專利名稱：8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷,8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛－6－烯,9－氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷,9 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的雙環(huán)胺衍生物，它們的制造工藝，含它們的殺蟲組合物以及使用它們消滅和防治害蟲的方法。
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物
其中A代表通式-CH2-X-CH2-的雙叉基(其中X為甲撐，硫或氧)，X′C＝CY或X′WC-CYZ(其中X′，W，Y和Z各自為氫，羥基，酰氧基，烷氧基，烷基甲硅烷氧基，氰基或鹵素，或X′和W或Y和Z與和它們相連的碳一起形成羰基)，條件是A不是CH2-CH2；Ar是可任意選擇取代的苯基或5或6元雜環(huán)體系，它含有分別選自氮，氧和硫原子的1～3個雜原子，并在環(huán)中毗鄰的原子之間至少有一個不飽和鍵(雙鍵)，所說的雜環(huán)可任意選擇稠合于苯環(huán)，其中，如果有取代基，可選自鹵原子，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，鹵烷基，鹵烯基，烷硫基和烷胺基，任一取代基都含有多至6個碳原子；R為氫或氰基或一個選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；┭趸驶?，芳烷氧基羰基，芳氧基羰基，雜環(huán)基烷基，氨基甲?；?，二硫代羧基或X″R3(其中X″代表氧或基團NR4)的基團，條件是當R為烯基，芳烯基或炔基時，所說的基團沒有一個直接連接于通式(I)的環(huán)氮上的不飽和碳原子；R1為氫，氰基，羥基，烷基，烷氧基，胺基，硝基，異氰酸根合，酰胺基，羥烷基，任意選擇取代的雜芳基，烷氧烷基，鹵烷基，鹵羥烷基，芳烷氧烷基，酰氧烷基，偕胺肟基(amidoximido)，磺酰氧基烷基，胺基烷基，烷氧羰基胺基，酰胺基烷基，氰基烷基，亞胺基，甲?；?，?；螋人峄蚱漉セ蝓０?，或可被鹵素，烷氧基，環(huán)烷基，任意選擇取代的芳基，任意選擇取代的雜環(huán)基或氰基任意選擇取代的烯基或炔基；R3和R4各自為氫，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，雜環(huán)基烷基，烷氧羰基或羧酸的?；?；R、R3和R4的烷基部分含有1～15個碳原子，并可被1個或多個選自以下的取代基任意選擇取代，它們是鹵素，氰基，羧基，羧酸的?；?，氨基甲?；?，烷氧羰基，烷氧基，亞烷基二氧基，羥基，硝基，胺基，酰胺基，imidate和膦?；籖、R3和R4的芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，烯氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，雜環(huán)烷基，氨基甲?；虼然糠趾?～15個碳原子，并可用1個或多個選自以下的取代基任意選擇取代，它們是鹵素，氰基，羧基，羧酸的酰基，氨基甲酰基，烷氧羰基，烷氧基，亞烷基二氧基，羥基，硝基，鹵烷基，烷基，胺基，酰胺基，imidate和膦酰基；或由此衍生的酸的加成鹽，季銨鹽或N-氧化物。
通式(I)的雙環(huán)胺化合物可能存在有1個以上的異構體，因為各基團可處在“外”或“內(nèi)”的關系上，本發(fā)明包括了“外”和“內(nèi)”兩種形式及其所有比例的混合物，以及由于順和反的取代形式或手性中心所產(chǎn)生的任何其它異構體。
用Ar代表的5和6元雜環(huán)的實例包括基于吡啶，吡嗪，噠嗪，嘧啶，吡咯，吡唑，咪唑，1，2，3-和1，2，4-三唑，呋喃，噻吩，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，1，2，3-和1，3，4-噁二唑，和1，2，3-和1，3，4-噻二唑的雜環(huán)，和由此衍生的部分還原的含1個雙鍵的雜環(huán)，以及基于含有一個雙鍵的氧硫雜環(huán)戊二烯，間二氧雜環(huán)戊烯，和二硫雜環(huán)戊二烯。優(yōu)選的Ar代表鹵素取代的苯基，吡啶基或二嗪基。
當Ar是與苯環(huán)稠合的5-或6元雜環(huán)時，優(yōu)選苯并噁唑，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩或苯并咪唑。
鹵素包括氟，氯，溴和碘。
烷基部分優(yōu)選含有1～6個碳原子，更優(yōu)選1～4個碳原子。它們可以是直鏈的或支鏈的形式，例如甲基，乙基，正或異丙基，或正，異，仲或特丁基。
鹵烷基是優(yōu)選C1-6鹵烷基，特別是氟烷基(例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基)或氯烷基。對于R鹵烷基，優(yōu)選鹵素不在α-碳上的C2-6鹵烷基(例如2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基)。
R1的烯基和炔基以及Ar的取代基優(yōu)選含有2～6個碳原子，更優(yōu)選2～4個碳原子。它們可是直鏈或支鏈的形式，合適的話，烯基部分可以有(E)或(Z)-構形。實例是乙烯基，烯丙基和炔丙基。
芳基包括萘基，但優(yōu)選苯基。
雜芳基包括含有1個，2個，3個或4個選自氧，硫和氮的雜原子的5和6元芳環(huán)，也可被稠合成苯并環(huán)系。雜芳基的實例是吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基(1，2，3-，1，2，4-和1，3，5-)，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基(1，2，3-和1，2，4-)，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，喹啉基，異喹啉基，1，2-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹噁啉基，吲哚基，異吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基和苯并咪唑基。
雜環(huán)基烷基的雜環(huán)部分是含有1或2個選自氧，硫和氮的雜原子的環(huán)。實例是哌啶，哌嗪，吡咯烷，四氫呋喃，嗎啉，thietane，吡啶或噻唑。
亞烷基二氧基是成環(huán)的取代基，特別是C1-4亞烷基二氧基。亞烷基二氧基可用鹵素(特別是氟)任意選擇取代，例如是亞甲基二氧基(OCH2O)，或二氟亞甲基二氧基(OCF2O)。
適宜的酸加成鹽包括與無機酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸，或與有機羧酸例如草酸，酒石酸，乳酸，丁酸，甲苯甲酸，己酸和鄰苯二甲酸，或與磺酸例如甲磺酸，苯磺酸和甲苯磺酸形成的鹽。有機羧酸的其它實例包括鹵代酸，例如三氟乙酸。
在一個特殊的方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中A代表通式-CH2-X-CH2-(其中X為甲撐，硫或氧)，X′C＝CY或X′WC-CYZ(其中，X′，W，Y和Z各自為氫，羥基，酰氧基(特別是C1-4烷基羰基)，烷氧基(特別是C1-4烷氧基)，烷基甲硅烷基氧基(特別是C1-4烷基甲硅烷基氧基)，氰基或鹵素，或X′和W或Y和Z與它們相連的碳原子一起形成羰基)，條件是A不是CH2-CH2；Ar是任意選擇取代的苯基或任意選擇取代的5或6元雜環(huán)。它們含有1～3個各自選自氮，氧和硫的雜原子，并在環(huán)中毗鄰的2個原子之間至少含有一個不飽和鍵(雙鍵)，所說的雜環(huán)可任意選擇與苯環(huán)稠合，如果存在取代基的話，它們選自鹵原子，氰基，烷基(特別是C1-4烷基)，烯基(特別是C2-4烯基)，炔基(特別是C2-4炔基)，烷氧基(特別是C1-4烷氧基)，鹵烷基(特別是C1-4鹵烷基)，鹵烯基(特別是C2-4鹵烯基)，烷硫基(特別是C1-4烷硫基)，和烷基胺基(特別是一或二(C1-4烷基)胺基，例如一或二(C1-3烷基)胺基)；R代表氫或氰基或選自烷基(特別是C1-4烷基)，芳基(特別是苯基)，雜芳基(特別是吡啶基或嘧啶基)，芳烷基(特別是芳基(C1-4)烷基，例如苯基(C1-4)烷基)，雜芳基烷基(特別是雜芳基(C1-4)烷基，例如吡啶基(C1-4)烷基或嘧啶基(C1-4)烷基)，烯基(特別是C3-4烯基)，芳烯基(特別是芳基(C3-4)烯基，例如苯基(C3-4)烯基)，炔基(特別是C3-4炔基)，烷氧羰基(特別是C1-4烷氧羰基)，烷基磺?；?特別是C1-4烷基磺?；?，芳基磺?；?特別是苯基磺?；?，烯氧羰基(特別是C3-4烯氧羰基)，芳烷氧羰基(特別是苯基(C1-4)烷氧羰基)，芳氧羰基(特別是苯氧羰基)，雜環(huán)基烷基(特別是雜環(huán)基(C1-4)烷基)，例如哌啶基(C1-4)烷基)，氨基甲?；?H2NC(O))，二硫代羧基或X″R3(其中X″代表氧或基團NR4)的基團，條件是當R為烯基，芳烯基或炔基時，所說的基團沒有直接連接于通式(I)的環(huán)中氮的不飽和碳原子；R1是氫，氰基，羥基，烷基(特別是C1-4烷基)，烷氧基(特別是C1-4烷氧基)，胺基(特別是未取代的，一或二(C1-4)烷基胺基或用一個甲?；〈陌坊?，硝基，異氰酸根合，酰胺基(特別是C1-4烷基羰基胺基或苯基羰基胺基)，羥烷基(特別是一羥基(C1-4)烷基)，任意選擇取代的雜芳基(特別是被鹵素，C1-4烷基，C1-4鹵烷基，C1-4烷氧基或C1-4鹵烷氧基任意選擇取代的四唑，噁二唑，吡啶基或嘧啶基)，烷氧烷基(特別是C1-4烷氧(C1-4)烷基)，鹵烷基(特別是C1-4鹵烷基)，鹵羥烷基(特別是C1-4鹵羥烷基，例如2-羥基-1，1-二氟乙基)，芳烷氧烷基(特別是苯基(C1-4)烷氧(C1-4)烷基)，酰氧烷基(特別是C1-4烷基羰氧(C1-4)烷基)，偕胺肟基(C(NH2)NOH)，磺?；跬榛?特別是磺?；?C1-4)烷基)，胺基烷基(特別是胺基(C1-4)烷基)，烷氧羰基胺基(特別是C1-4烷氧羰基胺基)，酰胺基烷基(特別是C1-4烷基羰基胺基(C1-4)烷基或苯基羰基胺基(C1-4)烷基)，氰基烷基(特別是C1-4氰基烷基)，亞胺基(特別是羥亞胺基(HON＝CH)或C1-4烷氧亞胺基)，甲?；?，?；?特別是C1-4烷基羰基)或羧酸或其酯(特別是C1-4烷基酯)或酰胺(特別是未取代的或N，N-二(C1-4)烷基酰胺)，或可被鹵素，烷氧基(特別是C1-4烷氧基)，環(huán)烷基(特別是C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基或環(huán)己基)，任意選擇取代的芳基(特別是被鹵素，C1-4烷基，C1-4鹵烷基，C1-4烷氧基或C1-4鹵烷氧基任意選擇取代的苯基)，任意選擇取代的雜芳基(特別是可被鹵素，C1-4烷基，C1-4鹵烷基，C1-4烷氧基或C1-4鹵烷氧基任意選擇取代的吡啶基或嘧啶基)或氰基任意選擇取代的烯基(特別是C2-4烯基)或炔基(特別是C2-4炔基)；R3和R4各自為氫，烷基(特別是C1-4烷基)，芳基(特別是苯基)，雜芳基(特別是吡啶基或嘧啶基)，芳烷基(特別是芳基(C1-4)烷基，例如苯基(C1-4)烷基)，雜芳基烷基(特別是雜芳基(C1-4)烷基，例如吡啶基(C1-4)烷基或嘧啶基(C1-4)烷基)，烯基(特別是C2-4烯基)，芳烯基(特別是芳基(C2-4)烯基，例如苯基(C2-4)烯基)，炔基(特別是C2-4炔基)，雜環(huán)基烷基(特別是雜環(huán)基(C1-4)烷基，例如哌啶基(C1-4)烷基)，烷氧羰基(特別是C1-4烷氧羰基)或羧酸的?；?特別是C1-4烷基羰氧基)；R，R3和R4的烷基部分含有1～15個碳原子，并可用1個或多個選自以下的取代基任意選擇取代，它們是鹵素，氰基，羧基(HOC(O))，羧酸的?；?特別是C1-4烷基羰氧基)，氨基甲酰基(H2NC(O))，烷氧羰基(特別是C1-4烷氧羰基)，烷氧基(特別是C1-4烷氧基)，亞烷基二氧基(特別是C1-4亞烷基二氧基)，羥基，硝基，胺基，酰胺基(特別是C1-4烷基羰基胺基)，烷基羰基氨基甲酰基(C1-4烷基[C(O)NHC(O)])和膦?；?OP(OH)2)；R，R3和R4的芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺?；蓟酋；┭豸驶?，芳烷氧羰基，芳氧羰基，雜環(huán)基烷基，氨基甲?；虼然糠趾?～15個碳原子，并可用1個或多個選自以下的取代基任意選擇取代，它們是鹵素，氰基，羧基(HOC(O))，羧酸的?；?特別是C1-4烷基羰基氧基)，氨基甲?；?H2NC(O))，烷氧羰基(特別是C1-4烷氧羰基)，烷氧基(特別是C1-4烷氧基)，亞烷基二氧基(特別是C1-4亞烷基二氧基)，羥基，硝基，鹵烷基(特別是C1-4鹵烷基)，烷基(特別是C1-4烷基)，胺基，酰胺基(特別是C1-4烷基羰基胺基)，烷基羰基氨基甲?；?C1-4烷基[C(O)NHC(O)])和膦酰基(OP(OH)2)；由此衍生的酸加成鹽，季銨鹽或N-氧化物。
在另一方面，本發(fā)明提供了具有通式(Ia)的化合物
其中A代表雙叉基團-CH2-X-CH2-此處X為甲撐，硫或氧；Ar代表任意選擇取代的苯基或5或6元雜環(huán)體系，它們含有1個至3個分別選自氮，氧和硫原子的雜原子，并在環(huán)中毗鄰的原子之間至少有一個不飽和鍵(雙鍵)，如果存在取代基的話，它們選自鹵原子，烷基，烯基，炔基，烷氧基，鹵烷基，鹵烯基，烷硫基和烷基胺基，任一個取代基都含有多至6個碳原子，其中R代表氫或氰基或一個選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺?；蓟酋；?，烯氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基羰基，雜環(huán)基烷基，氨基甲酰基或二硫代羧基的基團，所說的基團含有1～15個碳原子，它們可用1個或多個選自鹵素，氰基，羧基，羧酸的?；?，氨基甲?；?，烷氧羰基，烷氧基，亞烷基二氧基，羥基，硝基，鹵烷基，烷基，胺基，酰胺基，烷基羰基氨基甲酰基和膦?；幕鶊F任意選擇取代；或由此衍生的酸加成鹽和季銨鹽以及N-氧化物。
在又一方面，本發(fā)明提供了具有通式(Ib)的化合物
其中A代表雙叉基-CH2-X-CH2-，此處X為甲撐，硫或氧；Ar代表任意選擇取代的苯基或5或6元雜環(huán)體系，它們含有1～3個分別選自氮，氧和硫原子的雜原子，并在環(huán)中毗鄰的原子之間至少有一個不飽和鍵(雙鍵)，如果有取代基存在，它們選自鹵原子，烷基，烯基，炔基，烷氧基，鹵烷基，鹵烯基，烷硫基和烷基胺基，任一個取代基都含有多至6個碳原子，此處R代表氫或氰基或選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺?；┭豸驶?，芳烷氧基羰基，芳氧羰基，雜環(huán)基烷基，氨基甲酰基或二硫代羧基的基團，所說的基團含有1～15個碳原子，它們可被1個或多個選自鹵素，氰基，羧基，羧基的?；?，氨基甲酰基，烷氧羰基，烷氧基，亞烷基二氧基，羥基，硝基，鹵烷基，烷基，胺基，酰胺基，烷基羰基氨基甲?；挽Ⅴ；幕鶊F任意選擇取代；R1代表羥基，或一個選自烷氧基，胺基，酰胺基，羥烷基，烷氧烷基，鹵烷基，鹵羥烷基，芳烷氧烷基，酰氧烷基，磺?；跬榛?，胺基烷基，酰胺基烷基，氰基烷基，甲?；?，酰基的基團，羧酸和其酯和酰胺，可用鹵素，烷氧基，芳基，雜芳基或氰基任意選擇取代的烯基或炔基；由此衍生的酸加成鹽和季銨鹽以及N-氧化物。
在更進一步的方面，本發(fā)明提供了通式(Ic)或(Id)的化合物
其中Ar代表任意選擇取代的苯基或5或6元的雜環(huán)體系，它們含有1～3個各自選自氮，氧和硫原子的雜原子，并在環(huán)中的毗鄰原子之間至少有一個不飽和鍵(雙鍵)，其中如果存在取代基的話，它們選自鹵素，烷基，烯基，炔基，烷氧基，鹵烷基，鹵烯基，烷硫基和烷基胺基，任一個取代基都含有多至6個碳，在此R代表氫或氰基或一個選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧基羰基，烷基磺?；蓟酋；?，烯氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，雜環(huán)基烷基，氨基甲?；蚨虼然幕鶊F，所說的基團含有1～15個碳原子，它們可用1個或多個選自鹵素，氰基，羧基，羧酸的酰基，氨基甲?；?，烷氧基羰基，烷氧基，亞烷基二氧基，羥基，硝基，鹵烷基，烷基，胺基，酰胺基，烷基羰基氨基甲?；挽Ⅴ；幕鶊F任意選擇取代；R1代表氰基；和W，X′，Y和Z是選自氫，羥基，酰氧基，烷氧基，烷基甲硅烷氧基和鹵素的基團；或和酸的加成鹽和季銨鹽和由此衍生的N-氧化物。
在又一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中A是CH2CH2CH2或CH＝CH。
在另一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中Ar是苯基，吡啶基，噠嗪基或吡嗪基，所有這些基團都可用鹵素(特別是氟，氯或溴)，C1-4烷基(特別是甲基)，C1-4烷氧基(特別是甲氧基)，C2-4烯基，C2-4炔基或氰基任意選擇取代。
在又一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中R為C1-4烷基(用氰基，CO2(C1-4烷基)或苯基(它本身可用鹵素，C1-4烷基；C1-4烷氧基，C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基任意選擇取代)任意選擇取代)，C2-4鹵烷基(α-碳未被取代)，C3-4烯基或C3-4炔基，條件是當R為烯基或炔基時，所說的基團沒有與通式(I)的環(huán)中氮直接相連的不飽和碳原子。
在又一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中A是X′C＝CY或CH2-CYZ，此處X′和Y定義如上，Z定義如上，但不是氫。
在又一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中A是X′C＝CY，其中X′和Y定義如上(但二者優(yōu)選氫)。
在又一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中A是CH2-CYZ，其中Y是氫或鹵素(特別是氟或氯)和Z是鹵素(特別是氟)。
在又一方面，本發(fā)明提供了通式(I)化合物，其中R1是氰基。
在又一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中Ar是苯基或吡啶基，二者都可用鹵素(特別是氟，氯或溴)，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4鹵烷基任意選擇取代。
在更進一步的方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中R為氫，C1-4烷基，C2-4鹵烷基(α-碳是未被取代的，特別是C2-4氟烷基)，C1-4烷氧羰基，C1-4氰基烷基，C3-4烯基或C3-4炔基，條件是當R為烯基或炔基時，所說的基團沒有和通式(I)的環(huán)中氮直接相連的不飽和碳原子。
在又一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的化合物，其中Ar是用鹵素(特別是氯或溴)選擇取代的吡啶基。
通式(I)的特定化合物列于下表中。
表I在表I中，通式(I)化合物中A為-CH2-X-CH2-，并給出了每個化合物中的Ar，R，R1和X以及鑒定的分子離子。
表II表II中，通式(I)化合物中A為-CH＝CH-，表中給出Ar，R。
表III在表III中，通式(I)化合物中A為-CX′W-CH2-，Ar，R，X′和W給于表III中。
通式(I)化合物的制備可以通過采用文獻中描述的方法，采用下面描述的和在實施例中進一步說明的1種或多種合成技術，或結合文獻方法和下面描述的這些方法來完成。在所有以下的描述中，R5是烷基或苯基烷基(特別是芐基)。
通式(I)的化合物可在任意選擇的適當?shù)膲A，例如碳酸鉀存在下，通過處理通式(II)化合物與通式RL的化合物來制備，此外L為適當?shù)碾x去基團例如鹵化物或triflate。
R1為非氰基的通式(I)化合物可以采用將氰基轉換成所需的R1基或用所需的R1基取代氰基的方法來制備。
通式(II)的化合物(即R為氫的通式(I)化合物)可以通過通式(III)化合物的脫保護來制備，例如，(i)用氯甲酸酯(例如氯甲酸乙烯酯)處理它們，并使所形成的氨基甲酸酯進行酸性水解(例如用鹽酸)；或(ii)在適當高的溫度下，用重氮二羧酸酯(例如重氮二羧酸二乙酯)處理它們。
通式(I)的化合物可在適當條件下(例如在堿和堿金屬碘化物存在下)，在適當?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)中，通過通式(III)的化合物與化合物RHal(其中Hal為鹵素)反應制得。
此外，通式(I)的化合物也可以從通式(II)化合物，通過在適當?shù)倪€原劑例如甲酸存在下，用醛(R6CHO；此處R6CH＝R)還原胺化來制備。
R1為氰基的通式(III)化合物可以通過首先用一種適當?shù)膲A，例如二異丙基氨化鋰(LDA)或二(三甲基硅烷基)氨化鋰處理通式(VI)化合物，然后用化合物ArHal(此處Hal為鹵素)與所形成的產(chǎn)物反應來制備。
通式(VI)化合物(其中R1為氰基)可以在通式RHal(此處Hal為鹵素)的化合物存在下，通過處理通式(VII)化合物與適當?shù)膲A，例如碳酸鉀，來制備。
3-氰基-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(A為(CH2)3和R1為氰基的通式(IV)化合物)可以在適當?shù)膲A，例如特丁醇鉀存在下，通過處理3-氧-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷與甲苯磺?；谆惽杌飦碇苽?。
3-氰基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷可以通過3-氰基-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的脫甲基化，例如用氯甲酸酯(例如氯甲酸乙烯酯)處理它，并將所形成的氨基甲酸酯進行酸性水解來制備。
另外，R1為氰基的通式(VI)化合物可以在適當?shù)膲A，例如乙醇鉀存在下，通過處理通式(VIII)化合物與甲苯磺?；谆惽杌飦碇苽?。
通式(VIII)化合物可以通過類似于羅賓遜托品酮合成，例如，從2-乙氧基-3，4-二氫吡喃的工藝來制備(參見，例如有機合成(匯編卷4)p816)。
A為CH＝CH的通式(I)化合物可以在適當?shù)娜軇┲?例如二甲苯)，在適當?shù)臏囟认?例如回流)，通過加熱A為CH2CHZ的通式(I)化合物(其中Z是適當?shù)幕鶊F，例如硫逐-4-甲苯磺酰氧基)來制備。
通式(I)化合物，其中A為CH2CHZ(其中Z為適當?shù)幕鶊F，例如硫逐-4-甲苯磺酰氧基)可以在適當?shù)膲A(例如N，N-二甲基胺基吡啶)存在下，通過處理通式(I)化合物，其中A為CH2CH(OH)與適當?shù)穆燃姿狨?例如氯硫逐甲酸4-甲苯酯)來制備。
通式(I)的化合物，其中A為CH2CH(OH)，可以通過酸性水解通式(I)化合物，其中A為CH2CH(OZ′)，Z′為可水解基團(例如特丁基二甲基甲硅烷基)來制備。
通式(I)化合物，其中A為CH2CH(OZ′)，Z′為氫或可水解基團(例如特丁基二甲基甲硅烷基)和R1為氰基，可以通過相應的通式(VI)化合物與適當?shù)膲A，例如二異丙基氨化鋰(LDA)或二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應，然后所形成的反應產(chǎn)物再與化合物ArHal(其中Hal為鹵素)反應制得。
通式(VI)化合物，其中A為CH2CH(OZ′)，Z′為氫或可水解基團(例如特丁基二甲基甲硅烷基)和R1為氰基，可在適當?shù)膲A，例如特丁醇鉀存在下，通過處理相應的通式(V)化合物與甲苯磺?；谆惽杌飦碇苽?。
通式(V)化合物，其中A為CH2CH(OZ′)，Z′為可水解基團(例如特丁基二甲基甲硅烷基)和R1為氰基，可以通過通式(V)化合物，其中A為CH2CH(OH)和R1為氰基，與化合物Z′L(其中L為離去基團)反應制得。
此外，通式(I)化合物，其中A為CH＝CH，可以通過采用適當?shù)拿撍畡?，例如二乙基胺基三氟化硫，將通?I)化合物，其中A為CH2CH(OH)，脫水制得。
通式(I)化合物，其中A為CH2CHF可以通過通式(I)化合物，其中A為CH2CH(OH)，用例如氟化氫和三氟化硫的混合物氟化制得。
通式(I)化合物，其中A為CH2C(＝O)可在適當?shù)臏囟?例如低于-50℃)下，通過通式(I)化合物，其中A為CH2CH(OH)，與適當?shù)乃狨Ｂ?例如草酰氯)反應制得。
通式(I)化合物，其中A為CH2CF2，可通過通式(I)化合物，其中A為CH2C(＝O)，用例如二乙基胺基三氟化硫氟化制得。
通式(I)化合物，其中A為CH＝CH，可通過通式(I)的化合物，其中A為CH2CH(OZ′)，Z′為適當?shù)幕鶊F(例如SO2CH3)，與適當?shù)陌?例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)反應制得。
通式(I)化合物，其中A為CH2CH(OZ′)，其中Z′為適當?shù)幕鶊F(例如SO2CH3)，可通過通式(I)化合物，其中A為CH2CH(OH)，與適當?shù)乃狨Ｂ?例如甲磺酰氯)反應制得。
在一方面，本發(fā)明提供了以上所描述的通式(I)化合物的制備工藝。
在另一方面，本發(fā)明提供了在某一地點，通過將有效殺蟲劑量的含通式(I)化合物或其酸加成鹽，季銨鹽或N-氧化物的殺蟲組合物，施用于該地點或害物上，從而防治害蟲等害物的方法。
通式(I)化合物可用于消除和控制害蟲，例如鱗翅目，雙翅目，同翅目和鞘翅目(包括南瓜十二星葉甲)和其它無脊椎害物，例如害螨的侵害?？梢酝ㄟ^使用本發(fā)明化合物進行消除和控制的害蟲和害螨包括與農(nóng)業(yè)(此概念包括作為食品和纖維產(chǎn)品的作物的生長)，園藝和畜牧業(yè)，林業(yè)，水果，谷物和木材產(chǎn)品的貯存相關的害物，也包括與人類和動物病害傳播有關的害物。可用通式(I)化合物防治的害蟲和害螨的實例包括桃蚜，棉蚜，豆衛(wèi)矛蚜，埃及伊蚊，按蚊屬，庫蚊屬，帶紋棉紅蝽，家蠅，歐洲粉蝶，小菜蛾，辣根猿葉甲，腎圓盾蚧屬，粉虱屬，甘薯粉虱，德國小蠊，美洲大蠊，東方蜚蠊，棉貪夜蛾，煙芽夜蛾，澳洲疫蝗，條葉甲屬，地老虎屬，斑禾草螟，褐飛虱，黑尾葉蟬，蘋果全爪螨，二斑葉螨，朱砂葉螨，桔銹螨，側多食跗線螨，短須螨屬。其它實例包括對公共衛(wèi)生或動物的健康造成不利影響的昆蟲。
為了將通式(I)化合物施用于線蟲，害蟲或害螨的地點，或施用于受線蟲，害蟲或害螨進攻的植物，通常要把化合物加工成組合物，該組合物除了通式(I)化合物外，還包括適當?shù)亩栊韵♂寗┗蜉d體材料，和任意選擇的表面活性劑。為了防治線蟲，一般施用的組合物的量給出有效成分的比例為0.01～10kg/ha，優(yōu)選0.1～6kg/ha。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了一種含有效量的殺蟲，殺螨或殺線蟲的通式(I)化合物和適當?shù)妮d體或稀釋劑的殺蟲，殺螨或殺線蟲的組合物。
該組合物可以粉劑，可濕性粉劑，顆粒劑(緩慢或快速釋放)，乳油或懸浮劑，液劑，乳劑，浸種劑，煙/霧劑或控制釋放的組合物，例如微膠囊顆粒劑或懸浮劑的形式，施用于土壤，植株或種子，施用于害物的地點，或害物的棲息地。
粉劑通過混合有效成分與一種或多種微細的固體載體和/或稀釋劑，例如天然的粘土，高嶺土，葉蠟石，膨潤土，礬土，蒙脫土，硅藻土，白堊，硅藻土，磷酸鈣，碳酸鈣和碳酸鎂，硫，石灰，面粉，滑石和其它有機和無機的固體載體來制備。
顆粒劑可以通過將有效成分或吸附在多孔的顆粒物質(zhì)例如浮石，活性白土，酸性白土，硅藻土，磨碎的玉米軸中，或吸附在硬芯的物質(zhì)例如砂子，硅酸鹽，碳酸鹽礦物，硫酸鹽，磷酸鹽上來制備。通常用于幫助浸透，粘合或包衣固體載體的試劑包括脂肪和芳香石油溶劑，醇，聚乙烯乙酸酯，聚乙烯醇，醚，酮，酯，糊精，糖和菜油和有效成分。其它添加劑也可以包括例如乳化劑，濕潤劑或分散劑。
微囊劑(微囊懸浮劑CS)或其它控制釋放的劑型也可以特別用于在一定時期內(nèi)緩慢釋放，和種子處理。
此外，組合物也可以是用于浸漬，灌溉添加或噴霧的液體制劑，它們一般是在一種或多種已知的濕潤劑，分散劑或乳化劑(表面活性劑)存在下，有效成分的水分散液或乳液。以水分散液或乳液形式被使用的組合物，一般以含有高比例的有效成分或各有效成分的乳油(EC)或懸浮劑(SC)的形式來提供。EC是一種均相的液體組合物，它含有溶解于基本不揮發(fā)的有機溶劑中的有效成分。SC是一種固體有效成分在水中的微細顆粒的分散液。在使用中，濃制劑用水稀釋，并通過噴霧施用于被處理的區(qū)域。
乳油的適當?shù)娜軇┌谆?，甲基異丁基酮，環(huán)己酮，二甲苯，甲苯，氯苯，石蠟，煤油，白油，醇(例如丁醇)，甲基萘，三甲基苯，三氯乙烯，N-甲基-2-吡咯烷酮和四氫呋喃醇(THFA)。
濕潤劑，分散劑和乳化劑可以是陽離子，陰離子或非離子型的，適當?shù)年栯x子型劑包括例如季銨化合物，例如十六烷基三甲基溴化銨。適當?shù)年庪x子型劑包括例如肥皂，硫酸的脂肪單酯鹽，例如硫酸月桂酯鈉，磺化的芳香化合物的鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉，木質(zhì)素磺酸鈉，鈣或銨，或磺酸丁基萘，和二異丙基和三異丙基萘磺酸鈉的混合物。適當?shù)姆请x子型劑包括例如環(huán)氧乙烷與脂肪醇例如油醇或十六烷醇，或與烷基酚例如辛基酚，壬基酚和辛基甲酚的縮合產(chǎn)物。其它非離子劑是從長鏈脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯，所說的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，以及卵磷脂。
這些濃制劑常常被要求能經(jīng)受住長時間的貯存，并在這種貯存后，能夠用水稀釋形成仍然保持足夠時間的均相的水制劑，以便通過常規(guī)噴霧器械進行施用。濃制劑可以含有10-85％(重量計)的有效成分或各有效成分的量。當稀釋形成水制劑時，根據(jù)使用的目的，這些制劑可以含有不同的有效成分含量。
為了種子處理用，通式(I)化合物也可加工成粉劑(干種子處理劑DS或水分散性粉劑WS)或液劑(流動劑FS，液體種子處理劑LS，或微囊懸浮劑CS)。
在應用中，組合物可以任一種已知的施用農(nóng)藥組合物的方法，例如噴粉，噴霧或顆粒劑的混合，施用于害蟲，害物的地點，害物的棲息地，或害物所侵擾的生長的植物。
通式(I)化合物可以是組合物的唯一的有效成分，或者適當?shù)臅r候，它也可以與1種或多種其它有效成分例如殺蟲劑，增效劑，除草劑，殺菌劑或植物生長調(diào)節(jié)劑相混合。包括在與通式(I)化合物的混合物中的適當?shù)钠渌行С煞?，可以是將會擴大本發(fā)明組合物的活性譜或增加它們在害物區(qū)的持效性的化合物。它們可以使通式(I)化合物的活性增加，或通過提高作用速度或克服抗性而補充活性。此外，這種多組分混合物還可以幫助克服或預防對各個組分的抗性的發(fā)展。被包括的特別添加的有效成分將取決于混合物的使用目的和所需補充作用的類型。適當?shù)臍⑾x劑實例如下a)擬除蟲菊酯類，例如氯菊酯，高氰戊菊酯，溴氰菊酯，氯氟氰菊酯，特別是功夫，氟氯菊酯，甲氰菊酯，百樹菊酯，七氟菊酯，對魚安全的擬除蟲菊酯，例如醚菊酯，天然除蟲菊，胺菊酯，S-反丙烯除蟲菊，五氟菊酯，炔酮菊酯和5-芐基-3-呋喃甲基-(E)-(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(2-噁噻烷-3-甲基)環(huán)丙烷羧酸酯；b)有機磷酸酯類，例如丙溴磷，乙丙硫磷，甲基對硫磷，谷硫磷，甲基一○五九，庚蟲磷，甲基乙拌磷，克線磷，久效磷，三唑磷，甲胺磷，樂果，磷胺，馬拉硫磷，毒死蜱，伏殺磷，特丁磷，半索磷，地蟲磷，甲拌磷，辛硫磷，甲基蟲螨磷，乙基蟲螨磷，殺螟松或二嗪農(nóng)；c)氨基甲酸酯類(包括芳基氨基甲酸酯)，例如抗蚜威，除線威，克百威，呋線威，苯蟲威，涕滅威，thiofurox，丁硫克百威，噁蟲威，丁苯威，殘殺威或甲氨叉威；d)苯甲酰脲類例如殺蟲隆或定蟲??；e)有機錫化合物例如三環(huán)錫，殺螨錫，唑環(huán)錫；f)大環(huán)內(nèi)酯，例如齊墩螨素或米爾螨素，例如阿維菌素，齊墩螨素，米爾螨素；g)激素和外激素；h)有機氯化合物例如六氯苯，滴滴涕，氯丹或狄氏劑；i)脒類例如殺蟲脒或蟲螨脒；j)熏蒸劑；k)吡蟲啉；l)艾克敵105。
除了上面所列的主要化學類別的殺蟲劑外，具有特殊靶標的其它殺蟲劑，如果適合于混合物所需要的用途也可用在混合物中。例如，用于特殊作物的選擇性殺蟲劑，例如，在水稻中使用的，螟蟲特種殺蟲劑如殺螟丹或噻嗪酮，也可被采用。此外，為了特殊昆蟲品系/階段的特種殺蟲劑例如殺卵-殺幼蟲劑四螨嗪，噻唑螨，噻螨酮，三氯殺螨砜，殺蛾劑例如三氯殺螨醇或克螨特，殺螨劑例如溴螨酯，乙酯殺螨醇，或生長調(diào)節(jié)劑例如滅蟻腙，滅蠅胺，蒙五一二，定蟲隆和氟脲殺，也可以包括在組合物中。
在組合物中采用的適當?shù)脑鲂嵗ㄔ鲂?，增效菊，增效散和十二烷基咪唑?br> 包括在組合物中的適當?shù)某輨?，殺菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑將取決于靶標和所需的效果。
可以被包括的水稻選擇性除草劑的實例是敵稗，在棉花中使用的植物生長調(diào)節(jié)劑的實例是助壯素，在水稻中使用的殺菌劑的實例包括殺細菌劑例如滅瘟素。在組合物中通式(I)化合物對其它有效成分的比例將取決于包括靶標類型，混合物所要求的效果等許多因素。可是一般說，組合物的添加有效成分將以通常使用的比例被施用，或如果有增效劑存在時，以稍低的比例被施用。
本發(fā)明通過以下實施例加以說明。實施例1-27說明通式(I)化合物的多種制備。實施例28-35說明適宜應用本發(fā)明的通式(I)化合物的組合物。下面各成分可參見它們的注冊商標，它們有以下所示的組成。
選擇的NMR數(shù)據(jù)和熔點列于實施例中。對于NMR數(shù)據(jù)，并未打算列出每一個吸收。以下略語在實施例中采用mp＝熔點(未校準的) ppm＝百萬分之一s＝單峰t＝三重峰d＝雙峰q＝四重峰dd＝雙雙峰dt＝雙三重峰tt＝三三重峰 brd＝寬雙峰m＝多峰實施例1本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號26)的制備。
步驟1在氮氣保護下，將在干燥二甲氧基乙烷(150ml)中的9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮1，2(5.6g)，(4-甲苯基磺?；?甲基異氰化物(8.8g)和無水乙醇(10ml)冷至10℃。以保持溫度低于10℃的速度，將特丁醇鉀(10.1g)加到攪拌的溶液中。加完時，允許混合物達到室溫，并攪拌40小時。在以后的5天之內(nèi)，再分份將(4-甲苯基磺酰基)甲基異氰化物(19g)和特丁醇鉀(1.2g)加入，以完成反應。在減壓下蒸發(fā)溶劑，用碳酸鈉水溶液處理殘留物，再用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。用碳酸鈉水溶液洗滌全并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到棕色油。該油反復用熱己烷萃取，在減壓下蒸發(fā)合并的萃取物，殘留物通過色譜(硅膠，2％甲醇在二氯甲烷中)分離得到外-3-氰基-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(1.1g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.58(2H，m)；1.60-1.65(2H，m)；1.80-1.90(2H，m)；2.00-2.15(2H，m)；2.20-2.35(2H，m)；2.50(3H，s)；2.88(2H，m)；3.25-3.40(1H，m)ppm.
參考文獻1.A.T.Bottini and J.Gal J.Org.Chem.36 1718(1971)2.J.R.Wiseman，H.O.Krabbenhoft，R.E.Lee J.Org.Chem.42 629(1977)步驟2在氮氣保護下，在室溫，攪拌在干燥四氫呋喃(10ml)中的外-3-氰基-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(0.9g)和3，5-二氯吡啶(0.89g)，用雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(7ml在四氫呋喃中的溶液，1M)滴加處理。在室溫下保持反應18小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用鹽酸萃取(2×50ml，2M)，合并分出的水層，用碳酸鉀堿化，接著用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到棕色油，用厚層色譜(硅膠，10％甲醇在二氯甲烷中)分離，得到所需產(chǎn)品(0.36g)，蠟狀固體，mp.110-114℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.25(2H，m)；1.90-2.30(9H，m)；2.90(2H，m)；3.00(2H，m)；7.75(1H，m)；8.45(1H，d)；8.60(1H，d)ppm.
實施例2本實施例說明9-(3-氯芐基)-外-3-氰基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的制備。
步驟1在室溫下攪拌在水(120ml)中的2-乙氧基-3，4-二氫吡喃(38.4g)，并用濃鹽酸(13.2ml)處理1小時，得到無色的戊二醛溶液。用濃鹽酸(30ml)和水(200ml)處理3-氯芐胺(42.5g)，得到鹽酸鹽懸浮液，在室溫下，將該懸浮液加到上面的(溶液中)。在水(400ml)中的丙酮1，3-二羧酸(49.8g)被加到混合物中，接著(加入)從磷酸氫二鈉(23.3g)和氫氧化鈉(4.5g)在水(120ml)中制得的緩沖溶液。加入四氫呋喃(200ml)以溶解所產(chǎn)生的膠，攪拌混合物18小時，此后氣體停止逸出。用飽和碳酸鈉水溶液萃取反應混合物，得到pH 10的溶液，再用乙醚(2×500ml)萃取。合并萃取液，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并在減壓下蒸發(fā)得到一種膠，通過硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯[5％～30％乙酸乙酯，體積計]洗脫來分離該膠，得到9-(3-氯芐基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮，35g，mp74-5℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.55(4H，m)；1.95(2H，m)；2.28(2H，d)；2.75(2H，dd)；3.30(2H，m)；3.90(2H，s)；7.25(3H，m)；7.43(1H，m)ppm.
步驟2攪拌下把特丁醇鉀(6.4g)溶解在干燥的1，2-二甲氧基乙醇(60ml)中，在氮氣保護下冷至0℃。在0℃，慢慢加入在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(80ml)中的4-甲苯磺?；谆惽杌?8.0g)，攪拌1小時。在2小時內(nèi)，慢慢加入在干燥1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中的來自步驟1的物料(5.0g)，允許該反應逐漸升至室溫，再攪拌18小時。將另外的4-甲苯磺酰基甲基異氰化物(2.0g)加到反應混合物中，該反應混合物再攪拌4小時。加入水(100ml)，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到棕色油，它在水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)中分配，分離各相，水相再用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到黑棕色油，通過硅膠柱，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫分離該膠，得到所需產(chǎn)品，為無色油，1.7g。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(2H，m)；1.70(2H，m)；1.90(2H，m)；2.00(2H，m)；2.20(2H，m)；2.85(2H，broad m)；3.35(1H，m)；3.80(2H，s)；7.20(3H，m)；7.40(1H，s)ppm.
采用類似于實施例2，步驟1的程序已制備以下酮9-(2-甲基丙基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮1H NMR(CDCl3)δ0.90(6H，d)；1.50(4H，m)；1.70(1H，m)；1.90(2H，m)；2.20(2H，d)；2.40(2H，d)；2.65(2H，dd)；3.30(2H，m)ppm。
9-烯丙基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮1H NMR(CDCl3)δ1.50(4H，m)；1.90(2H，m)；2.20(2H，d)；2.70(2H，dd)；3.35(4H，dd)；5.15(1H，dd)；5.25(1H，dt)；5.90(1H，m)ppm。
9-(2，2，2-三氟乙基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮1HNMR(CDCl3)δ1.60(4H，m)；1.90(2H，m)；2.30(2H，dd)；2.70(2H，dd)；3.20(2H，q)；3.40(2H，m)ppm。
采用類似于實施例2，步驟2的程序，從相應的酮制備了以下腈化物外-9-芐基-3-氰基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.55(2H，m)；1.68-1.80(2H，m)；1.85-1.94(2H，m)；2.00-2.15(2H，m)；2.18-2.30(2H，m)；2.85-2.92(2H，m)；3.30-3.45(1H，m)；3.85(2H，s)；7.20-7.40(5H，m)ppm，從9-芐基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮制得2。
9-烯丙基-外-3-氰基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷1H NMR(CDCl3)δ1.50(2H，m)；1.70(2H，m)；1.85(2H，m)；2.00(2H，m)；2.20(2H，m)；2.90(2H，m)；3.30(2H，dd)；3.35(1H，m)；5.10(1H，dd)；5.20(1H，dt)；5.80(1H，m)ppm。
外-3-氰基-9-(2-甲基丙基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷1H NMR(CDCl3)δ0.9(6H，d)；1.45(2H，m)；1.60(1H，m)；1.70(2H，m)；1.85(2H，m)；2.00(2H，m)；2.20(2H，m)；2.35(2H，d)；2.80(2H，m)；3.30(1H，m)ppm。
外-3-氰基-9-(2，2，2-三氟乙基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷1H NMR(CDCl3)δ1.50(2H，m)；1.70(2H，m)；1.90(4H，dd)；2.20(2H，m)；2.90(2H，broad q)；3.10(2H，q)；3.35(1H，m)ppm。
采用類似于實施例1，步驟2的程序，從相應的腈化物制備了以下(化合物)9-芐基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號27)，(無色油)1H NMR(CDCl3)δ1.15(2H，m)；1.95-2.30(6H，m)；2.85-3.10(4H，m)；3.60(2H，s)；6.60(2H，m)；7.15(3H，m)；7.68(1H，m)；8.55(1H，d)；8.64(1H，d)ppm。
9-烯丙基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號6)。
9-(3-氯芐基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號7)。
外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-(2，2，2-三氟乙基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表1化合物號28)1H NMR(CDCl3)δ1.30(2H，dd)；1.60-1.90(6H，m)；2.30(2H，dd)；3.00(2H，q)；3.15(2H，broad m)；7.50(1H，t)；8.50(1H，d)；8.65(1H，d)ppm。
外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-(2-甲基丙基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號5)。
外-3-(6-氯吡嗪-2-基)-內(nèi)-3-氰基-9-(2，2，2-三氟乙基)-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號29)1H NMR(CDCl3)δ1.25(2H，m)；1.70(3H，m)；2.10(1H，m)；2.20(2H，m)；3.10(2H，broad multiplet)；3.45(2H，m)；3.85(2H，q)；8.45(1H，s)；8.75(1H，s)ppm。
實施例3本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-羰氧乙烯基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號30)的制備。
在0℃，氮氣保護下，將外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(1.0g)攪拌溶解在干燥的1，2-二氯乙烷(15ml)中，再用氯甲酸乙烯酯(0.45g)在干燥的1，2-二氯乙烷(5ml)中的溶液處理。允許反應混合物升至室溫，攪拌1小時，加入4-N，N-二甲基胺基吡啶(0.005g)，再攪拌2小時，加熱回流18小時?；旌衔锢渲潦覝?，在乙醚(200ml)和鹽酸(2M)中分配，分出有機相，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)品，為淺棕色膠，0.36g。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(2H，m)；1.70(2H，m)；2.15(2H，m)；2.30(2H，m)；2.95(2H，m)；4.55(2H，m)；4.42(1H，dd)；4.68(1H，dd)；6.85(1H，dd)；7.70(1H，dd)；8.50(1H，d)；8.60(1H，d)ppm.
實施例4本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號31)的制備。
在攪拌下，將從實施例3得到的產(chǎn)品(0.24g)溶解在含鹽酸(5ml，2M)的甲醇(1ml)中，加熱至90-100℃，2.5小時。反應冷至室溫，用飽和碳酸鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到膠，通過制備的厚層色譜(硅膠，10％甲醇在二氯甲烷中)分離膠，得到所需產(chǎn)品，為淺棕色膠，0.052g，分子離子261。
實施例5本實施例說明外-7-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-7-氰基-9-氮雜-9-甲基-3-氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號4)的制備。
步驟1在氮氣保護下，將羥基乙醛二乙基乙縮醛(3.75g)加到在四氫呋喃(100ml)中的氫化鈉(0.8g，80％在礦油中)中。攪拌該混合物，加入溴乙醛二乙基乙縮醛(5.0g)和碘化鉀(0.1g)。加熱該混合物至回流16小時，加入水，并在減壓下蒸發(fā)。殘留物溶解于乙醚中，用水洗有機相，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)得到雙(2，2-二乙氧基乙基)醚，3.43g，為黃色油。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(12H，t)；3.60(8H，d)；3.70(4H，q)；4.60(2H，t)ppm。
步驟2在攪拌下，將雙(2，2-二乙氧基乙基)醚(3.4g)與冰醋酸(0.9ml)和水(3.5ml)一起加熱回流45分鐘。冷卻混合物，加到原磷酸二鈉(13.3g)和檸檬酸(3.45g)在水(80ml)中的溶液中，加入丙酮二羧酸(4.9g)和甲胺鹽酸鹽(2.03g)。通過加入50％氫氧化鈉溶液將該混合物調(diào)節(jié)到pH 5，在室溫下攪拌48小時。加入濃鹽酸酸化橙棕色溶液，并用乙醚洗滌。分出水層，用氫氧化鈉水溶液堿化，并用二氯甲烷(10×80ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，在減壓下蒸發(fā)，得到-9-氮雜-9-甲基-3-氧雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，1.15g，為橙色固體，mp.64-67℃。
步驟3在0℃，氮氣保護下，將特丁醇鉀攪拌入干燥的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)中，保持在5℃以下，滴加在干燥1，2-二甲氧基乙烷(80ml)中的(4-甲苯基磺?；?甲基異氰化物(6.37g)。在0℃，攪拌反應混合物1小時，在1.5小時內(nèi)，慢慢加入在干燥1，2-二乙氧基乙烷(40ml)中的9-氮雜-9-甲基-3-氧-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(2.50g)，令該混合物升至室溫，再攪拌18小時。在減壓下蒸發(fā)該混合物，殘留物在飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯間分配。分出有機相，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)，得到棕色油，通過色譜(硅膠，2％甲醇在二氯甲烷中)分離得到9-氮雜-外-7-氰基-9-甲基-3-氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷，1.12g，為棕色油。
1H NMR(CDCl3)δ3.96(2H，dt)；3.90(1H，tt)；3.75(2H，dd)；2.65(2H，m)；2.55(3H，s)；2.29(2H，m，)；1.90(2H，m)ppm.
步驟4在氮氣保護和室溫下，將外-7-氰基-9-氮雜-3-氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷(0.20g)和3，5-二氯吡啶(0.21g)攪拌溶解在干燥四氫呋喃(5ml)中。在2小時內(nèi)，滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1.3ml四氫呋喃的溶液，1M)，攪拌該反應混合物18小時。用水(2ml)使反應混合物驟冷，在減壓下蒸發(fā)，棕色殘留物在飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯間分配。分出有機相，干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到黃色油，通過色譜(硅膠，10％乙醇在乙酸乙酯中)分離得到所需產(chǎn)品，為淺黃色固體，0.055g。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，d)；8.60(1H，d)；8.00(1H，dd)；4.10(2H，dt)；3.90(2H，d)；2.80(2H，m)；2.55(3H，s)；2.50(2H，dd)；2.30(2H，d)ppm.
通過類似的程序，采用3，5-二溴吡啶制得外-7-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-7-氰基-9-氮雜-9-甲基-3-氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷(表I化合物號9)1H NMR(CDCl3)δ8.85(1H，broad d)；8.65(1H，broad d)；8.10(1H，t)；4.10(2H，dt)；3.90(2H，d)；2.80(2H，m)；2.55(3H，s)；2.50(2H，dd)；2.30(2H，d)ppm.
實施例6本實施例說明外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號1)的制備。
步驟1在室溫下，將咪唑(4.39g)加到攪拌的特丁基二甲基甲硅烷氯化物(4.87g)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中。再加入在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(參考3；5.0g)，混合物攪拌1小時，存放18小時。反應物倒入水中，用乙醚萃取(3次)，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)，得到外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮，為淺黃色油，8.7g。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)；0.90(9H，s)；2.00-2.30(4H，m)；2.60-2.70(2H，m)；2.68(3H，s)；3.35(1H，m)；3.60(1H，m)；4.10(1H，m)ppm.
參考3P.Nedenskov，N.Clauson-Kaas，Acta.Chem.Scand.8，1295，(1954).
步驟2在0℃、氮氣保護下，將特丁醇鉀(10.84g)攪入干燥的1，2-二甲氧基乙烷(25ml)中，在維持反應溫度低于10℃的情況下，再滴加4-甲苯基磺?；谆惽杌?12.58g)在干燥1，2-二甲氧基乙烷(25ml)中的溶液。加完后，混合物在0℃攪拌45分鐘，再滴加入外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(8.58g)在干燥1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中的溶液。在0℃再攪拌反應1小時，允許升至室溫，再攪拌18小時。用鹽酸(2M)中和反應，減壓下蒸發(fā)混合物得到棕色固體。用己烷萃取該固體(3次)，在減壓下蒸發(fā)合并的己烷萃取液，得到外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-外-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，(7.10g)，為黃色油。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)；0.80(9H，s)；1.55-2.15(6H，m)；2.35-2.50(1H，m)；2.49(3H，s)；2.95(1H，m)；3.30(1H，m)；4.10(1H，m)ppm.
步驟3在0℃、氮氣保護和攪拌下，將從步驟2得到的產(chǎn)品(6.70g)溶解于含3，5-二溴吡啶(5.75g)的干燥四氫呋喃(70ml)中。維持反應溫度低于5℃的情況下，往該溶液滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(24.3ml四氫呋喃的溶液，1M)。在0℃攪拌反應1小時，令其升至室溫2天。反應混合物再用3，5-二溴吡啶(0.86g)處理，攪拌7小時，并存放18小時。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)，得到棕色油。通過色譜(硅膠，5-10％甲醇(體積)的二氯甲烷溶液)分離，得到外-3-(5-溴吡啶-3-基)-外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號1)，6.19g，為無色固體，mp.86-7℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(6H，s)；0.90(9H，s)；2.10-2.35(5H，m)；2.60(3H，s)；2.80(1H，q)；3.20(1H，m)；3.55(1H，m)；5.00(1H，m)；7.99(1H，t)；8.60(1H，d)；8.72(1H，d)ppm.
以類似的程序，從3，5-二氯吡啶制備了外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-3-內(nèi)-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號2)，無色固體；mp.82.5-83.5℃；1H NMR(CDCl3)δ0.12(6H，s)；0.90(9H，s)；2.10-2.40(5H，m)；2.60(3H，s)；2.80(1H，q)；3.20(1H，m)；3.55(1H，m)；5.00(1H，m)；7.85(1H，t)；8.52(1H，d)；8.70(1H，d)ppm。
以類似的程序，從2，6-二氯吡嗪，制備了外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-外-3-(6-氯吡嗪-2-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號3)；淺黃色固體；1H NMR(CDCl3)δ0.15(6H，s)；0.90(9H，s)；2.00-2.30(3H，m)；2.50(2H，d)；2.60(3H，s)；2.80(1H，dd)；3.22(1H，m)；3.55(1H，m)；5.00(1H，m)；8.58(1H，s)；8.80(1H，s)ppm。
步驟4在室溫、攪拌下，用鹽酸水溶液(5ml，4M)處理在四氫呋喃(2ml)中的外-3-(5-溴吡啶-3-基)-外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.0g)20小時。用碳酸鈉水溶液中和混合物，在減壓下蒸發(fā)。用丙-2-醇萃取殘留固體，從溶液濾去不溶物，在減壓下蒸發(fā)濾液。用己烷洗滌殘留物，過濾得到外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物4)，0.45g，為無色固體，mp.191.5-193.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.35(5H，m)；2.60(3H，s)；2.90(1H，q)；3.30(1H，s)；3.55(1H，m)；5.00(1H，m)；8.00(1H，t)；8.65(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
以類似的程序制備了外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號5)，無色固體，mp172-5℃；1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.40(5H，m)；2.60(3H，s)；2.90(1H，q)；3.30(1H，broad s)；3.55(1H，m)；5.00(1H，m)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm。分子離子(MH+)278。
采用類似的程序制備了外-3-(6-氯吡嗪-2-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號6)，無色固體，mp179-180℃；1H NMR(CDCl3)δ1.85(1H，dd)；2.00(1H，dd)；2.05-2.20(1H，m)；2.20-2.30(1H，m)；2.50-2.70(2H，m)；2.60(3H，s)；2.95(1H，q)；3.30(1H，m)；3.55(1H，m)；4.90(1H，m)；8.60(1H，s)；8.85(1H，s)ppm。分子離子278。
步驟5在室溫下，將外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.500g)攪入干燥的二氯甲烷(5ml)中，并用4-N，N-二甲胺基吡啶(0.209g)和4-甲苯基硫逐氯甲酸酯(0.29ml)處理。攪拌反應10小時，再存放2天。用己烷稀釋該混合物，過濾，在減壓下蒸發(fā)濾液。通過色譜(硅膠；二氯甲烷-5％甲醇(體積)的二氯甲烷溶液)分離殘留物，得到外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-外-6-(硫逐-4-甲苯氧)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，0.44g，為無色玻璃狀固體。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(3H，m)；2.39(3H，s)；2.50-2.65(2H，m)；2.55(3H，s)；3.00(1H，q)；3.60-3.70(2H，m)；6.25(1H，m)；7.00(2H，d)；7.20(2H，d)；8.00(1H，t)；8.65(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
按類似的方法，從相應的中間體制備了外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-外-6-(硫逐-4-甲苯氧基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，無色固體。
以類似的方法，從相應的中間體制備了外-3-(6-氯吡嗪-2-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-外-6-(硫逐-4-甲苯氧基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，無色固體。
步驟6在氮氣保護下，將來自步驟5的產(chǎn)品(0.43g)溶解于干燥二甲苯(10ml)中，并加熱回流18小時。在減壓下蒸去二甲苯，將殘留的膠溶解在乙醚中，并用碳酸鈉水溶液洗滌。用乙醚萃取水相(4次)，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)，得到橙色膠，通過色譜(硅膠，15％甲醇在二氯甲烷中)分離得到黃色膠。將黃色膠溶解在鹽酸(2M)中，用乙酸乙酯萃取(3次)，分出酸性的相，用碳酸鈉水溶液堿化。用乙酸乙酯萃取堿性的水相(5次)，合并萃取液，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)，得到外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯，0.15g，為無色固體，mp106-8℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.35(7H，m)；3.65(2H，m)；6.25(2H，s)；8.02(1H，t)；8.61(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
采用類似的程序，制備了以下化合物外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號2)，無色固體；mp107.0-108.5℃；1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(4H，m)；2.30(3H，s)；3.65(2H，m)；6.25(2H，s)；7.90(1H，t)；8.50(1H，d)；8.70(1H，d)ppm。
外-3-(6-氯吡嗪-2-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號3)，無色固體；mp107.0-109℃；1H NMR(CDCl3)δ2.15(2H，dd)；2.30(3H，s)；2.55(2H，dd)；3.70(2H，m)；6.30(2H，s)；8.55(1H，s)；8.80(1H，s)ppm。
實施例7本實施例說明了內(nèi)-3-氰基-8-甲基-外-3-(吡啶-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號4)的制備。
步驟1在氮氣保護和攪拌下，將外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(1.0g)溶解在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(25ml)中，用4-甲苯基磺?；谆惽杌?1.64g)處理，加入乙醇(0.62ml)。將混合物冷至0℃，保持反應溫度低于10℃的情況下分份加入特丁醇鉀(2.46g)。在0-5℃攪拌反應2小時，過濾，用1，2-二甲氧基乙烷洗滌不溶物。在減壓下蒸發(fā)合并的濾液，通過色譜(硅膠，10％甲醇(體積計)在二氯甲烷中)分離得到外-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，0.265g，為無色固體，mp.120.0-121.5℃。
步驟2在-78℃、氮氣保護和攪拌下，用在干燥四氫呋喃(2.0ml)中的二異丙基氨化鋰[從正丁基鋰(0.34ml，己烷溶液，2.5M)和二異丙胺(0.087g)制備]處理在干燥四氫呋喃(2.0ml)中的來自步驟1的產(chǎn)品(0.065g)。在-28℃攪拌該混合物30分鐘，再冷至-78℃，滴加3-氟吡啶(0.038g)在干燥四氫呋喃(1.0ml)中的溶液，于18小時內(nèi)令反應升至室溫。用水處理反應混合物。用二氯甲烷萃取(3次)，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)。通過色譜(硅膠，20％甲醇(體積計)在二氯甲烷中)分離殘留物，得到內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-外-3-(吡啶-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號7)，為無色固體，0.047g，mp123-125℃。
步驟3在0℃攪拌下，將二乙胺基三氟化硫(0.022g)溶解在干燥二氯甲烷(0.5ml)中，滴加在干燥二氯甲烷(0.5ml)中的內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-外-3-(吡啶-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.030g)。在0℃攪拌該混合物10分鐘，令其升至室溫，再冷至0℃，再加入二乙胺基三氟化硫(0.010ml)，令反應升至室溫18小時。用水處理反應混合物，用二氯甲烷萃取(3次)，用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種油。通過色譜(硅膠，10％甲醇(體積計)在二氯甲烷中)分離得到內(nèi)-3-氰基-8-甲基-外-3-(吡啶-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯，0.006g，為無色固體，mp64-65℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(4H，m)；2.30(3H，s)；3.65(2H，m)；6.25(2H，s)；7.30(1H，dd)；7.90(1H，dt)；8.55(1H，dd)；8.82(1H，d)ppm.
實施例8本實施例說明外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-氟-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號8)的制備。
攪拌下將在無水氟化氫(5g)中的外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.50g)冷至-70℃，加入四氟化硫(2g)。反應混合物在-70℃攪拌3小時，升至室溫，令揮發(fā)物排出，留下的淡黃色溶液倒至冰(100g)上。用氫氧化鈉水溶液(2M)堿化含水混合物，萃取進入二氯甲烷(2×30ml)中，合并的有機相再用鹽酸(2×10ml；2M)萃取。在減壓下蒸發(fā)合并的酸性水相，得到淡黃色固體，0.52g。該固體用飽和碳酸鈉水溶液處理，再用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥(硫酸鎂)合并的萃取液，在減壓下蒸發(fā)，得到一種膠，0.32g，通過色譜(硅膠；10％甲醇在二氯甲烷中)分離得到所需產(chǎn)品，為無色固體，0.11g，mp112-113℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.15-2.35(4H，m)；2.40-2.65(1H，m)；2.55(3H，t)；2.85-3.00(1H，m)；3.50-3.70(2H，m)；5.20 and 5.90(1H，two m)；7.99(1H，t)；8.65(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
實施例9本實施例說明外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(表III化合物號9)的制備。
在-78℃氮氣保護下，將草酰氯(0.23ml)滴加到攪拌的二甲基亞砜(0.33ml，干燥過的)在干燥二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并保持反應溫度低于-60℃?；旌衔飻嚢?.25小時，在-60℃滴加外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.50g)在干燥二氯甲烷(8ml)中的溶液，攪拌2小時。然后滴加三乙胺(0.87ml，干燥過的)，在-60℃反應攪拌0.25小時，令其慢慢升至室溫2天。把混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(3次)，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，減壓下蒸發(fā)得到橙色膠，0.40g。通過色譜(硅膠；10％甲醇在二氯甲烷中)分離該膠，得到所需產(chǎn)品，為近白色固體，0.23g，mp147-149℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.35-2.65(7H，m)；2.70-2.95(2H，m)；3.15(1H，m)；3，75(1H，m)；8.00(1H，t)；8.68(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
實施例10本實施例說明外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-6，6-二氟-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號10)的制備。
在室溫、氮氣保護和攪拌下，將外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮(0.50g)溶解在二乙胺基三氟化硫(5.0ml)中。將該溶液加溫至30℃6小時，再于室溫存放18小時。將反應混合物滴加到冰中，用碳酸鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取(3次)，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到所需產(chǎn)品，為近白色固體，0.33g。通過色譜(硅膠；5％甲醇在二氯甲烷中)進一步分離該固體得到所需產(chǎn)品，為無色固體，0.268g。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.35(2H，m)；2.40-2.60(5H，m)；2.70-3.00(2H，m)；3.30(1H，m)；3.60(1H，m)；8.05(1H，t)；8.65(1H，d)；8.80(1H，d)ppm.
實施例11本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號5)的制備。
步驟1在氮氣保護下，將2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃(97.5g)溶解在水(650ml)中，再用鹽酸(3.75ml，2M)處理。攪拌下將混合物加熱至96℃，從反應器蒸出含水甲醇(約100ml)直至反應溶液達到98-99℃。反應冷至室溫，一次性加入丙酮二羧酸(146g)，接著加入磷酸氫鈉(53.25g)和氫氧化鈉(15.0g)在水(500ml)中的溶液。加入1，4-二氧六環(huán)(100ml)，在10分鐘之內(nèi)滴加芐胺鹽酸鹽(71.75g)在水(330ml)中的溶液。該混合物再快速攪拌4小時，用鹽酸水溶液(2M)酸化，加入二氯甲烷(500ml)，反應混合物攪拌10分鐘。從殘留的棕色膠輕輕潷出水相，通過硅藻土床過濾，濾液用二氯甲烷萃取(3×500ml)。收集水相，用碳酸鉀堿化，用乙酸乙酯萃取(3×1000ml)。合并有機部分，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種棕色油，55g，為含外-和內(nèi)-6-羥基-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(比例7∶1)的混合物。
步驟2在氮氣保護和攪拌下，將特丁基二甲基甲硅烷基氯化物(26.5g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(400ml，干燥過)中，分批加入咪唑(25.0g)。混合物攪拌10分鐘，再分批加入來自步驟1的產(chǎn)品(55g)在N，N-二甲基甲酰胺(250ml，干燥過)中的溶液。在室溫攪拌黑棕色反應混合物3小時，再存放18小時，倒入水(2500ml)中。產(chǎn)品被萃取進入己烷(3×800ml)中，用水洗(2×1000ml)合并的有機相，干燥(硫酸鈉)。在減壓下蒸發(fā)得到一種棕色油，44.5g，為含外-和內(nèi)-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(比例7∶1)的混合物。
步驟3在40℃，氮氣保護下，將在含4-甲苯基磺?；谆惽杌?41g)的1，2-二甲氧基乙烷(160ml，干燥過)中的來自步驟2的物料(44g)，在1.5小時之內(nèi)滴加到特丁醇鉀(19.0g)和乙醇鈉(14.5g)在1，2-二甲氧基乙烷(140ml，干燥過)中的混合物中?；旌衔镌?0℃攪拌1小時，令其冷至室溫，再攪拌18小時。將混合物倒入水(1500ml)中，用己烷萃取(2×750ml)，用水(400ml)洗合并的有機相，干燥(硫酸鈉)。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到棕色膠，39.7g，為含外-和內(nèi)-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-8-芐基-外-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(比例7∶1)的混合物。
步驟4在0℃，氮氣保護和攪拌下，將來自步驟3的產(chǎn)品(15.0g)溶解在含3，5-二氯吡啶(4.30g)的干燥四氫呋喃(100ml)中。在1小時之內(nèi)，往該溶液滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(38.0ml四氫呋喃的溶液，1M)，保持反應溫度低于5℃。令反應升至室溫，再攪拌18小時。反應混合物在室溫下2小時之內(nèi)滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(7.0ml四氫呋喃的溶液，1M)處理，攪拌6小時，再存放18小時。將混合物倒入水(500ml)中，用己烷萃取(2×400ml)，用水洗合并的有機相，干燥(硫酸鈉)，在減壓下蒸發(fā)得到一種棕色油，18.5g。通過色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯10∶1，體積計)分離該油，得到8-芐基-外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號11)，黃色油，7.8g。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(6H，two s)；0.90(9H，s)；2.19-2.40(5H，m)；2.80-2.90(1H，q)；3.30(1H，m)；3.60(1H，m)；3.90-4.10(2H，q)；5.05(1H，dd)；7.20-7.45(5H，m)；7.80(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm.
步驟5攪拌下將來自步驟4的產(chǎn)品(4.92g)溶解在四氫呋喃(20ml)中，加入鹽酸水溶液(30ml，4M)，混合物在室溫攪拌18小時，再存放3天。用水稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取(3次)，分出酸性水相，用碳酸鈉堿化。用二氯甲烷萃取堿性水相(3次)，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-羥基-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號12)，為近白色固體，2.71g，mp.162.5-164.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.00(1H，d)；2.10-2.40(4H，m)；2.95(1H，q)；3.40(1H，m)；3.60(1H，m)；4.00(2H，q)；5.05(1H，m)；7.20-7.40(5H，m)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm.
步驟6在室溫、攪拌下，將來自步驟5的產(chǎn)品(2.61g)懸浮于含4-二甲胺基吡啶(0.99g)的二氯甲烷(30ml)中。滴加4-甲苯基氯硫逐氨基甲酸酯(1.25ml)，反應混合物在室溫攪拌18小時。將混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(3次)，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種棕色油，含外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-外-6-(硫逐-4-甲苯基氧)-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，它未經(jīng)進一步提純，直接用于步驟7。
步驟7在氮氣保護、攪拌下，將來自步驟6的產(chǎn)品(4.5g)溶解在二甲苯(40ml，干燥)中，并加熱至160℃18小時。反應冷至室溫，用鹽酸水溶液(2M)處理，直至強酸性，用乙酸乙酯萃取(3次)。分出酸性水相，用碳酸鈉堿化，用乙酸乙酯萃取(3次)，合并有機相，干燥(硫酸鎂)。在減壓下蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)品，為近白色固體，2.20g。用厚層色譜(硅膠；己烷/乙酸乙酯1∶1，體積計)分離1份(0.2g)產(chǎn)品，得到所需產(chǎn)品的分析純的樣品，(0.15g)，無色固體，mp130-1℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(4H，m)；3.60(2H，s)；3.75(2H，m)；6.30(2H，s)；7.20-7.40(5H，m)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
實施例12本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號6)的制備。
將來自實施例11，步驟7的產(chǎn)品(2.0g)溶解在含偶氮二甲酸二乙酯(1.5ml)的一氟苯(20ml，干燥)中，混合物加熱回流攪拌5天。再加入偶氮二甲酸二乙酯(1.5ml)，反應再加熱2天，并在室溫存放18小時。減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物，得到一種橙棕色膠，將其溶解在含鹽酸水溶液(20ml，2M)的乙醇(20ml)中。該溶液加熱回流攪拌7小時，令其冷至室溫，再存放18小時。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取(3次)，分出酸性水相，用碳酸鈉堿化。用乙酸乙酯萃取堿性水相(3次)，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種橙色油。通過短硅膠柱，用己烷/乙酸乙酯(1∶1體積計)和二氯甲烷/甲醇(10∶1，體積計)，洗脫分離該油，以除去副產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)品(0.7g)，無色固體，mp 94.5-95.5℃。通過制備的厚層色譜(硅膠；20％甲醇/二氯甲烷)進一步分離樣品，以提供一個分析純的樣品，mp 98-100℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.15-2.40(4H，m)；4.10(2H，m)；6.50(2H，m)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm.
實施例13本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(2，2-二氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號7)的制備。
將來自實施例11，步驟7的產(chǎn)品(0.19g)溶解在含碳酸鉀(0.16g)，碘化鉀(0.026g)和1-溴-2，2-二氟乙烷(0.157g)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4ml，干燥)中。在密封的玻璃容器內(nèi)攪拌加熱該混合物至50℃3天，冷至室溫，倒入水中。用乙醚萃取該混合物(4次)，用氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種無色固體。通過制備的厚層色譜(堿性氧化鋁；乙醚)分離固體，得到所需產(chǎn)品，為無色固體，0.114g，mp120.0 121.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(4H，m)；2.65-2.80(2H，dt)；3.85(2H，m)；5.70-6.10(1H，tt)；6.30(2H，s)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm.
實施例14本實施例說明外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(乙烯基氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號8)的制備。
將氯甲酸乙烯酯(0.1ml，存放在無水碳酸鉀上)加到1，2-二氯乙烷(10ml，干燥)中，蒸去一半體積的溶劑以除去存在于氯甲酸酯中的任何殘存的氯化氫。將來自實施例6，步驟6的產(chǎn)品(0.100g)，在室溫下加到該溶液中，混合物攪拌1小時，然后加熱回流48小時。再往反應混合物加入氯甲酸乙烯酯(0.1ml)，再加熱48小時，反應冷至室溫，倒入飽和氯化銨水溶液中。產(chǎn)品被萃取進入乙酸乙酯(3次)中，合并的萃取液再用氯化銨水溶液回洗，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到黃色油。通過制備厚層色譜(硅膠；己烷/乙酸乙酯1∶1，體積計)分離油，得到所需產(chǎn)品，為淡黃色油，0.057g。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.45(4H，m)；4.55(1H，dd)；4.85(1H，dd)；4.95(2H，m)；6.45(2H，brd)；7.25(1H，t)；7.90(1H，t)；8.62(2H，two d)ppm.
實施例15本實施例說明外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號9)的制備。
將來自實施例6，步驟6的產(chǎn)品(0.150g)溶解在含偶氮二甲酸二乙酯(0.12ml)的氟苯(2ml，干燥)中，加熱回流攪拌18小時。反應冷至室溫，在減壓下蒸發(fā)，將殘留的黃色油溶解在含鹽酸水溶液(2ml，2M)的乙醇(2ml)中，加熱回流4小時，令其冷至室溫。將混合物倒入稀鹽酸中，用二氯甲烷萃取(3次)。用碳酸鈉堿化酸性的水相。用二氯甲烷萃取堿性水相(3次)，用氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種黃色膠。通過制備厚層色譜(硅膠；20％甲醇/二氯甲烷)分離膠，得到所需產(chǎn)品，為無色固體，0.078g，mp.150-151℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.15-2.35(4H，m)；4.10(2H，m)；6.50(2H，s)；8.05(1H，t)；8.62(1H，d)；8.78(1H，d)ppm.
實施例16本實施例說明8-烯丙基-外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號10)的制備。
將來自實施例15的產(chǎn)品(0.200g)溶解于含無水碳酸鉀(0.095g)和烯丙基溴化物(0.1ml)的乙醇(5ml，干燥)中。攪拌混合物，再加熱回流7小時，令其冷至室溫18小時。通過過濾除去不溶的無機物，在減壓下蒸發(fā)濾液得到一種黃色油，它通過制備厚層色譜(硅膠；5％甲醇/二氯甲烷)分離得到所需產(chǎn)品，為近白色固體，0.123g，mp 84.5-85.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.25(4H，m)；3.00(2H，d)；3.80(2H，m)；5.20(2H，m)；5.80-5.95(1H，m)；6.25(2H，s)；8.00(1H，t)；8.60(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
實施例17本實施例說明外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號11)的制備。
在氮氣保護下，將2，2，2-三氟乙醇(0.050ml)溶解在含N，N-二異丙基乙胺(0.13ml)的二氯甲烷(2ml，干燥)中，攪拌下冷至-78℃。將三氟甲基磺酸酐(0.13g)滴加到該混合物中，在-78℃攪拌0.5小時，然后令其升至室溫，再攪拌1小時。將來自實施例15的產(chǎn)品(0.200g)溶解在含N，N-二異丙基乙胺(0.13ml)的二氯甲烷(2ml，干燥)中，將該混合物加到預先制備好的2，2，2-三氟乙基三氟甲基磺酸酯的溶液中。反應混合物在室溫攪拌4小時，再存放18小時。
如前面描述再次制備2，2，2-三氟乙基三氟甲基磺酸酯[從三氟乙醇(0.1ml)，三氟甲基磺酸酐(0.26ml)和在二氯甲烷(2ml)中的N，N-二異丙基乙胺(0.13ml)]，并加入反應中，在室溫再攪拌5小時。將混合物倒入飽和碳酸鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種橙色固體。通過制備厚層色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯1∶1，體積計)分離該固體得到所需產(chǎn)品，為無色固體，0.050g，mp 128-130℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(4H，m)；2.90(2H，q)；3.90(2H，m)；6.35(2H，s)；7.95(1H，t)；8.65(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
采用類似的程序，從適當?shù)陌分苽淞艘韵禄衔飶?-甲基戊醇制備了外-3-(5-溴吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(2-甲基戊基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號12)，橙色膠；1H NMR(CDCl3)δ0.85-0.95(6H，m)；1.25-1.55(5H，m)；2.05(1H，m)；2.20-2.35(5H，m)；3.70(2H，m)；6.25(2H，q)；8.00(1H，t)；8.60(1H，d)；8.70(1H，d)ppm。
從2，2，2-三氟乙醇制備了外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號13)，無色固體，mp.117-120℃；1HNMR(CDCl3)δ2.25-2.40(4H，m)；2.90(2H，q)；3.85(2H，m)；6.35(2H，s)；7.50(1H，t)；8.55(1H，d)；8.75(1H，d)ppm。
從2-甲基丙醇-1制備了外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(2-甲基丙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號14)，無色油；1H NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d)；1.65(1H，m)；2.10-2.35(6H，m)；3.70(2H，m)；6.25(2H，s)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm。
實施例18本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號15)的制備。
將氯甲酸乙酯(0.040ml)加到溶解在含N，N-二異丙基乙胺(0.078ml)的二氯甲烷(2ml，干燥)中的來自實施例12，步驟7的產(chǎn)品(0.10g)中，在室溫攪拌混合物2小時。將混合物倒入碳酸鈉水溶液(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并有機萃取液，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到所需產(chǎn)品，為無色油，0.122g。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)；2.20-2.45(4H，m)；4.25(2H，q)；4.85(2H，m)；6.45(2H，m)；7.75(1H，t)；8.50(1H，d)；8.55(1H，d)ppm.
實施例19本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(3，3，3-三氟丙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號16)的制備。
將來自實施例11，步驟7的產(chǎn)品(0.21g)溶解在含碘化鉀(0.02g，催化劑)和1-溴-3，3，3-三氟丙烷(0.090ml)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml，干燥)中。該混合物加熱至80℃攪拌24小時，再加入1-溴-3，3，3-三氟丙烷(0.040ml)，混合物在90℃再加熱3小時。令反應冷至室溫，存放18小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑。用碳酸氫鈉水溶液(10ml)處理殘留物，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種膠。通過制備厚層色譜(堿性氧化鋁；乙醚)分離該膠，得到所需產(chǎn)品，為無色蠟狀固體，0.096g(沒有明顯的熔點，在70-80℃軟化)。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(6H，m)；2.65(2H，t)；3.75(2H，m)；6.30(2H，s)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm.
實施例20本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(丙-2-炔-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號17)的制備。
將來自實施例11，步驟7的產(chǎn)品(1.00g)溶解在含無水碳酸鉀(1.00g)和炔丙基氯化物(0.50ml)的丙-2-醇(10ml)中。攪拌下，該混合物加熱回流10小時，令其冷至室溫，然后存放18小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物萃取入乙酸乙酯(20ml)中，用碳酸鈉水溶液洗滌萃取液(2×20ml)，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種棕色膠。通過制備厚層色譜(堿性氧化鋁；己烷∶乙酸乙酯，4∶1，體積計)分離該膠得到所需產(chǎn)品，為固體，0.072g，mp 124-127℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(5H，m)；3.20(2H，d)；3.95(2H，m)；6.25(2H，s)；7.90(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm.
實施例21本實施例說明8-(丁-2-炔-4-基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號18)的制備。
將來自實施例11，步驟7的產(chǎn)品(0.200g)溶解在含N，N-二異丙基乙胺(0.14ml)和丁-2-炔-1-基4-甲苯基磺酸酯(0.182g)的四氫呋喃(2ml，干燥)中。攪拌混合物，加熱回流2小時，冷至室溫，倒入水中，用乙醚萃取(3次)。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)，通過制備厚層色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯1∶1，體積計)分離殘留的黃色膠，得到所需產(chǎn)品，為無色固體，0.073g，mp132-3℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.85(3H，t)；2.20-2.40(4H，m)；3.15(2H，m)；3.95(2H，m)；6.25(2H，s)；7.90(1H，t)；8.55(1H，d)；8.75(1H，d)ppm.
實施例22本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號19)的制備。
將來自實施例11，步驟7的產(chǎn)品(0.200g)溶解在含N，N-二異丙基乙胺(0.16ml)和1-溴-2-氰基乙烷(0.074ml)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml，干燥)中。攪拌混合物，加熱至100℃18小時，混合物冷至室溫，倒入水中，用乙醚萃取(3次)，用水洗合并的萃取液，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種棕色油。通過制備厚層色譜(硅膠；己烷∶乙酸乙酯1∶1，體積計)分離該油，得到所需產(chǎn)品，為淡黃色油，0.095g。
1H NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(4H，m)；2.50(2H，t)；2.70(2H，t)；3.85(2H，m)；6.35(2H，s)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm.
實施例23本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(甲基丙酰-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號20)和8-[羰氧(甲基丙酰-2-基)]-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號21)的制備。
將來自實施例11，步驟7的產(chǎn)品(0.195g)溶解于含(S)(-)2-氯丙酸甲酯(0.17ml)和碳酸鉀(0.164g，無水的)的N-甲基吡咯烷-2-酮(2ml，干燥)中。該混合物在密封容器中，在100℃加熱24小時，冷至室溫，倒入水中。用乙酸乙酯萃取含水混合物(3次)，用氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到棕色油。通過厚層色譜(硅膠；乙酸乙酯)分離該油得到一種黃色油，0.050g，再用HPLC(Partisil 5，己烷∶乙酸乙酯，1∶1，體積計)進一步分離得到外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8(甲基丙酰-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯，0.022g，為無色油；1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d)；2.20-2.40(4H，m)；3.30(1H，q)；3.70(3H，s)；3.90(1H，m)；4.05(1H，m)；6.30(2H，m)；7.85(1H，t)；8.55(1H，d)；8.70(1H，d)ppm；以及8-[羰氧(甲基丙酰-2-基)]-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯，0.085g，為無色膠；1H NMR(CDCl3)δ0.085g1.55(3H，m)；2.10-2.20(2H，m)；2.40(1H，dd)；2.70(1H，dd)；3.85(3H，s)；4.80(1H，m)；4.90(1H，m)；5.20(1H，q)；6.45(2H，m)；8.10(1H，t)；8.55(1H，d)；8.80(1H，d)ppm.
實施例24本實施例說明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-(甲氧基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號22)的制備。
步驟1在室溫下，將來自實施例11，步驟7的產(chǎn)品(0.600g)加到攪拌下的磷酸氫二鈉(1.735g)在四氫呋喃(5ml)中的懸浮液中。滴加在四氫呋喃(10ml)中的過氧化苯甲酰(0.929g)，混合物在室溫下攪拌6天。將混合物倒入偏亞硫酸氫鈉水溶液中，用碳酸鈉堿化，用乙酸乙酯萃取(4次)。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種淺黃色的油。通過色譜(硅膠；10-50％乙酸乙酯在己烷中)分離該油得到8-(苯甲酰氧基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號23)，為無色固體，0.625g，mp140.5-141.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.15和2.45(2H，two m)；2.60和2.75(2H，two dd，)；4.45和4.50(2H，two m)；6.40和6.50(2H，two m)；7.40-7.70(3H，m)；7.90-8.10(3H，m)；8.60(1H，d)；8.80(1H，d)ppm，與6∶1的平展的和直立的N-取代異構體的混合物相一致。
步驟2在室溫下，將來自步驟1的產(chǎn)品(0.525g)加到氫氧化鉀(0.121g)在甲醇(5ml)中的溶液中，攪拌2小時，存放18小時。用少量水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3次)，干燥合并的萃取液(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種無色固體。用熱己烷萃取固體，以除去礦物雜質(zhì)，通過過濾收集不溶解的外-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)-3-氰基-8-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號24)，0.250g。
1H NMR(CDCl3)δ1.85(d)，2.35-2.50(two dd)，2.70(dd)，total of 4H；3.85(m)和4.18(m)，total of 2H；6.32和6.36(two s)，total of 2H；7.85和8.02(two t)total of 1H；8.54(d，1H)；8.68和8.86(two d)ppm，total of 1H；與3∶1的N-羥基直立的和平展的異構體的混合物相一致。
步驟3在-10℃，氮氣保護下，將在N，N-二甲基甲酰胺(3ml，干燥)中的來自步驟2的產(chǎn)品(0.200g)滴加到攪拌下的氫化鈉(0.031g，在礦油中的60％分散液)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml，干燥)中的懸浮液中。攪拌該橙色溶液0.25小時，加入碘甲烷(0.048ml)，混合物在0℃攪拌4小時，再在5℃存放5天。用水稀釋混合物，用乙醚萃取(3次)。用氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種黃色油。通過制備厚層色譜(硅膠；乙酸乙酯)分離該油，得到所需產(chǎn)品，為黃色膠，0.025g。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(dd)，2.30-2.60(m)，total of 4H；3.55和3.65(two s)，totalof 3H；4.05和4.25(two m)，total of 2H；6.30和6.35(one s，one dd)，total of 2H；7.85和7.95(two t)total of 1H；8.55(1H，d)；8.70和8.80(two d)ppm，total of 1H；與1∶1的直立的和平展的N-取代異構體的混合物相一致。
實施例25本實施例說明外-3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號25)的制備。
將外-3-(6-氯吡嗪-2-基)-內(nèi)-3-氰基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(0.303g)溶解于甲醇(10ml)中，在氮氣保護和攪拌下，用甲醇鈉處理?；旌衔锛訜峄亓?4小時，冷至室溫，存放1天。減壓下蒸去溶劑，殘留物萃取入乙醚中，濾去無機物。減壓下蒸發(fā)濾液得到所需產(chǎn)品，為無色固體，0.28g，mp 92-4℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.20(2H，dd)；2.30(3H，s)；2.50(2H，dd)；3.65(2H，m)；4.00(3H，s)；6.28(2H，s)；8.15(1H，s)；8.40(1H，s)ppm.
實施例26本實施例說明8-芐基-外-3-(5-氯吡啶基)-6-外-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號13)和8-芐基-外-3-(5-氯吡啶基)-6-內(nèi)-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號14)的制備。
在氮氣保護下，將8-芐基-外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-3-內(nèi)-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III，化合物號11；4.90g)溶解在四氫呋喃(干燥，60ml)中，攪拌下冷至0℃。在30分鐘內(nèi)滴加氫化鋁鋰(21.0ml四氫呋喃溶液，1M)，混合物在0℃再攪拌1小時，令其升至室溫。該反應物存放30小時，依次加入水(0.76ml)，氫氧化鈉溶液(0.76ml，2M)和水(1.52ml)，使之驟冷。通過硅藻土床過濾所得的混合物，濾液在水和乙酸乙酯間分配。分出水相部分，再用乙酸乙酯萃取(3次)，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到棕色膠，3.23g，含8-芐基-外-6-特丁基二甲基甲硅烷基氧-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號15)。
步驟2攪拌下，將來自步驟1的產(chǎn)品(3.23g)溶解在四氫呋喃(25ml)中，加入鹽酸(50ml，4M)。在室溫攪拌反應1小時，再存放18小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯洗滌(2次)。用碳酸鈉水溶液堿化含水部分，用二氯甲烷萃取(3次)。合并二氯甲烷萃取液，用水洗，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種膠，1.34g。用熱乙酸乙酯萃取膠，過濾，再減壓蒸發(fā)得到一種膠，1.15g，含8-芐基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-外-6-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(表III化合物號16)。
步驟3在氮氣保護和攪拌下，將二甲基亞砜(干燥，0.52ml)溶解在二氯甲烷(干燥，2ml)中，并冷至-75℃。維持反應溫度低于-60℃的情況下，滴加草酰氯(0.23ml)。混合物在-75℃攪拌30分鐘，在維持反應溫度低于-60℃的情況下，滴加在二氯甲烷(8ml)中的來自步驟2的產(chǎn)品(0.500g)。加完后，在-75℃攪拌反應2小時，滴加三乙胺(干燥，0.85ml)，再在-75℃攪拌15分鐘，令其升至室溫?；旌衔锎娣?8小時，用水驟冷，用乙酸乙酯萃取(3次)，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種棕色膠，0.487g。通過制備厚層色譜(硅膠，乙酸乙酯)分離該膠，得到8-芐基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-酮，橙色膠，0.165g。
1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.90(1H，m)；1.95-2.25(4H，m)；2.80(1H，dd)；2.90-3.10(1H，m)；3.20(1H，broad m)；3.70(1H，broad m)；3.65-3.85(2H，q)；7.25-7.40(5H，m)；7.60(1H，t)；8.35(1H，d)；8.45(1H，d)ppm.
步驟4在氮氣保護和攪拌下，將特丁醇鉀(0.062g)和乙醇鈉(0.050g)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(干燥，2ml)中，加熱至40℃。加入在1，2-二甲氧基乙烷(干燥，3ml)中的來自步驟3的產(chǎn)品(0.150g)和4-甲苯基甲基磺酰基異氰化物(0.134g)中，保持在40℃反應6小時。令混合物冷至室溫，存放48小時，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。干燥合并的有機部分(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種膠。通過制備厚層色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1，體積計)分離該膠得到所需產(chǎn)品，0.020g，為6-內(nèi)-氰基和6-外-氰基異構體1∶1的混合物。分子離子337。
實施例27本實施例說明8-芐基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(表II化合物號115)的制備。
步驟1攪拌下將8-芐基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-外-6-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.500g)溶解在含三乙胺(干燥，0.34ml)的二氯甲烷(干燥，5ml)中，在氮氣保護下冷卻至0℃。慢慢加入甲基磺酰氯(0.14ml)，反應混合物在0℃攪拌30分鐘。用碳酸鈉水溶液驟冷混合物，用二氯甲烷萃取(3次)，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到8-芐基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-3-內(nèi)-氰基-6-外-甲基磺酰氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，0.600g，為黃色膠。
1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.70(1H，m)；1.80-1.95(3H，m)；2.35(1H，m)；2.50(1H，m)；2.60-2.80(1H，m)；3.05(3H，s)；3.60(2H，broad m)；3.90(2H，q)；5.30(1H，m)；7.20-7.40(5H，m)；7.55(1H，t)；8.35(1H，d)；8.45(1H，d)ppm.
步驟2在160℃和氮氣保護下，將在含18-冠-6-醚(0.005g，催化劑)的N-甲基吡咯烷-2-酮(干燥，5ml)中的來自步驟1的產(chǎn)品(0.200g)與氟化銫(0.374g)一起攪拌7小時。令混合物冷至室溫，倒入水中，萃取進入乙醚中(3次)。用水洗合并的有機相，干燥(硫酸鎂)，在減壓下蒸發(fā)得到一種黃色油。通過制備厚層色譜(硅膠，50％乙酸乙酯己烷)分離該油，得到8-芐基-外-3-(5-氯吡啶基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯，為無色固體，0.023g，mp101-103℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.65(2H，m)；1.85(2H，m)；2.80-3.00(1H，m)；3.55(2H，s)；3.60(2H，broad m)；6.05(2H，s)；7.20-7.40(5H，m)；7.60(1H，t)；8.35(1H，d)；8.40(1H，d)ppm.
實施例28本實施例說明乳油組合物，它是一種通過用水稀釋容易轉變成適宜噴霧的液體制劑的組合物。
乳油具有以下組成％重量化合物1號 25.5SYNPERONIC NP 13 2.5十二烷基苯磺酸鈣 2.5AROMASOL H 70實施例29本實施例說明可濕性粉劑組合物，它是一種通過用水稀釋容易轉變成適宜噴霧的液體制劑的組合物，可濕性粉劑具有以下組成％重量化合物13號 25.0二氧化硅 25.0木質(zhì)素磺酸鈉 5.0硫酸月桂酯鈉 2.0高嶺土 43.0實施例30本實施例說明一種粉劑，它可以被直接施用于植物或其它表面，含有1％(重量計)的化合物25和99％的滑石粉。
實施例31本實施例說明一種濃液劑，它適合與石蠟族稀釋劑混合后通過超低容量技術來施用。
％重量化合物29號90.0SOLVESSO 200 10.0
實施例32本實施例說明一種膠囊懸浮劑，它通過用水稀釋容易轉變成一種適宜作為含水噴霧施用的制劑。
％重量化合物43號10.0烷基苯溶劑(如AROMASOL H) 5.0甲苯二異氰酸酯3.0乙二胺2.0聚乙烯醇 2.0膨潤土1.5多糖(如KELTPOL) 0.1水76.4實施例33直接使用的顆粒劑％重量化合物4號 0.5SOLVESSO 200 0.2乙氧基化壬基酚(如Synperonic NP8) 0.1碳酸鈣顆粒(0.3～0.7mm)99.2實施例34一種水基懸浮劑
％重量化合物8號 5.0高嶺土 15.0木質(zhì)素磺酸鈉 3.0乙氧化壬基酚(如Synperonic NP 8)1.5丙二醇 10.0膨潤土 2.0多糖(如Keltrol)0.1殺細菌劑(如Proxel，Proxel是注冊商標) 0.1水 63.3實施例35本實施例說明一種水分散性顆粒劑。
％重量化合物20號 5二氧化硅 5木質(zhì)素磺酸鈉 10二辛基硫代丁二酸鈉 5乙酸鈉 10蒙脫石粉 65實施例36本實施例說明通式(I)化合物的殺蟲特性。通式(I)化合物的活性通過不同的害物來測定。各害物用含500ppm的液體組合物處理，除非另加說明，均以化合物的重量計。各組合物通過下法制備，先把化合物溶解在丙酮和乙醇(50∶50)的混合物中，再用含有0.05％(重量計)，以商品名SYNPERONIC NP8出售的濕潤劑的水稀釋該溶液，直至液體組合物含有所需的化合物濃度。SYNPERONIC是注冊商標。
對于各種相關害物所采用的試驗程序基本相同，包括將一些害物支撐在介質(zhì)上，介質(zhì)通過是基質(zhì)，寄主植物，或飼喂害物的飼料，然后用組合物處理一種或2種介質(zhì)和害物。然后在一定時間，通常是在處理后2～5天內(nèi)評價害物的死亡率。
下面顯示了對桃蚜(Myzus persicae)的試驗結果。結果用設計為A，B或C的死亡率的等級來表示，其中C表示死亡率低于40％，B表示死亡率為40-79％和A表示死亡率80-100％“-”表示該化合物未被試驗，或未見有意義的結果。在本試驗中，用蚜蟲侵染大白菜葉，再用試驗組合物噴霧被侵染的葉面，3天后測定死亡率。表I中的化合物1～15，17-20，22，26，28，30和31和表II中的化合物l，2，3，5，7～14，16，17，19，23和116給出的死亡率范圍為A；而表III的化合物4，5和7～10給出的死亡率范圍為A或B。
另外，對二斑葉螨(Tetranychus urticae)的類似試驗中，表I的化合物19，20，21，23，24和25給出的死亡率范圍為A或B。
上文中參見的通式列于下。
權利要求
1.通式(I)的化合物
其中A代表通式-CH2-X-CH2-(其中X為甲撐，硫或氧)，X′C＝CY或X′WC-CYZ(其中X′，W，Y和Z各自為氫，羥基，酰氧基，烷氧基，烷基甲硅烷基氧基，氰基或鹵素，或X′和W或Y和Z和與它們相連的碳一起形成羰基)的基團，條件是A不是CH2-CH2；Ar為任意選擇取代的苯基，或5或6元的雜環(huán)體系，它們含有1～3個分別選自氮，氧和硫原子的雜原子，在環(huán)中毗鄰的原子之間至少有一個不飽和鍵(雙鍵)，所說的雜環(huán)可與苯環(huán)任意選擇稠合，其中如果有取代基，它們選自鹵原子，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，鹵烷基，鹵烯基，烷硫基和烷基胺基，這些基團中的任一個都含有多至6個碳原子；R為氫或氰基或選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳基烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺?；蓟酋；┭豸驶?，芳烷氧羰基，芳氧羰基，雜環(huán)基烷基，氨基甲?；?，二硫代羧基或X″R3(此處X″代表氧或基團NR4)的基團，條件是當R為烯基，芳烯基或炔基時，所說的基團沒有與通式(I)的環(huán)中氮直接相連的不飽和碳原子；R1為氫，氰基，羥基，烷基，烷氧基，胺基，硝基，異氰酸根合基，酰胺基，羥烷基，任意選擇取代的雜芳基，烷氧烷基，鹵烷基，鹵羥基烷基，芳烷氧烷基，酰氧烷基，偕胺肟基，磺酰基氧烷基，胺基烷基，烷氧羰胺基，酰胺基烷基，氰基烷基，亞胺基，甲?；?，酰基或羧酸或其酯或酰胺，或是可被鹵素，烷氧基，環(huán)烷基，任意選擇取代的芳基，任意選擇取代的雜芳基或氰基任意選擇取代的烯基或炔基；R3和R4各自為氫，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，雜環(huán)基烷基，烷氧羰基或羧酸的?；?；R，R3和R4的烷基部分含有1～15個碳原子，并可被1個或多個選自鹵素，氰基，羧基，羧酸的酰基，氨基甲酰基，烷氧羰基，烷氧基，亞烷基二氧基，羥基，硝基，胺基，酰胺基，烷基羰基氨基甲?；挽Ⅴ；娜〈我膺x擇取代；R，R3和R4的芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，烯氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，雜環(huán)基烷基，氨基甲?；?，二硫代羧基部分含有1～15個碳原子，并可用1個或多個選自鹵素，氰基，羧基，羧酸的?；被柞；?，烷氧羰基，烷氧基，亞烷基二氧基，羥基，硝基，鹵烷基，烷基，胺基，酰胺基，烷基羰基氨基甲?；挽Ⅴ；娜〈我膺x擇取代；或由此衍生的酸加成鹽，季銨鹽或N-氧化物。
2.根據(jù)權利要求1的通式(I)化合物，其中A為CH＝CH。
3.根據(jù)權利要求1或2的通式(I)化合物，其中R1為氰基。
4.根據(jù)權利要求1，2或3的通式(I)化合物，其中R為C1-4烷基(用氰基，CO2(C1-4烷基)或苯基(它本身可用鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基任意選擇取代)任意選擇取代)，C2-4鹵烷基(其α-碳是未被取代的)，C3-4烯基或C3-4炔基；條件是當R為烯基或炔基時，所說的基團沒有與通式(I)的環(huán)中氮直接相連的不飽和碳原子。
5.根據(jù)權利要求1，2，3，或4的通式(I)化合物，其中Ar為苯基，吡啶基，噠嗪基或吡嗪基，所有這些基團都可用鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基或氰基任意選擇取代。
6.根據(jù)權利要求1，2，3或4的通式(I)化合物，其中Ar為用鹵素任意選擇取代的吡啶基。
7.一種含有有效殺蟲、殺螨或殺線蟲劑量的通式(I)化合物和適當?shù)妮d體或稀釋劑的殺蟲，殺螨或殺線蟲組合物。
8.一種消滅或防治在一地點的害蟲，害螨或線蟲的方法，該方法包括用有效量的根據(jù)權利要求1的化合物或根據(jù)權利要求7的組合物處理害物或害物的地點。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其中害物是生長的植物上的害蟲。
10.制備其中A為CH＝CH的通式(I)化合物的方法，該方法包括其中A為CH2-CH(OH)的通式(I)化合物脫水。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物其中A代表通式－CH
文檔編號C07D471/08GK1245499SQ97181520
公開日2000年2月23日 申請日期1997年11月6日 優(yōu)先權日1996年11月26日
發(fā)明者C·J·烏爾希, T·劉易斯, R·L·森利, R·薩爾蒙, C·R·A·戈德弗雷, C·I·布賴特維爾, M·B·霍特森 申請人:曾尼卡有限公司