1是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或(CH2)m-COOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基；R2是鹵素或NHY，其中Y是氫，低級烷基，鹵代低級烷基，羥基化低級烷基，低級二烷基氨基烷基，苯基，芐基，或苯乙基；R3是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或(CH2)mCOOX，其中m和X如上面的R1中定義；和R4是氫，低級烷基，低級氨基烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，或苯乙基。在一實施方案中，用其中R1是苯基或芐基和R2是Cl的式(Ⅰ)的2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌給藥。本發(fā)明用于給藥的化合物是其中R1是被取代的苯基的2-酰氨基-3-氯的衍生物，其中R1是4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-氟苯基甲基，或4-氟苯基甲基。通過本發(fā)明方法給藥的其他化合物是其中R1是苯基和R2是NHY的用式(Ⅰ)表示的化合物，其中Y是氫，甲基或乙基，鹵代甲基或乙基，羥乙基，或-(CH2)2NZ2，其中Z是甲基或乙基。在優(yōu)選的實施方案中，化合物是其中R1是3，5-二甲氧基苯基和R2是NH(C2H5)的3-氨基衍生物。在另一實施方案中，用于抑制腫瘤細胞增長的化合物是式(Ⅰ)的2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌，其中R1是低級烷基或鹵代低級烷基，和R2是NHY，其中Y是低級烷基或鹵代低級烷基。代表性的化合物是其中R1是甲基和R2是NHCH(CH2CH3)2或NHCH2CH2N(CH3)2的化合物。用于本發(fā)明治療方法的式(Ⅰ)的其他2-酰氨基-3-取代的-1，4-萘醌是其中R1是低級烷基，鹵代低級烷基，或-(CH2)mCOOX，和R2是NHY，其中Y是苯基或芐基的化合物。在一實施方案中，R1是甲基，和Y是(4-甲氧基苯基)甲基或(4-氯苯酚)甲基。在另一實施方案中，R1是-(CH2)2COOCH3或-(CH2)2COOCH2CH3，和R2是NHY，其中Y是未被取代的苯基或4-甲氧基苯基。在本發(fā)明另一實施方案中，使用式(Ⅱ)的1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮給藥來抑制患者的腫瘤細胞增長。根據(jù)本發(fā)明方法給藥的1，2-二取代的萘并[2，3]咪唑-4，9-二酮化合物是其中R2是苯基或芐基，和R4是H的化合物。用于本發(fā)明的其他化合物是其中R3和R4都是低級烷基的化合物。在優(yōu)選的實施方案中，R3是甲基和R4是乙基。在另一實施方案中，R3是甲基和R4是2-氯代乙基。用于本發(fā)明方法的式(Ⅱ)表示的其他化合物是其中R3是低級烷基，鹵代低級烷基，或-(CH2)mCOOX，和R4是苯基或芐基的化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，通過使用其中R3是甲基和R4是4-甲基芐基的式(Ⅱ)表示的化合物來抑制腫瘤細胞的增長。在另一實施方案中，在所使用的以式(Ⅱ)表示的化合物中R3是苯基或芐基，和R4是低級烷基。本發(fā)明的方法還包括以有效抑制治療對象中的腫瘤增長的數(shù)量對患者使用上述類型的2-酰氨基-3-取代的-1，4-萘醌或1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物。另一方面，包括用于抑制哺乳動物對象中腫瘤細胞增長的本發(fā)明的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。本發(fā)明化合物顯示出對下列各種腫瘤細胞系的高細胞毒素活性，如對白血病，非-小泡和小泡肺，結(jié)腸，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，黑瘤，卵巢，前列腺，乳腺和腎癌細胞系。本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物含有用于抑制腫瘤細胞增長的上述類型的2-酰氨基-3-取代的1，4-萘醌或1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物。在了解本發(fā)明的下列詳細描述和附圖之后，本發(fā)明的這些目的以及其他目的和特征變得更加明顯。附圖的簡要說明合成本發(fā)明化合物的兩條不同合成途徑。發(fā)明詳述Ⅰ．定義本發(fā)明中使用的下列術(shù)語具有如下列說明的含義“烷基”涉及烴鏈，典型的鏈長為具有約1-12個碳原子。烴鏈可以是飽和的或不飽和的，可以選擇性地含有與其相連接的其他官能團，如羥基或鹵素。烴鏈可以是直鏈或支鏈的。烷基的實例包括乙基，丙基，1-甲基丁基，1-乙基丙基和3-甲基戊基?！暗图壨榛敝负?-5個碳原子的烷基，該烷基可以是直鏈或支鏈的，其實例是甲基，乙基，正丁基，異丁基，叔丁基，包括它們的氟化，單羥基化，或氯化形式?！暗图壈被榛敝负幸粋€或多個氨基取代基的低級烷基，其中氨基取代基可以被單取代，二取代，或三取代，以含有一個或多個上述的其他低級烷基。本發(fā)明中所應用的“鹵素”，“鹵基團”或“鹵化物”是指選自F，Cl，Br和Ⅰ的第ⅦA族基團，優(yōu)選F或Cl?！氨交笔侵副蝗〈幕蚍潜蝗〈谋交?，其中苯基可以用一個或多個選自下列的基團取代鹵素，烷基(如上面定義)，低級烷基(如上面定義，如CH3，CH2Cl，CHCl2，CCl3，CH2F，CHF2，CF3)；硝基，羥基，烷氧基，如OCF3，或OCH3；氨基，伯氨基，仲氨基，叔氨基，季銨，羧基或羧酸鹽，乙酰氧基，氰基，和巰基。取代基可以在苯環(huán)的任何位置上(即鄰，間或?qū)ξ?。用于取代基帶有正常的電荷，可以理解的是得到的化合物可以含有可藥用的抗衡離子，如得到的化合物可以是溴化物，碘化物，乙酸鹽，甲基磺酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸氫鹽，或檸檬酸鹽?！捌S基”是指被取代或未被取代的苯甲基，其中苯基如上述定義，甲基可以選擇性地用一個或多個鹵素或C1或C2低級烷基取代。“醌”指含有環(huán)己二烯二酮結(jié)構(gòu)單位，尤其是對-苯醌單位的任何化合物。本發(fā)明中，“二烷基氨基烷基”是指具有通式結(jié)構(gòu)-(R’)NR”R_的取代基，其中R’表示連接點，和R’，R”，和R_都是如上面定義的烷基?！氨揭一敝?-苯基乙基，其中苯基如上面定義。下列結(jié)構(gòu)表明本文中使用的涉及本發(fā)明的2-酰氨基-3-被取代的-1，4-萘醌(Ⅰ)或1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(Ⅱ)的定位數(shù)字系統(tǒng)。或結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)包括質(zhì)子化形式，其中3-氮原子被質(zhì)子化形成相應的咪唑鎓鹽。在其中結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的取代基R1或R2，或R3或R4分別含有一個或多個氨基的情況下，相應地意味著這些結(jié)構(gòu)式包括其質(zhì)子化形式。例如本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的取代基含有一個或多個羧基時，羧基是指其酸和鹽形式。Ⅱ．2，3-二取代的萘醌該部分描述本發(fā)明的2，3-二取代的萘醌化合物和制備這些化合物的合成方法。2，3-二取代的萘醌化合物用于治療腫瘤，尤其是固體腫瘤。本發(fā)明的萘醌化合物通常用上面的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)描述。用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的化合物在本文中稱為2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌，而用結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示的化合物通常稱為1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮。參考這些結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物都包含有中間的萘醌部分，在2和3位具有取代基。用式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)表示的化合物在2-位具有酰氨基，在3-位的取代基典型的是鹵素或氨基。2-酰氨基通常形成-NHC(O)-R1，其中R1是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基。用R2表示的在3-位上的取代基包括這樣的化合物，其中R2是鹵素或NHY，而Y是氫，低級烷基，鹵代低級烷基，羥基化低級烷基，低級二烷基氨基烷基，苯基，芐基，或苯乙基。用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的化合物可以用作制備本發(fā)明的1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的中間體。通常用結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)說明的1，4-萘醌的咪唑衍生物具有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其中咪唑環(huán)稠合于中間的萘醌部分。本發(fā)明的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮包括的化合物是在其1-和選擇性地在2-位有取代基的化合物。在這里1-位的取代基用符號R4表示，2-位的取代基用符號R3表示。用結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)說明的實例化合物包括那些其中R3是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX的化合物，其中m和X的定義如上面的R1中所述的定義。通常R4是氫，低級烷基，低級氨基烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，或苯乙基。A．結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物的制備2-酰氨基-3-取代的-1，4-萘醌具有用(Ⅰ)表示的通式結(jié)構(gòu)的化合物的制備如下。本發(fā)明的2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌一般是如實施例1A．1-5中描述的那樣從2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(Aldrich，Milwaukee，WI)制備。通過與具有所需的R1基團的羧酸(Larock)或活化的羧酸衍生物，如酸酐或酰氯(Hoover)反應，可以將原料2-氨基-3-氯-1，4-萘醌轉(zhuǎn)化成許多種2-酰氨基-衍生物，轉(zhuǎn)化的產(chǎn)率范圍是約55-98％(表1)。例如，用于制備本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的酸酐實例具有式(R1CO)2O，其中R1是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基。其中所需的R1基團含有羧基官能團(即，X=H)的情況下，酸酐試劑一般含有被保護形式的羧基，其然后被去保護，隨后將2-氨基官能團轉(zhuǎn)化成相應的2-酰氨基。制備本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的上述合成途徑用圖的上部分說明。如實施例1A．1-2中所示，實例2-乙酰氨基-(2a)，2-丙酰氨基-(2c)和2-丁酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2d)化合物通過2-氨基原料與相應的酸酐在濃硫酸存在下的?；苽?。可以用于制備化合物2a，2c和2d的酸酐試劑分別是乙酸酐，丙酸酐和丁酸酐。許多2-酰氨基衍生物可以類似地制備。根據(jù)類似的途徑，如實施例1A．3中所示，通過將2-氨基-3-氯-1，4-萘醌與適當?shù)孽Ｂ仍谒岽呋瘎┐嬖谙路磻纬伤璧慕Y(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，制備實例化合物2b，2k，和2l。一般使用的酸催化劑是濃硫酸或干燥的HCl，雖然據(jù)報道干燥的HCl是更有效的催化劑(Hoover)。酰氯試劑可以選擇性地具有其他官能團，如用代表性的甲酯酰氯，ClC(O)(CH2)mCOOCH3說明的那樣，其中m分別是2或3。如實施例1A．3中說明的那樣，這種官能團化酰氯用于制備如2k和2l的化合物。在選擇酰氯試劑制備本發(fā)明化合物時，除了試劑的酰氯部分之外，任何存在的官能團在使用的反應條件下也應該是穩(wěn)定的，換句話說，任何存在的官能團應該以在使用的反應條件下是穩(wěn)定的被保護形式存在。如在Greene中描述的那樣，許多保護基可以用于保護酸不穩(wěn)定的官能團。通常用于制備任何本發(fā)明化合物的適當?shù)脑撚猛颈Ｗo基，是那些在使用的反應條件下容易引入分子以保護活性基團和在使得到的2-，3-二取代萘醌化合物不受影響的條件下(酸性或堿性)可以除去的保護基?；衔锶鐚嵗?-酰氨基芳基官能團化的1，4-萘醌化合物2e和2i通過2-氨基-3-氯-1，4-萘醌原料的活性2-氨基的?；苽洹Ｔ谠摵铣赏緩街?，如實施例1A．4-5中說明的那樣，使用酰氯如苯甲酰氯或2-氟苯基乙酰氯將2-氨基官能團轉(zhuǎn)化成相應的酰胺。在某些情況下優(yōu)選在堿性條件下進行酰化反應，因為某些化合物，如2-苯甲酰基氨基-3-氯-1，4-萘醌化合物2e-2h，在強酸性條件下即使延長加熱時間，它們對?；饔靡彩怯械挚剐缘摹Ｔ谶M行堿促進的N-?；磻?，原料一般用強堿如氫化鈉處理，接著加入酰氯試劑以便在活性氨基氮上促進?；饔谩Ｔ摵铣赏緩搅杏谥苽?e-2h的實施例1A．4中，一般得到好的產(chǎn)率。例如，在堿性條件下，1的N-?；菀走M行并且以80％的產(chǎn)率得到2-苯甲?；被?3-氯-1，4-萘醌(2e)。在另一途徑中，使用路易斯酸催化劑如三氟化硼醚化物促進N-酰化，如列于制備實例化合物21的實施例1A．5中的那樣。上述的2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌對許多腫瘤細胞系顯示出出乎意料的高選擇性和細胞毒性，如將要在下面的ⅢA部分中描述的那樣。這些化合物也可以用作中間體制備本發(fā)明的2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌或1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的3-氨基官能團化的1，4-萘醌的合成，一般通過相應的2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌與氨或伯胺(Hoover)的胺化作用進行，用氨基取代3-氯原子，如實施例1B．1-2和圖中說明的那樣。3-氨基化合物3a，3b和3c通過在硝基苯中將相應的3-氯前體，2a，2i和2j，分別與干燥的氨氣反應合成。為了在1，4-萘醌環(huán)體系中引入氨基，優(yōu)選使用硝基苯作為溶劑(Hoover)，盡管也可以使用許多其他溶劑如二氧雜環(huán)己烷或甲苯。在1，4-萘醌環(huán)體系的3-位引入仲氨基通過將2-?；被?3-氯-1，4-萘醌前體與過量的伯胺反應類似地進行。在本發(fā)明的2-?；被?3-氨基-1，4-萘醌化合物的制備中，一般使用具有式H2NY的胺，其中Y是低級烷基，鹵代低級烷基，羥基化低級烷基，低級二烷基氨基烷基，苯基，芐基，或苯乙基。用于制備本發(fā)明化合物的伯胺實例包括低級烷基胺如甲胺，乙胺，仲-丁胺，異丁胺，叔丁胺，仲戊胺，和(1-乙基)丙胺，和其鹵化或羥基化形式，如乙醇胺和(2-氯)乙胺。其他的胺試劑包括苯基或芐基胺如對-甲氧基芐基胺和對-氯芐基胺。用于制備本發(fā)明化合物的伯胺實例在表2的第2欄的表頭“R2”下面說明，其中為了確定用于胺化原料的胺，R2被認為是代表“NYH2”，每一欄的內(nèi)容相當與胺的“Y”部分。3-氨基化合物可以選擇性地作為相應的酸鹽，一般是鹽酸鹽制備，盡管可以使用任何可藥用的抗衡離子(如溴化物，碘化物，乙酸鹽，甲基磺酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸氫鹽，或檸檬酸鹽)。在某些情況下，為了增加化合物在傳送載體中溶解度，需要將氨基氮質(zhì)子化。另一方面，3-氨基取代基可以被烷基化，如用低級烷基鹵，以形成相應的季銨化合物?；衔?9，30-43，和44-56的制備在實施例1B．2中描述。B．結(jié)構(gòu)式Ⅱ化合物的制備1、2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的制備具有用通式(Ⅱ)表示的本發(fā)明的咪唑化合物一般通過2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌的環(huán)化制備(如在上面的A部分中描述的那樣)，其中在3-環(huán)位中的氨基取代基是-NH2，或者是烷基氨基或芳基氨基，如低級烷基氨基，鹵化烷基氨基，苯基氨基，芐基氨基，或苯乙基氨基。另一方面，二酮化合物可以通過萘并(2，3)咪唑的氧化，如用鉻酸(Fries)氧化產(chǎn)生。本發(fā)明的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮可以通過如圖中所說明的兩條不同的途徑，分別記為途徑A和途徑B合成。這兩條途徑都涉及2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌前體環(huán)化以形成得到的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮環(huán)體系的咪唑部分，盡管在途徑A(圖)中，其前體具有3-氨基(-NH2)，其選擇性地被烷基化(或芳基化)隨后通過與烷基或芳基鹵環(huán)化，在最終產(chǎn)物中引入所需的R4官能團。在其中起始化合物不進行烷基化的情況下，可以使用三烷基或三芳基氧鎓鹽如三甲基或三乙基氧鎓四氟硼酸鹽作為烷基化試劑。在另一途徑中，如圖中的途徑B所示，在萘醌環(huán)的3-位具有仲烷基氨基或芳基氨基的2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌上進行環(huán)化反應，由此提供了所需的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮產(chǎn)物的咪唑環(huán)中的1-取代基(R4)。2-?；被?3-氨基-1，4-萘醌向相應的咪唑的轉(zhuǎn)化可以在堿(例如，氫氧化鈉)或酸(例如，Zn／乙酸)條件下進行，如實施例2A．1-2中那樣。簡單地說，在堿-促進的環(huán)化方法中，將2-酰基氨基-3-氨基-1，4-萘醌在含有堿如氫氧化鈉的水溶液的醇中加熱，形成相應的咪唑。作為說明，如實施例2A．1中所示，在堿性條件下，實例化合物4a，4b和4c分別通過相應的2-?；被?3-氨基-1，4-萘醌3a，3b和3c的環(huán)化而相應地制備。含有在C-2位的氟化芐基和在N-1位的氫的代表性的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物4b和4c一般使用途徑A制備。我們可以看到，通過改變2-?；被?3-氨基-1，4-萘醌原料的R1取代基的方法可以合成無數(shù)2-取代咪唑化合物。優(yōu)選的原料是如下物質(zhì)，其中R1是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是甲基，或乙基。如實施例2A．1中制備的咪唑化合物(4a，4b和4c)在1-位上都沒有被取代，盡管上面的堿-催化方法也可以用于直接生成1-取代的本發(fā)明化合物，其中R4取代基如上面所描述。如所描述的那樣，可以在咪唑環(huán)的亞氨基位置(1-位)進行烷基化以形成無數(shù)的1-烷基或1-芳基衍生物。如實施例2A．2中所描述，在堿性條件下通過加入碘乙烷將化合物4a，2-甲基-1H[2，3-d]咪唑-4，9-二酮烷基化形成相應的1-乙基衍生物5。化合物4b和4c與等摩爾比的氫化鈉和碘乙烷的反應導致在N-1乙基化分別形成實例化合物63和66。使用兩摩爾當量的氫化鈉和過量碘乙烷生成化合物64和65，它們在芐基碳上含有第二個乙基。如實施例2A．2中說明的那樣，可以將許多取代基引入得到的咪唑的1-位中。如實施例2A．2中說明的那樣，分別含有不同R4基團的實例化合物17，19和20通過將化合物4a與各種烷基碘(例如，I-CH2-對-(C6H5)CH3，I-CH2-對-(C6H5)F，和I-CH2-對-(C6H5)Cl)反應類似地制備。可以出現(xiàn)在本發(fā)明化合物的N-1位上的取代基實例(即，取代基R4)包括低級烷基，低級氨基烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，或苯乙基，如列于表3和4中的化合物所說明。表4含有的化合物亞組也包括在表3中。表4中列出的化合物都具有在咪唑環(huán)的N-1位上取代的乙基。本發(fā)明的許多化合物通過途徑B合成，其可以用于既提供前體(即，2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌)，又得到咪唑化合物，這兩類化合物中都被發(fā)現(xiàn)含有具有意想不到的高細胞毒性活性的化合物。而且，與途徑A相比，途徑B通常提供了本發(fā)明1，2-取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的更好的產(chǎn)率和更容易的后處理方法。如實施例2A．2中所示，通過途徑B方法可以制備化合物5。通過該途徑合成產(chǎn)物時，化合物2a首先與乙胺反應形成2-乙酰氨基-3-乙氨基-1，4-萘醌(29)，其然后用氫氧化鈉環(huán)化得到5。如圖中所示，形成咪唑環(huán)的反應可以在酸或堿性條件下進行。如實施例2A．3中所示，通過在甲酸中環(huán)化由相應的2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌中間體制備化合物21-29。使用途徑B，從相應的甲酯前體51-56制備在C-2位置含有末端羧酸官能團的化合物57-62。本發(fā)明的1，4-萘醌化合物可以使用在上面的Ⅱ部分說明的合成方法制備，如實施例1和2進一步說明的那樣。表1-4包括本發(fā)明的一些1，4-萘醌實例化合物的產(chǎn)率和有關的特征數(shù)據(jù)(熔點，質(zhì)譜數(shù)據(jù)，M+離子，UV，IR和1HNMR化學位移值，包括指定了的位置)。Ⅲ．處理方法本發(fā)明包括通過給用藥對象使用上面的Ⅱ部分中描述的1，4-萘醌類化合物抑制腫瘤細胞的方法。在本發(fā)明的一個實施方案中，用式(Ⅰ)說明的2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌給藥來抑制腫瘤細胞增長。在另一實施方案中，用式(Ⅱ)的1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮給藥來抑制給藥對象的腫瘤細胞增長。如下面所描述，對許多癌細胞系進行體外細胞毒性篩選時，人們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有意想不到的高水平的活性和選擇性。A．化合物對腫瘤細胞毒性的篩選-評價為了評價用于抑制腫瘤細胞增長的本發(fā)明化合物，將一些化合物對許多癌細胞系進行體外細胞毒性活性篩選，這些癌細胞系包括卵巢(表5)，非-小泡肺(表6)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(表7)，黑素瘤(表8)，結(jié)腸(表9)，白血病(表10)，前列腺(表11)，小泡肺(表12)，乳腺(表13)，和腎(表14)癌。用于細胞毒性試驗的67個具體的細胞系列于實施例3和表5-13中。該試驗涉及確定對抗約60個從人體癌衍生的細胞系的一組調(diào)查對象的增長參數(shù)的測試試劑的效果，這些人體癌主要由固體腫瘤和一些白血病系組成。細胞毒性結(jié)果用logGI50(增長抑制)值表示，該值表示導致50％抑制所要求的摩爾藥物濃度的對數(shù)值。本發(fā)明中使用的優(yōu)選的化合物是那些具有l(wèi)ogGI50值小于約-4的化合物。某些細胞系，包括OVCAR-3卵巢癌，NCI-H522非-小泡肺癌，一些黑素瘤，HCT-116結(jié)腸癌，和HL-60白血病，顯示比正常的細胞對本發(fā)明化合物具有明顯的敏感性，表明了本發(fā)明化合物治療含有這些類型細胞的腫瘤的總潛能。在細胞毒性篩選的試驗結(jié)果中，一些化合物顯示出對許多不同類型的癌細胞系的有效的細胞毒性。1-乙基-2-甲基咪唑化合物，1-乙基-2-甲基萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮，(5)在四個卵巢癌細胞系中顯示出好的活性和高選擇性(在OVCAR-3，-4，-5和-8細胞系中l(wèi)ogGI50值范圍是-6．1至-7．3，表5)。在小泡肺癌細胞系DMS-114也發(fā)現(xiàn)了選擇性(logGI50=-6．56，表12)。在每個體外篩選癌類型的主分類中(即，卵巢，非-小泡肺，CNS，等)，化合物5在一個或多個代表性的試驗細胞系中顯示出有效的細胞毒性?？幢?，化合物5說明了對每個試驗細胞系有良好的細胞毒性，對非-小泡肺NCI-H522細胞是高活性的(logGI50=-6．62)。類似地，化合物5對抑制CNSSF-268細胞增長是高活性的(logGI50=-6．48，表7)?；衔?對結(jié)腸癌細(COLO-205，logGI50=-6．45；SW620，logGI50=-6．17；表9)和乳腺癌細胞(MCF-7，logGI50=-6．17)顯示出類似的高細胞毒性。此外，化合物5已經(jīng)被NCI選擇用來進行體內(nèi)腫瘤異種移植模型試驗。上面的結(jié)果表明化合物5是用于抑制腫瘤細胞增長，優(yōu)選抑制上面所述類型腫瘤細胞增長的優(yōu)選化合物?？紤]在C-2或N-1位含有各種烷基，芐基，或苯基(即，R3或R4取代基)的1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮衍生物，當C-2取代基作為甲基被固定(R3=甲基，如在化合物6-14中那樣)和更大和更多的支鏈烷基被插入在N-1位時，與化合物5(其在大部分細胞系中具有的logGI50值的范圍是-6至-7)相比，化合物6-14顯示出稍低的活性，在卵巢，非-小泡肺，CNS，結(jié)腸，和小泡肺癌細胞中其logGI50值范圍通常是-4至-5?；衔?-14對黑素瘤和白血病癌細胞的觀察活性是類似的?？傊?，在N-1位含有支鏈烷基或芳基的2-甲基-萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮衍生物抑制卵巢，非-小泡肺，CNS，結(jié)腸，和小泡肺癌細胞中的腫瘤細胞增長，盡管這些化合物不象化合物5在抑制癌細胞增長中那樣有效。用在2-位含有甲基的1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮衍生物的各種實例化合物(即，R3=甲基，參見表3，化合物4a，5-21)，每個在N1上含有β取代的乙基的化合物15，16，和21，其中取代基是極性基團如分別是二甲氨基，羥基，或氯，(即，R4=CH2CH2-極性基團)，繼續(xù)進行細胞毒性試驗。這些化合物的活性可以與化合物6-14的活性比較。在N1含有對-取代芐基的代表性的2-甲基-萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(即，17，R4=對-甲基芐基；18，R4=對-甲氧基芐基；19，R4=對-氟芐基；20，R4=對-氯芐基)，比相應的N1-乙基-取代的化合物對非-小泡肺，CNS，黑素瘤，結(jié)腸，白血病，小泡肺，和腎癌細胞系顯示出稍高的活性(logGI50值為-5至-6)?；衔?7是下列類型腫瘤細胞系的有效的增長抑制劑非-小泡肺，其中對NCI-H460細胞，logGI50=-6．41(表6)；黑素瘤，其中對LOXlMVI細胞，logGI50=-6．22；(表8)；結(jié)腸癌，其中對HCT-116細胞，logGI50=-6．12和對HCT-15細胞，logGI50=-6．21，(表9)；和白血病，其中對K-562細胞，logGI50=-6．08，和對MOLT-4細胞，logGI50=-6．19，和在SR細胞中，logGI50=-6．48(表10)。上面的結(jié)果表明，在N1含有對-取代芐基的2-甲基-萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮優(yōu)選用于抑制腫瘤細胞增長。用于抑制癌細胞增長的一種優(yōu)選的化合物是化合物17。該類化合物，如化合物17所例舉的那樣，特別適用于抑制上面描述類型的非-小泡肺，黑素瘤，結(jié)腸和白血病癌細胞增長。現(xiàn)在考慮對在C-2沒有甲基的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮，在N-1具有固定的乙基取代基(即，R4=乙基)和各種C-2取代基的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮也進行評價它們對腫瘤細胞的細胞毒性。帶有乙基(23)，丙基(24)，苯基(25)，對-氟苯基(26)，對-甲氧基苯基(27)，和3，5-二甲氧基苯基(28)R3基團的化合物，通常對癌細胞增長抑制是有效的，盡管這些化合物比上面討論的C-2甲基咪唑化合物是活性稍差的化合物(logGI50值約-5)。含有N-1乙基(即，R4=乙基)和具有作為R3的鹵代芐基的咪唑化合物，它們在芐基碳原子上可以被烷基化，如實例化合物63-66，顯示出可以與化合物23-28相比較的活性。在C-2含有取代甲基，(R3=CH2Cl)和N-1乙基的化合物22對癌細胞具有高細胞毒性，其GI50值的范圍是-6至-6．8。結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物，其中R4是乙基和R3是含有一個或多個極性取代基的低級烷基，如化合物22所例舉的那樣，優(yōu)選用于本發(fā)明方法。如表5，6，8，和10中的結(jié)果說明的那樣，化合物22是有效的細胞毒性劑，其對試驗的每種癌細胞類型是活性的。具體地說，化合物22對抑制下列癌細胞類型的增長是很有效的，包括卵巢癌，非-小泡肺癌，CNS癌，黑素瘤，和白血病。通常，代表性的化合物57-62，其中R3取代基含有末端極性基團如羧基，和R4是任何數(shù)目的取代基，如芐基，取代芐基，或苯基，對腫瘤細胞系是細胞毒性的，顯示出類似于那些相應的含有非-羧基的C2-衍生的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物的細胞毒性?，F(xiàn)在考慮本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的實例化合物的生物活性，評價幾個2-酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌化合物，例如，29-50的細胞毒性活性?；衔?9-43都是在R2或3-環(huán)位含有各種烷基氨基的2-乙酰氨基化合物(即，R1=甲基)。通常，這些化合物對癌細胞是有細胞毒性的，其在癌細胞的一組調(diào)查對象試驗中其logGI50值范圍是約-4至-5。一個代表性的化合物34對非-小泡肺癌細胞，HOP-92細胞具有很高的細胞毒性，如表6中所示(logGI50=-6．47)，是抑制非-小泡肺癌細胞增長的優(yōu)選化合物。萘醌化合物44-50在R2都含有一個乙基氨基(-NHCH2CH3)，各種烷基，鹵代烷基，苯基，和取代的苯基作為R1取代基。這些化合物對腫瘤細胞也是細胞毒性的，對代表性的癌細胞系的一組調(diào)查對象顯示出活性，其表現(xiàn)為logGI50值的范圍一般在-4至-5。進一步考慮含有作為R1的二甲氧基苯甲?；脑撓盗谢衔?0證明，除了小泡肺癌細胞之外，其對所有癌細胞系是明顯活性的(logGI50值小于-6)。根據(jù)這些結(jié)果，具有烷基氨基，優(yōu)選乙基氨基作為R2，和二取代的苯基，優(yōu)選用極性取代基如甲氧基或乙氧基取代的二取代苯基作為R1的2-酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌，是一組通過本發(fā)明方法用于抑制腫瘤細胞增長的優(yōu)選化合物?；衔?0，含有烷基氨基作為R2和二取代苯基作為R1的代表性的2-酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌化合物，對抑制各種腫瘤細胞類型的增長是有效的，如表5-11和13中說明的那樣?；衔?0證明對卵巢癌細胞，非-小泡肺癌，CNS癌，黑素瘤，腎癌，結(jié)腸癌，白血病，前列腺癌，和乳腺癌具有有效的細胞毒性活性。評價結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的生物活性，其中R1是低級烷基甲酯基，和R2是苯基氨基(包括取代的苯基氨基)或芐基氨基，如化合物51-56所例舉的那樣。這些化合物在癌篩選試驗中顯示出細胞毒性，其表現(xiàn)為logGI50值的范圍通常是約-4至-5，如表5-11和13中所示。本發(fā)明2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌的細胞毒性評價(表1)證明了這些化合物的抗腫瘤性質(zhì)。盡管2-苯甲?；被衔铮?e，顯示出對癌細胞系的一組調(diào)查對象有良好的活性(logGI50值范圍是-4至-5)，在該化合物中引入對-氟(2f)或?qū)?甲氧基(2g)基，明顯地增加了對大部分細胞系的活性(logGI50值通常在約-6)。3，5-二甲氧基取代的化合物，2h，顯示出類似的潛在細胞毒性活性?；衔?i和2j分別在鄰位和對位含有氟化的苯基乙酰氨基。這些化合物在許多細胞系中都顯示出高活性，其logGI50值范圍是-5．6至-7．6。用NH2基團代替2i和2j的3-氯基團得到化合物3b和3c，其與氯代的母體化合物相比對腫瘤細胞顯示出明顯降低的細胞毒性(3b和3c對所有代表性的癌細胞系是無活性的)。總之，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物對抑制腫瘤細胞增長都是有效的，如上面描述的代表性的體外篩選試驗結(jié)果例舉的那樣。參考表1和2中的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，促進對癌細胞高細胞毒性活性(logGI50值低于-6)的R-基團特征是R2是鹵素或低級烷基氨基；和被取代的苯基和芐基在R1位置，其中一個或多個苯基取代基是極性基團如鹵素或烷氧基。實例化合物酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌，50，顯示出高活性和選擇性，是用于抑制腫瘤細胞增長的優(yōu)選化合物。類似地，幾個代表性的2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌前體化合物，2f-2j，顯示出明顯的抗腫瘤活性，也優(yōu)選用于抑制腫瘤細胞增長。類似于結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物，如表3和4所示，促進對癌細胞的高細胞毒性的特征包括在R3是低級烷基或被取代的低級烷基，在R4位置與低級烷基或芐基結(jié)合(包括環(huán)-被取代的芐基)。在R3位置優(yōu)選的低級烷基是甲基或被取代的甲基，其中甲基含有負電性基團如鹵素或低級烷氧基或羥基，這一點從由化合物5，17和22顯示出的對腫瘤細胞的有效的細胞毒性可以看到。優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物是其中除了具有上面描述的R3基團之外，還具有在R4的乙基的化合物，如化合物5和22。在R4的另一優(yōu)選的取代基是芐基，其中芳環(huán)含有給電子基團如甲基。在結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物5的該基團中，乙基在N-1位(R4)和甲基在C-2(R3)是所試驗的實例結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)類型的化合物的最具有活性的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮衍生物，而咪唑化合物17和22也是對許多試驗類型的癌細胞高活性的化合物。這些優(yōu)選的R-基團用于為在R1-R4位置選擇R基團提供方向，以優(yōu)化化合物的效能。B．治療方法根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的2，3-二取代的萘醌化合物被給藥以抑制在哺乳動物對象中腫瘤細胞生長。本發(fā)明的組合物通常包括包含在適合于抗腫瘤化合物口服、局部或胃腸外給藥的可藥用的載體中的2，3-二取代的萘醌。組合物可含有2，3-二取代的萘醌化合物的一種或其組合，還可含有用于調(diào)節(jié)抗藥性的化合物。已知用于調(diào)節(jié)抗藥性的藥物包括例如鈣通道拮抗劑、多烯抗生素和抗心律失常藥。本發(fā)明的方法用于治療固體腫瘤和血液產(chǎn)生的腫瘤。固體腫瘤定義為在血流之外的解剖位置生長的腫瘤(與例如血液生長的腫瘤，如白血病相反)，需要形成小的血管和毛細管以提供營養(yǎng)素等以生長腫瘤塊。在本發(fā)明的方法中，式(Ⅰ)的2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌或式(Ⅱ)的1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮以治療有效量給藥以抑制哺乳動物對象中腫瘤的生長。治療有效量指的是在腫瘤位置或在血流中活性藥物有效抑制腫瘤細胞生長的濃度。該濃度可使用已知的腫瘤細胞系由體外生長抑制研究的EC50值確定，并與患者的腫瘤類型有關。因此，對于許多應用有效劑量優(yōu)選是在腫瘤位置產(chǎn)生上述范圍內(nèi)抗腫瘤化合物濃度的劑量。在治療方法中給藥的主要途徑是如下將要說明的靜脈、口服和局部給藥。也可包括向目標位置有效提供藥物或在血流中輸入藥物的其它給藥方法，例如皮下注射或經(jīng)吸入。1．含有2，3-二取代的萘醌的藥物組合物含有本發(fā)明的萘醌化合物的制劑可以是固體、半固體、凍干粉末形式，或液體劑量形式，例如片劑、丸劑、膠囊、溶液、懸浮液、乳劑、栓劑、停留灌腸劑、乳膏、軟膏、洗劑、氣溶膠等，優(yōu)選為適合于精確劑量的簡單給藥的單位劑量形式。組合物通常包括常規(guī)可藥用的載體或賦形劑，并可附加地包括其它藥物、載體、輔劑等等。抗腫瘤化合物可根據(jù)標準方法制備成可藥用的鹽形式，例如對于陰離子抗腫瘤化合物，通過用合適的抗衡離子，例如K+、Na+、Mg+等，或?qū)τ陉栯x子抗腫瘤化合物，用硫酸根、氯離子或其它合適的陰離子進行酸／堿滴定或離子交換。組合物優(yōu)選含有按重量計約0．5％至75％的本發(fā)明的化合物或其混合物，其余由合適的可藥用的賦形劑組成。對于口服給藥，該賦形劑包括藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等等。組合物可以是溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、緩釋制劑等等。式(Ⅰ)或(Ⅱ)的活性化合物可配制成栓劑，其包括沉積于聚乙二醇(PEG)載體(例如，PEG1000[96％]和PEG4000[4％])的例如約0．5％至約50％本發(fā)明的化合物。液體組合物可通過將萘醌化合物(約0．5％至約20％)和選擇性的藥用輔劑溶解或分散在載體，例如鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等中以形成溶液或懸浮液?？鼓[瘤化合物可配制成停留灌腸劑。如果需要，給藥的組合物還可含有少量的非毒性輔助物質(zhì)，例如潤濕或乳化劑、pH緩沖劑，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單乳酸鹽或三乙醇胺油酸鹽。制備該劑量形式的方法對于本領域技術(shù)人員來說是已知的，例如參見REMINGTON’sPHARRMACEUTICALSCIENCES(1980)。給藥的組合物在根據(jù)本發(fā)明所述給藥時將含有抑制腫瘤細胞生長的治療有效量的前藥和／或活性化合物。如上所述，在治療方法中給藥的主要途徑是將如下說明的靜脈、口服和局部給藥。2．胃腸外給藥用于胃腸外給藥的可注射的組合物通常含有在合適的Ⅳ溶液，例如無菌生理鹽水溶液中的萘醌化合物。根據(jù)已知的藥物動力學模型(Gilman)，選擇2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌(Ⅰ)或1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(Ⅱ)化合物的劑量在腫瘤位置產(chǎn)生目標平均范圍濃度。在患者血液中有效達到該濃度范圍的劑量可容易地由動物樣品研究，使用已知的動物樣品和人體之間的劑量和藥物動力學之間的劑量關系確定。例如，為降低大多數(shù)腫瘤細胞類型的腫瘤生長，化合物劑量在0．05-5．0μg／ml范圍內(nèi)通常是有效的。因此，上述類型的萘醌化合物，對于給出代表性的目標腫瘤，其濃度約0．05-5．0μg／ml，反映目標平均點為0．50μ／ml，確定近似EC50值0．50μg／ml。此外，選擇萘醌化合物的胃腸外劑量以便在血流，或更優(yōu)選在腫瘤中達到該細胞毒性濃度。聯(lián)系該藥物動力學計算，可選擇合適的固體動物腫瘤樣品，根據(jù)標準分析方法，確定具有改變的化合物劑量的動物劑量和得到的腫瘤內(nèi)濃度。由該信息，可確定化合物血液含量和腫瘤內(nèi)濃度之間的相互關系。同樣，使用相同的實驗模式，由感興趣的萘醌化合物可確定血漿清除率。3．式(Ⅰ)的2-酰氨基-3-被取代的-1，4-萘醌或式(Ⅱ)的1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的腫瘤內(nèi)注射為用于治療固體腫瘤，在其中腫瘤區(qū)域可實現(xiàn)抗腫瘤藥物皮下注射給藥的情況下，理想的是直接將萘醌化合物注射入腫瘤。該給藥方法具有省去胃腸外給藥所需的藥物動力學估算的需要和降低所需的藥物量以及減少藥物的全身影響的優(yōu)點。給藥的萘醌化合物的量和體積主要取決于腫瘤的大小，但也會受在注射位置活性化合物的組織代謝影響。以這種給藥方式中使用的所需體積通常將與腫瘤目標區(qū)域的體積成正比，將不超過腫瘤體積的約一半。此外，給藥化合物的體積以及劑量將根據(jù)標準藥理學原理考慮藥物的代謝和排泄計算。因此，萘醌化合物應以如上小節(jié)2中所述的足以在腫瘤中提供有效細胞毒性濃度的濃度存在。4．通過導管將萘醌給藥本發(fā)明的2，3-二取代的萘醌化合物也可通過導管輸送至腫瘤位置。通?？墒褂眠m用于提供活性藥物的標準導管，但是在某些情況下，使用特殊導管，例如理想的是使用雙腔導管。在所述的導管給藥方法中，還需要包括用作可注射組合物部分的不透X線的對比試劑，它使得物質(zhì)在栓塞后可被熒光檢測。代表性的對比試劑包括含碘有機化合物，例如泛影葡胺、泛影酸鈉、ipodamide葡胺、腦影葡胺、腦影酸鈉、甲基泛影酸、碘甲磺酸鈉。鉭粉和硫酸鋇也可用于該用途。許多這種試劑在商業(yè)上以無菌溶液或懸浮液形式以約20-80重量％對比試劑的濃度提供用于熒光X線照相術(shù)。5．局部給藥本發(fā)明的2，3-二取代的萘醌化合物還可局部給藥。對于局部給藥，含有1-5％或更多2，3-二取代的萘醌化合物通常是合適的。局部給藥的區(qū)域包括皮膚表面和陰道、直腸、鼻子、嘴和咽喉的粘膜組織。用于經(jīng)皮膚和粘膜局部給藥的組合物不應產(chǎn)生刺激癥狀，例如腫脹或發(fā)紅。局部組合物可包括適用于局部給藥的可藥用的載體。因此，組合物可采用例如懸浮液、溶液、軟膏、洗劑、性潤滑劑、乳劑、泡沫、氣溶膠、噴霧劑、栓劑、植入物、吸入物、片劑、膠囊、干粉、糖漿、香膏或錠劑。制備該組合物的方法在制藥工業(yè)中是已知的。6．劑量范圍在腫瘤治療中，患者應接受周期劑量，例如，藥物的雙周劑量，治療效果根據(jù)標準方法由腫瘤活組織檢查、放射學方法或血液酶含量監(jiān)測。劑量要求將隨使用的具體藥物組合物、給藥途徑、腫瘤類型、使用的細胞毒性試劑和所治療的具體對象變化。通過本發(fā)明的方法治療的患者理想地在最大忍受的劑量下接受治療有效量的抗腫瘤化合物，通常在引起抗藥性之前不高于所需劑量?；瘜W治療劑優(yōu)選以提供頻繁劑量來降低抗藥性癌細胞的出現(xiàn)。如上所述，可以看出本發(fā)明的治療方法如何提供治療腫瘤的優(yōu)點。本發(fā)明的化合物可容易地合成，可通過許多途徑給藥，例如口服或胃腸外。本發(fā)明的萘醌化合物對癌細胞是細胞毒性的，并且對于各種癌細胞類型具有高的抗腫瘤活性，因而適合應用于各種腫瘤。如下實施例說明，但不是限制本發(fā)明的范圍。實施例材料和方法紅外(IR)樣品被制備成KBr小丸劑。IR光譜使用ShimadzuIR-440光譜儀得到。1HNMR用JEOLFX-90Q或VarianVXR-300FTNMR光譜儀得到。將NMR試樣溶解于CDCl3或DMSO-d6(根據(jù)說明)中，使用四甲基甲硅烷(TMS)作為內(nèi)標?；瘜W位移值以相對于四甲基甲硅烷(CH3)4Si的δ(ppm)報導。使用如下縮寫以表征所觀察到分裂類型和峰的外形s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰和br=寬峰。質(zhì)譜(MS)使用HewlettPackard5995GC-MS設備得到。用于UV特征的試樣溶解于乙醇中，UV光譜用ShimadzuUV-160AUV可見光記錄光譜儀得到，報道的熔點值未校正。元素分析由NationalChengKungUniversity和NationalChungHsingUniversity，Taiwan進行。實施例12，3-二取代的萘醌的合成A．結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌1．2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2a)．在2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(1)(52g，0．25mol)在乙酐(75ml)中的懸浮液中加入5滴濃硫酸。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后過濾。沉淀物用乙醚洗滌，從乙醇中重結(jié)晶，得到2a的金色針狀結(jié)晶(mp219-220℃)，收率98％。光譜數(shù)據(jù)概括在表1中(參見附錄)。2．2-丙酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2c)和2-丁酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2d)。使用1與合適的酸酐作為起始物料，類似地制備化合物2c和2d。物理和光譜數(shù)據(jù)在表1中給出。3．2-氯乙酰氨基-3-氯-1，3-萘醌(2b)．在2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(1)(10．4g，0．05mol)在無水二甲苯(100ml)中的懸浮液中加入50ml氯乙酰氯和無水氯化氫。將反應混合物回流40分鐘，并使其在6小時的時間內(nèi)冷卻至室溫。在反應燒瓶中加入等體積的乙醚，將燒瓶放置1天直至形成沉淀。通過過濾收集沉淀物，從苯中重結(jié)晶得到2b亮黃色針狀結(jié)晶(85％收率)，物理和光譜特征數(shù)據(jù)在表1中列出。通過1與合適的酰氯反應類似地制備化合物2k和2l。收率和化合物特征數(shù)據(jù)在表1中給出。4．2-芐酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2e)．在2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(1)(1．0g，4．8mmol)在四氫呋喃(50ml)中的懸浮液中在室溫下加入0．2g氫化鈉。將反應混合物攪拌30分鐘，然后加入1g苯甲?；?。將得到的混合物再攪拌5分鐘，然后將反應混合物傾入冰水中，用氯仿提取。合并氯仿提取物，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到粗油狀物。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，使用苯作洗脫劑。純化的產(chǎn)物2e以80％的收率回收。特征數(shù)據(jù)在表1中給出。類以地制備化合物2f-2h。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表1中給出。5．2-(2-氟苯基)乙酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2i)．在2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(1)(16．6g，0．080mol)和2-氟苯基乙?；?17．2g，0．1mol)的攪拌混合物中加入3mlBF3·Et2O，得到的混合物回流24小時。隨后減壓濃縮該混合物得到粗半固體，在其中加入50ml丙酮。在回流下持續(xù)攪拌20分鐘。冷卻后，經(jīng)過濾收集沉淀物，用丙酮洗滌，從DMF∶丙酮(1∶1)中重結(jié)晶得到18g(66％收率)2i黃色結(jié)晶。熔點和光譜數(shù)據(jù)在表1中給出。類似地制備化合物2j，收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表1中給出。B．結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物2-酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌和2-酰氨基-3-芳基氨基-1，4-萘醌1．2-乙酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌(3a)．將化合物2a(8．5g，0．34mol)溶解在無水硝基苯(300ml)中，在其中加入無水氨氣，然后將反應混合物回流加熱1小時。在冷卻后，過濾得到的沉淀，從乙醇中重結(jié)晶得到暗紅色針狀物3a(熔點233-234℃，92％收率)。光譜數(shù)據(jù)在表2中給出。分別由2i和2j以類似方法制備化合物3b和3c。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表2中給出。2．2-乙酰氨基-3-乙基氨基-1，4-萘醌(29)．在2a(5．0g，0．02mol)在甲苯(100ml)中的懸浮液中加入過量乙胺。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過過濾收集沉淀物，然后從乙醇中重結(jié)晶得到暗紅色結(jié)晶29(88％收率)。物理和光譜數(shù)據(jù)在表2中給出。類似地由2a制備化合物30-43。根據(jù)在本發(fā)明的母萘醌化合物中2位上的取代基，由2b-2h，2k或2l作為起始物料類似地制備化合物44-56。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表2中給出。實施例21，2-取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的合成A．結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物1．2-甲基-1H-萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(4a)．方法1(堿促進的環(huán)化反應)在3a(4．0g，0．017mol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入2N氫氧化鈉(20ml)，將得到的混合物回流24小時。隨后冷卻反應混合物并過濾。將回收的沉淀物在乙醇中重結(jié)晶得到4a，為暗棕色粉末(熔點360-370℃)，收率98％，光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。以類似的方法，分別用3b和3c作為起始物料合成化合物4b和4c。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。方法2(酸促進的環(huán)化反應)將3a(2．0g，0．0009mol)和Zn(1．0g)在冰醋酸(50ml)中的溶液回流24小時。加入少量活性炭，然后過濾溶液。將濾液傾入4倍過量的水中，通過加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH8，隨后過濾得到的溶液。回收的沉淀物從乙醇中重結(jié)晶得到暗棕色粉末(4a)。2．1-乙基-2-甲基萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(5)．方法A將4a(2．0g，9．4mmol)在少量DMF中的溶液加熱至40-50℃，在其中加入1．0g氫氧化鈉，持續(xù)加熱直到氫氧化鈉溶解。在冷卻至室溫后，加入等摩爾量的碘乙烷，持續(xù)攪拌1小時。隨后將反應混合物傾入冰水中，過濾，并通過柱色譜法純化(用氯仿作洗脫劑，用硅膠固體作載體)。產(chǎn)物(5)從乙醇中重結(jié)晶得到黃色結(jié)晶。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。使用類似的方法，由4a制備化合物17、19和20；收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。方法B在29(4．0g，0．017mol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入2N氫氧化鈉溶液。將反應混合物回流30分鐘，隨后冷卻并過濾。收集的沉淀物用水洗滌，干燥，從乙醇∶氯仿中重結(jié)晶得到與通過方法1得到的相同產(chǎn)物(5)。在兩個步驟中由2a和合適的烷基胺，經(jīng)中間體30-42類似地制備化合物6-16、18和20。還以類似方式由51-56制備化合物57-62。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。3．1-(2’-氯乙基)-2-甲基萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(21)。將43(5g，0．02mol，以類似于如下29的方法由2a和2-氯乙胺制備)在甲酸(50ml)中的溶液回流1小時，然后濃縮。通過柱色譜法純化(氯仿，硅膠)，隨后從苯中重結(jié)晶得到21黃色結(jié)晶。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。通過相同的方法，由2b-2h和乙胺經(jīng)中間體44-50合成化合物22-28。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。4．1-乙基-2-(2’-氟苯基)甲基萘[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(63)．在維持在0℃的28．8mg(1．2mmol)NaH在1ml無水DMF中的攪拌的懸浮液中加入306mg(1mmol)4b在3ml無水DMF中的溶液。攪拌混合物15分鐘，然后加入乙基碘(0．3ml)。得到的混合物在室溫下攪拌3小時。加入冰水(2ml)，用氯仿提取混合物。有機提取物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物，棕色油狀物，用快速硅膠色譜法純化，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到240mg(72％)標題化合物。從氯仿-丙酮(1∶5)得到黃色結(jié)晶，熔點176℃。光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。根據(jù)與63合成中所述的相同方法，將4c轉(zhuǎn)化為66。以類似的方法，使用2摩爾量的氫化鈉和過量乙基碘，分別由4b和4c制備化合物64和65。收率、熔點和光譜數(shù)據(jù)在表3中給出。實施例3腫瘤細胞細胞毒性活性A．對KB細胞生長的初期體內(nèi)細胞毒性篩選根據(jù)Monks試驗分析化合物5對抗培養(yǎng)物中KB細胞的體外細胞毒性。KB細胞系由AmericanTypeCultureCollection．Rockville，MD獲得，這些細胞適合于在無抗生素的用10胎牛血清補給的RPMI-1640培養(yǎng)基中生長。ED50值由超過50％抑制的細胞生長的2個數(shù)據(jù)點數(shù)學計算。化合物5顯示出良好的活性，其ED50值＜0．40μg／ml。B．對抗人體細胞系的一組調(diào)查對象的體外細胞毒性篩選根據(jù)如上所述的5的初期篩選結(jié)果，5在NCI’s體外疾病定向抗腫瘤篩選中進行評價，該實驗測定一種試驗藥物對抗約60種人體腫瘤細胞系的一組調(diào)查對象(Grever，Monks，Boyd)的生長的效果，該細胞系包括白血病、非小泡和小泡肺、結(jié)腸、CNS、黑瘤、卵巢和腎癌。細胞毒性結(jié)果用logGI50值表示，其表示導致50％抑制所需的log摩爾藥物濃度。5的細胞毒性數(shù)據(jù)示于表5-7、9、12和13中?；?在細胞毒性試驗中顯示的良好的活性和高選擇性(尤其參見表5-7、9、12和13)，本發(fā)明的其它化合物可類似地在NCI’s抗腫瘤篩選中評價細胞毒性。用于篩選對抗卵巢癌細胞生長的細胞毒性的細胞系包括IGROV-1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8和SK-OV-3。結(jié)果示于表5中。用于檢查非小泡肺癌細胞生長抑制的細胞系包括EKVX、HOP-18、HOP-62、HOP-92、NCI-H266、NCI-H23、NCI-H460、NCI-522和LXFL-529，結(jié)果示于表6中。用下列細胞系檢查體外CNS癌細胞生長的抑制作用SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、SNB-78、U251和XF-498。結(jié)果示于表7中。為篩選本發(fā)明的化合物對黑瘤細胞生長的抑制作用，使用如下細胞系LOX1MVI、MALME3M、M14、M19-MEL、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257和UACC-62。結(jié)果示于表8中。用于研究本發(fā)明的化合物對體外結(jié)腸癌細胞生長的效果的人體細胞系包括COLO-205、DLD-1、HCC-2998。HCT-116、HCT-15、HT29、KM12、KM20L2、SW620。結(jié)果示于表9中。用于試驗本發(fā)明的化合物對白血病細胞生長的體外的抑制作用的細胞系是CCRF-CEM、HL-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226和SR。結(jié)果示于表10中。表11說明使用細胞系PC-3和DU-145對于前列腺癌細胞生長的體外抑制作用。用于篩選抑制小癌細胞生長的細胞系是DMS114和DMS273；結(jié)果示于表12中。用于研究本發(fā)明的化合物對乳腺癌細胞生長的體外抑制作用的細胞系是MCF-7、MCF7-ADR-RES、MDA-MB-231／ATCC、HS578T、MDA-MB-435、MDA-N、BT-549、T-47D。本發(fā)明的化合物對乳腺癌細胞系的細胞毒性效果在表13中示出。如表14中所示，用于研究本發(fā)明的化合物對腎癌細胞體外生長的效果的人體細胞系是786-0、ACHN、CAKI-1、RXF-393、RXF-631、SN12C、TK-10和UO-31。盡管本發(fā)明已參考具體的實施方案作了說明，但顯然，可作出各種改變和改性，而不會違背本發(fā)明的精神。(原文第27-72頁數(shù)據(jù)及表格)表1．2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌21-(CH2)2COOCH381174-175321.525417402.74-2.82(4H,m,-CH2CH2-),3.70(4.33)(3H,s,-OCH3),7.72-7.76(2H,m,H-6,7),8.07-8.10(1H,m,H-5),8.14-8.17(1H,m,H-8)表2．2-酰氨基-3-烷基(或芳基)氨基-1，4-萘醌-CH3-NHCH2CH388198-20025827316501.27(3H,t,J=7.2,-(4.21)1670CH2CH3),2.24(3H,s,-COCH3),3.46(2H,q,J=7.2,-CH2-),7.58-7.72(2H,m,H-6,7),8.02-8.08(2H,m,H-5,8)-CH3-NHCH(CH3)8383-8428627316600.93(3H,t,J=7.5,-(CH2CH3)(4.38)CH2CH3),1.21(3H,d,J=6.3,-CHCH3),1.48-1.64(2H,m,-CH2CH3),2.24(3H,s,-COCH3),3.78(1H,m,-NHCH-),7.58-7.72(2H,m,H-6,7),8.01-8.06(2H,m,H-5,8)-CH3-NHCH2CH(CH3)28770-7228627316700.97(6H,d,J=6.9,-(4.33)(CH3)2),1.79-1.86(1H,m,-CH-),2.24(3H,s,-COCH3),3.26(2H,m,-NHCH2),7.63-7.71(2H,m,H-6,7),8.01-8.06(2H,m,H-5,8)-CH3-NHC(CH3)37576-7728627216701.46(9H,s,-(CH2)3),2.24(4.24)(3H,s,COCH3),7.59-7.72(2H,m,H-6,7),7.99-8.06(2H,m,H-5,8)-CH3-NHCH(CH3)83131-13230027316700.92(3H,t,J=7.2,-(CH2CH2CH3)(4.39)CH2CH3),1.21(3H,d,J=6.3,-CHCH3),1.33-1.60(4H,m,-CHCH2CH2-),2.24(3H,s,-COCH3),3.87(2H,mbr,-CH-),7.57-7.71(2H,m,H-6,7),8.00-8.06(2H,m,H-5,8)-CH3-NHCH(CH2CH3)28275-7630027216600.91(3H,t,J=7.6,-(4.34)CH2CH3),1.42-1.66(4H,m,-CH2CH3),2.24(3H,s,-COCH3),3.72(1H,mbr,-CH-),7.51-7.77(2H,m,H-6,7),7.98-8.11(2H,m,H-5,8)-CH3-NHCH2CH2CH86128-12930027316650.93(6H,d,J=5.4,-(CH3)2(4.24)(CH3)2),1.46-1,74(3H,m,-CH2CH-),2.25(3H,s,-COCH3),3.36-3.59(2H,m,-NHCH2),7.59-7.71(2H,m,H-6,7),7.96-8.08(2H,m,H-5,8)-CH3-NHC(CH3)27377-7930027316700.93(3H,t,J=7.8,-(CH2CH3)(4.31)CH2CH3),1.39(6H,s,-(CH3)2-),1.78(2H,q,J=7.8,-CH2CH3),2.24(3H,s,-COCH3),7.57-7.71(2H,m,H-6,7),8.00-8.06(2H,m,H-5,8)-CH3-NHCH2CH(CH3)8670-7130027316600.83-1.08(6H,m,-(CH2CH3)(4.29)CHCH3,-CH2CH3),1.19-1.77(3H,m,-CH-,-CH2CH3),2.24(3H,s,-COCH3),3.23-3.43(1H,br,-NHCH2-),7.60-7.77(2H,m,H-6,7),7.96-8.10(2H,m,H-5,8)-CH3-NHCH2C(CH3)382197-19930027216700.98(9H,s,-(CH3)3),2.25(4.29)(3H,s,-COCH3),3.30(2H,d,J=5.8,-NHCH2-),7.50-7.77(2H,m,H-6,7),7.97-8.10(2H,m,H-5,8)-CH3-NHCH2CH2N90195-19830127116702.08(3H,s,-COCH3),2.77(CH3)2(4.26)(6H,s,-N(CH3)2),3.23-3.81(4H,m,-CH2CH2-),7.72-8.03(2H,m,H-6,7,H-5,8)表31，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，6-二酮-CH3-CH2CH366185-18624024716601.45(3H,t,J=7.5,-75(4.64)CH2CH3),2.58(3H,s,2-CH3),4.44(2H,q,J=7.5,-CH2-),7.69-7.72(2H,m,H-6,7),8.07-8.09(1H,m,H-5),8.17-8.20(1H,m,H-8)-CH3-CH(CH3)76111-11226824816550.85(3H,t,J=7.0,-(CH2CH3)(4.64)1670CH2CH3),1.65(3H,d,J=7.1,-CHCH3),1.86-2.29(3H,m,-CHCH2-),2.64(3H,s,2-CH3),4.81(1H,m,N-CH-),7.65-7.75(2H,m,H-6,7),8.09-8.25(2H,m,H-5,8)-CH3-CH2CH(CH3)277160-16126824816500.99(6H,d,J=6.6,-(4.64)1670(CH3)2),2.19(1H,m,-CH-),2.57(3H,s,2-CH3),4.19(2H,d,J=7.6,-CH2-),7.63-7.74(2H,m,H-6,7),8.02-8.23(2H,m,H-5,8)-CH3-C(CH3)361120-12226824916651.86(9H,s,-(CH3)3),2.81(4.58)(3H,s,2-CH3),7.64-7.74(2H,m,H-6,7),8.02-8.25(2H,m,H-5,8)-CH3CH(CH3)70liq.28224816500.90(3H,t,J=6.1,-(CH2CH2CH3)(4.56)CH2CH3),1.15-1.40(2H,m,-CH2CH3),1.63(3H,d,J=6.9,-CHCH3),1.83-2.21(2H,m,-CH2CH2-),2.64(3H,s,2-CH3),4.13(1H,m,N-CH-),7.65-7.75(2H,m,H-6,7),8.09-8.25(2H,m,H-5,8)-CH3-CH(CH2CH3)270130-13128224816650.83(6H,t,J=7.6,-(4.68)1670CH2CH3),1.88-2.10(4H,m,-CH2),2.64(3H,s,2-CH3),4.06(1H,m,N-CH-),7.66-7.76(2H,m,H-6,7),8.09-8.27(2H,m,H-5,8)-CH3-CH2CH273112-11328224816551.03(6H,d,J=5.7,-CH(CH3)2(4.69)(CH3)3),1.60-1.73(3H,m,-CH2CH-),2.55(3H,s,2-CH3),4.36(2H,t,J=7.5,-N-CH2-),7.62-7.72(2H,m,H-6,7),8.01-8.22(2H,m,H-5,8)-CH3-C(CH3)258liq.28224816600.82(3H,t,J=7.6,-(CH2CH3)(4.52)CH2CH3),1.83(6H,s,-(CH3)2),2.28(2H,q,J=7.6,-CH2CH3),2.56(3H,s,2-CH3),7.64-7.75(2H,m,H-6,7),8.09-8.28(2H,m,H-5,8)-CH3-CH2CH(CH3)73146-14728224816650.88-1.04(6H,m,-(CH2CH3)(4.65)1670CH2CH3,-CHCH3),1.19-1.48(2H,m,-CH2CH3),2.56(3H,s,2-CH3),4.16-4.28(2H,m,N-CH2-),7.64-7.79(2H,m,H-6,7),8.04-8.25(2H,m,H-5,8)-CH3-CH2C(CH3)369198-20028224816601.01(9H,s,-(CH3)3),2.59(4.59)(3H,s,2-CH3),4.35(2H,s,N-CH2-),7.64-7.79(2H,m,H-6,7),8.04-8.25(2H,m,H-5,8)-CH3-CH2CH2N(CH3)27845-4628324816502.32(6H,s,N-(CH3)2),(4.55)2.59(3H,s,2-CH3),2.69(2H,t,J=6.8,-CH2CH3),4.46(2H,t,J=6.8,-CH2CH2-),7.65-7.75(2H,m,H-6,7),8.06-8.26(2H,m,H-5,8)-CH3-CH2CH2OH-77276-27725624816552.54(3H,s,2-CH3),3.73-(4.54)3.76(2H,m,-CH2OH),4.42(2H,t,J=5.4,-NCH2-),5.03(1H,br,-OH),7.83-7.87(2H,m,H-6,7),8.04-8.10(2H,m,H-5,8)-CH3-CH2CH2Cl67200-20227424816602.64(3H,s,2-CH3),3.95(4.42)1675(2H,t,J=5.7,-CH2Cl),4.66(2H,t,J=5.7,-NCH2-),7.68-7.72(2H,m,H-6,7),8.06-8.09(1H,m,H-5),8.18-8.22(1H,m,H-8)-CH2Cl-CH2CH365183-18527424716601.52(3H,t,J=7.2,-(4.50)1680CH2CH3),4.51(2H,q,J=7.2,-CH2CH3),4.75(2H,s,-CH2Cl),7.66-7.69(2H,m,H-6,7),8.06-8.09(1H,m,H-5),8.15-8.18(1H,m,H-8)-CH2CH3-CH2CH378166-16725424816601.46(6H,t,J=7.3,-(4.28)1675COCH2CH3-N-CH2CH3),2.86(2H,q,J=7.3,-CH2CH3),4.45(2H,q,J=7.3,-NCH2CH3),7.64-7.79(2H,m,H-6,7),8.05-8.26(2H,m,H-5,8)-CH2CH2CH3-CH2CH379108-10926824816651.06(3H,t,J=7.3,-(4.33)1680CH2CH2CH3),1.46(3H,t,J=7.3,-NCH2CH3),1.72-2.13(2H,m,-CH2CH2CH3),2.81(2H,t,J=6.8,-CH2CH2CH3),4.44(2H,q,J=7.3,-NCH2CH3),7.63-7.78(2H,m,H-6,7),7.97-8.28(2H,m,H-5,8)表4．1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮表5．化合物2-66對卵巢癌細胞生長的體外抑制作用細胞毒性logGI50(M)a，b</tables>a由NCI體外疾病定向腫瘤細胞篩選得到的數(shù)據(jù)(詳細參考17和18)。bNT=未測試表6．化合物2-66對非小胞肺癌細胞生長的體外抑制作用細胞毒性logGI50(M)a，ba，b見表4，NT=未測試。表7．化合物2-26對CNS癌細胞生長的體外抑制作用細胞毒性logGI50(M)a，ba，b見表4，NT=未測試。表8．化合物2-26對黑素瘤細胞生長的體外抑制作用細胞毒性logGI50(M)a，b<a，b見表4，NT=未測試。表9．化合物2-66對結(jié)腸癌細胞生長的體外抑制作用細胞毒性logGI50(M)a，bNT=未測試。表10．化合物2-66對白血病細胞生長的體外抑制作用細胞毒性logGI50(M)a，ba，b見表4，NT=未測試。表11．化合物2-66對前列腺癌細胞生長的體外抑制作用細胞毒性logGI50(M)a，b見表4，NT=未測試。表12．化合物2-66對小泡肺癌細胞生長的抑制作用細胞毒性logGI50(MNT=未測試。表13．化合物2-66對乳腺癌細胞生長的體外抑制作用細胞毒性l0gGI50(M)a，b表14．化合物2-66對腎癌細胞生長的體外抑制作用細胞毒性logGI50(M)a，ba，b見表4，NT=未測試。權(quán)利要求1．一種用下式表示的用于抑制哺乳動物對象的腫瘤細胞增長的萘醌化合物或其中R1是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基；R2是鹵素或NHY，其中Y是氫，低級烷基，鹵代低級烷基，羥基化低級烷基，低級二烷基氨基烷基，苯基，芐基，或苯乙基；R3是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m和X如上面的R1中定義；和R4是氫，低級烷基，低級氨基烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，或苯乙基。2．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物用式(Ⅰ)表示。3．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是苯基或芐基，和R2是氯。4．權(quán)利要求3的化合物，其中R1是4-氟代苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-氟代苯基甲基，或4-氟代苯基甲基。5．權(quán)利要求4的化合物，其中R1是3，5-二甲氧基苯基。6．權(quán)利要求4的化合物，其中R1是2-氟代苯基甲基。7．權(quán)利要求4的化合物，其中R1是4-氟代苯基甲基。8．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是低級烷基或鹵代低級烷基，和R2是NHY，其中Y是低級烷基或鹵代低級烷基。9．權(quán)利要求8的化合物，其中R1是甲基和R2是NHY，其中Y是-CH(CH2CH3)2。10．權(quán)利要求8的化合物，其中R1是甲基和R2是NHY，其中Y是-CH2CH2N(CH3)2。11．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是苯基和R2是NHY，其中Y是甲基或乙基，鹵代甲基或乙基，羥乙基，或-(CH2)2NZ2，其中Z是甲基或乙基。12．權(quán)利要求11的化合物，其中R1是3，5-二甲氧基苯基，和R2是NHY，其中Y是乙基。13．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是低級烷基，鹵代低級烷基，或-(CH2)mCOOX，和R2是NHY，其中Y是苯基或芐基。14．權(quán)利要求13的化合物，其中R1是甲基，和Y是(4-甲氧基苯基)甲基或(4-氯苯酚)甲基。15．權(quán)利要求13的化合物，其中R1是-(CH2)mCOOX。16．權(quán)利要求15的化合物，其中X是甲基或乙基和m是2，和R2是NHY，其中Y是未被取代的苯基或4-甲氧基苯基。17．權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物用式(Ⅱ)表示。18．權(quán)利要求17的化合物，其中R3是苯基或芐基，和R4是H。19．權(quán)利要求17的化合物，其中R3和R4是低級烷基。20．權(quán)利要求19的化合物，其中R3是甲基和R4是乙基。21．權(quán)利要求19的化合物，其中R3是甲基和R4是2-氯乙基。22．權(quán)利要求17的化合物，其中R3是低級烷基，鹵代低級烷基，或-(CH2)mCOOX，和R4是苯基或芐基。23．權(quán)利要求17的化合物，其中R3是甲基，和R4是4-甲基芐基。24．權(quán)利要求17的化合物，其中R3是苯基或芐基，和R4是低級烷基。25．一種含有用下式表示的萘醌化合物的藥物或其中R1是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基；R2是鹵素或NHY，其中Y是氫，低級烷基，鹵代低級烷基，羥基化低級烷基，低級二烷基氨基烷基，苯基，芐基，或苯乙基；R3是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m和X如上面的R1中定義；和R4是氫，低級烷基，低級氨基烷基，鹵代低級烷基，苯基，芐基，或苯乙基。26．權(quán)利要求25的藥物，其中所述的化合物用式(Ⅰ)表示。27．權(quán)利要求26的藥物，其中R1是苯基或芐基，和R2是鹵素或NHY，其中Y是氫或低級烷基。28．權(quán)利要求27的藥物，其中R1是4-氟代苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-氟代苯基甲基，或4-氟代苯基甲基。29．權(quán)利要求26的藥物，其中R1是苯基和R2是NHY，其中Y是甲基或乙基，鹵代甲基或乙基，羥乙基，或-(CH2)2NZ2，其中Z是甲基或乙基。30．權(quán)利要求29的藥物，其中R1是3，5-二甲氧基苯基，和R2是NHY，其中Y是乙基。31．權(quán)利要求25的藥物，其中所述的化合物用式(Ⅱ)表示。32．權(quán)利要求31的藥物，其中R3是低級烷基或鹵代低級烷基，和R4是H，或低級烷基。33．權(quán)利要求32的藥物，其中R3是甲基和R4是乙基。34．權(quán)利要求31的藥物，其中R3是低級烷基，鹵代低級烷基，或-(CH2)mCOOX，和R4是苯基或芐基。35．一種用下式表示的萘醌化合物或其中R1是苯基或芐基，R2是鹵素或NHY，其中Y是氫，低級烷基，R3是低級烷基或鹵代低級烷基，和R4是氫，低級烷基，苯基，或芐基。36．權(quán)利要求35的化合物，其中所述的化合物用式(Ⅰ)表示。37．權(quán)利要求36的化合物，其中R1是4-氟代苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-氟代苯基甲基，或4-氟代苯基甲基。38．權(quán)利要求36的化合物，其中R1是3，5-二甲氧基苯基，和R2是NHY，其中Y是乙基。39．權(quán)利要求35的化合物，其中所述的化合物用式(Ⅱ)表示。40．權(quán)利要求39的化合物，其中R3是甲基或鹵代甲基和R4是甲基，乙基，或4-甲氧基芐基。41．權(quán)利要求39的化合物，其中R3是甲基和R4是乙基。全文摘要本發(fā)明提供了1,4－萘醌化合物和通過對患者使用該化合物抑制腫瘤細胞增長的方法,該化合物用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示,其中R文檔編號C07C233/00GK1206403SQ97190353公開日1999年1月27日申請日期1997年2月14日優(yōu)先權(quán)日1997年2月14日發(fā)明者李國相,郭生初,井深敏郎申請人:教堂山北卡羅萊納州大學