專利名稱：制備環(huán)丙基乙炔衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備環(huán)丙基乙炔衍生物和環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法，后者是合成環(huán)丙基乙炔衍生物的中間體。本發(fā)明制備的環(huán)丙基乙炔衍生物可用作合成具有環(huán)丙烷骨架的化合物，例如具有抗-HIV活性的氧氮雜萘酮(L-743726)(Tetrahedron Letters，Vol.36，p.8937(1995))等的中間體。
最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多具有環(huán)丙烷骨架的生理活性物質(zhì)。制備可用作合成這些化合物中間體的環(huán)丙基乙炔衍生物，例如環(huán)丙基乙炔的公知的方法是(1)一種方法是其中環(huán)丙基甲基酮與五氯化磷在四氯化碳中反應(yīng)生成1，1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷，通過叔丁醇鉀將其脫去氯化氫(Synthesis，p.703，(1972)和Journal of Organic Chemistry，Vol.41，p.1237(1976))；(2)一種方法是5-氯代戊炔與正丁基鋰在環(huán)己烷中反應(yīng)(TetrahedronLetters，Vol.36，p.8937(1995))；和(3)一種方法是環(huán)丙烷甲醛與四溴化碳在三苯基膦存在下通過維蒂希反應(yīng)產(chǎn)生1，1-二溴-2-環(huán)丙基乙烯，接著與甲基鋰反應(yīng)(TetrahedronVol.45，p.363(1989))。
但是，方法(1)產(chǎn)生很多副產(chǎn)物且目標化合物的產(chǎn)率低，方法(2)需要使用價格昂貴的正丁基鋰或二異丙基氨基鋰，而方法(3)產(chǎn)生大量副產(chǎn)物三苯基膦氧化物，其分離麻煩。因此，很難將這些方法評定為工業(yè)上有用的合成環(huán)丙基乙炔的方法。
另一方面，構(gòu)成環(huán)丙烷骨架的方法已知的有西蒙-史密斯方法，其中鏈烯與通過1，1-二鹵代-化合物和鋅銅合金反應(yīng)而產(chǎn)生的碳烯化物反應(yīng)(New Experimental Chemistry Lecture Course，Vol.14，p.84(1977))；一種方法是硫葉立德與鏈烯反應(yīng)(New Experimental Chemistry Lecture Course，Vol.14，p.91(1977))；一種方法是應(yīng)用偶氮化合物的分解反應(yīng)(NewExperimental Chemistry Lecture Course，Vol.14，p.82(1977))；和在γ-位具有離去基團的丁酸衍生物的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)(New Experimental ChemistryLecture Course，Vol.14，p.93(1977))。
作為構(gòu)成乙炔結(jié)構(gòu)的方法，已知的有金屬乙炔化物(一種乙炔的金屬鹽)與具有離去基團的化合物反應(yīng)(New Experimental Chemistry LectureCourse，Vol.14，p.271(1977))；鹵代化合物與堿的反應(yīng)(第4版Experimental Chemistry Lecture Course，Vol.19，p.298(1992))；含氮化合物，例如腙與汞化合物或一種堿反應(yīng)(第4版ExperimentalChemistry Lecture Course，Vol.19，p.310(1992))；通過一種堿將乙炔化合物異構(gòu)化(第4版Experimental Chemistry LectureCourse，Vol.19，p.312(1992))。
但是，當(dāng)將上述構(gòu)成環(huán)己烷骨架的方法應(yīng)用到合成環(huán)丙基乙炔衍生物時，會產(chǎn)生很多問題，在碳烯化物和乙炔之間發(fā)生副反應(yīng)，在構(gòu)成乙炔結(jié)構(gòu)過程中需要很多步驟。
除上述方法外，已知具有萘環(huán)的醛衍生物通過丙烯酸衍生物途徑轉(zhuǎn)化為乙烯衍生物和乙炔衍生物(Comptes Rendus，vol.229，p.660(1949)和Justus LiebigsAnnalen der Chemie，vol.387，p.257(1912))。但是環(huán)丙烷環(huán)高度扭曲，在該點上，該環(huán)不同于萘環(huán)，通過親電子試劑引起開環(huán)反應(yīng)(有機化學(xué)合成，日本，vol.41，p.22(1983))。因此，認為如果該方法應(yīng)用到環(huán)丙基乙炔衍生物的合成中，必然很可能發(fā)生溴對環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)所產(chǎn)生的副反應(yīng)Angewandte ChemieInternational英文版，vol.15，p.762(1976))。
作為制備環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法，已知的有下列方法(4)一種方法是其中用吡啶作為溶劑和堿使環(huán)丙烷甲醛與丙二酸反應(yīng)(TetrahedronAsymmetry，Vol.8，p.883(1997)和Journal of the AmericanChemistry Society，vol.73，p.3831(1951))；(5)一種方法是其中環(huán)丙烷甲醛與膦酸衍生物在一種堿的存在下反應(yīng)，合成環(huán)丙基丙烯酸酯(Journal of OrganicChemisty，vol.59，p.6476(1994)，Journal of Organic Chemisty，vol.55，p.3088(1990)，Journal of the American Chemistry Society，vol.91，p.6432(1969)和Journal of the American Chemistry Society，vol.90，p.3769(1968))；和(6)乙炔酸酯與從鹵化環(huán)丙烷制備的二環(huán)丙基銅衍生物的加成反應(yīng)(Journal of Organic Chemisty，vol.41，p.3629(1976))。
但是，很難將這些方法應(yīng)用到環(huán)丙基丙烯酸衍生物的工業(yè)生產(chǎn)中，原因如下根據(jù)方法(4)，因為用吡啶作溶劑，吡啶的去除和回收是工業(yè)規(guī)模合成中的一個問題，而且，反應(yīng)需要長時間周期；根據(jù)方法(5)，需要使用昂貴的正丁基鋰或氫化鈉；根據(jù)方法(6)，原材料合成中需要應(yīng)用很多步驟。
在這種情況下，希望有這樣一種方法，其中環(huán)丙基乙炔衍生物和作為環(huán)丙基乙炔衍生物合成中的中間體的環(huán)丙基丙烯酸衍生物可以在溫和的條件下以高產(chǎn)率制備，并且從而有利于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一個目的是提供一種方法，其中環(huán)丙基乙炔衍生物和作為環(huán)丙基乙炔衍生物合成中的中間體的環(huán)丙基丙烯酸衍生物可以在溫和的條件下以高產(chǎn)率制備，并且從而有利于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的第二目的是提供一種新的中間體，其用于生產(chǎn)環(huán)丙基乙炔衍生物。
即本發(fā)明的第一個實施方案提供一種制備下式(III)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R8代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基(下文簡單稱作環(huán)丙基乙炔衍生物(III))，包括使下式(I)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基(下文簡單稱作環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I))，與一種鹵化劑反應(yīng)，得到下式(II)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，且X和Y各自代表鹵原子(下文簡單稱作鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II))，并使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第二個實施方案提供一種制備環(huán)丙基乙炔衍生物(III)的方法，包括使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第三個實施方案提供一種制備環(huán)丙基乙炔衍生物(III)的方法，包括使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)與一種堿反應(yīng)，得到下式(IV)代表的環(huán)丙基乙烯基衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5及X各具有上面定義的相同定義，R9代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基(下文簡單稱作環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV))，并使環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第四個實施方案提供一種制備環(huán)丙基乙炔衍生物(III)的方法，包括使環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第五個實施方案提供一種制備環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)的方法，包括使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)與一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第六個實施方案提供一種制備環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)的方法，包括使環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)與一種鹵化劑和一種堿反應(yīng)。
本發(fā)明的第七個實施方案提供下式(IV-1)代表的環(huán)丙基乙烯基衍生物
其中R11，R12，R13，R14和R15各自代表氫原子或可以被一個羥基，一個烷氧基或一個芳基取代的烷基，R19代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，且X1代表鹵原子。
本發(fā)明的第八個實施方案提供一種鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)。
本發(fā)明的第九個實施方案提供一種制備鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)的方法，包括使環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)與一種鹵化劑反應(yīng)。
本發(fā)明的第十個實施方案提供一種制備環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)的方法，包括使下式(V)代表的環(huán)丙烷甲醛衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，(下文簡單稱作環(huán)丙烷甲醛衍生物(V))，與一種酯在一種堿的存在下反應(yīng)。
本發(fā)明的第十一個實施方案提供一種制備環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)的方法，包括使環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)與一種酯在一種堿的存在下反應(yīng)，得到下式(VI)代表的環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，R10代表氫原子，或可以帶一個取代基的烷基(下文簡單稱作環(huán)丙基丙酸衍生物(VI))，并使環(huán)丙基丙酸衍生物(VI)在一種堿的存在下進行消除反應(yīng)。
本發(fā)明的第十二個實施方案提供下式(VI-I)代表的環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，R20代表可以帶一個取代基的烷基。
本發(fā)明的第十三個實施方案提供一種制備下式(I-1)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各具有如上面定義的相同定義(下文簡單稱作環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I-1))，包括使環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)與丙二酸在一種堿的存在下反應(yīng)，同時將產(chǎn)生的水排出反應(yīng)體系。發(fā)明的詳細說明上式R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R19，和R20所代表的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團。
各烷基可以帶有一個取代基，這樣的取代基的例子包括羥基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等；三取代的甲硅烷氧基，例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基等；和芳基，例如苯基，對-甲氧基苯基等。
在其中R6，R8，R9，和R19各代表保護的羧基的情況下，羧基保護基可以是任何公知的保護基團。這樣的保護基團的例子包括烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團；芳烷基，例如芐基，對-甲氧基芐基等。這些烷基和芳烷基各可以帶有一個取代基，這樣的取代基的例子包括烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等。
在其中R7代表羧基保護基的情況下，保護基可以是任何公知的保護基團。這樣的保護基團的例子包括烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團；芳烷基，例如芐基，對-甲氧基芐基等。這些烷基和芳烷基各可以帶有一個取代基，這樣的取代基的例子包括烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等。
R11，R12，R13，R14，和R15所代表的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團。
各烷基可以帶有一個取代基，這樣的取代基的例子包括羥基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等；和芳基，例如苯基，對-甲氧基苯基等。
X，Y，和X1代表的鹵原子的例子包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子，優(yōu)選使用溴原子。
本發(fā)明的制備方法將根據(jù)每步驟詳細說明。步驟1制備環(huán)丙基丙烯酸衍生物的步驟(I)由環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)制備步驟1-1首先，將描述使環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)與一種酯在一種堿的存在下進行反應(yīng)的步驟。
作為酯，可以使用在羰基α-位有氫原子的任何酯。酯的例子包括乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯，乙酸苯酯，乙酸苯甲酯等；丙酸酯例如丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸正丙酯，丙酸異丙酯，丙酸正丁酯，丙酸異丁酯，丙酸叔丁酯，丙酸苯酯，丙酸苯甲酯等；丁酸酯例如丁酸甲酯，丁酸乙酯，丁酸正丙酯，丁酸異丙酯，丁酸正丁酯，丁酸異丁酯，丁酸叔丁酯，丁酸苯酯，丁酸苯甲酯等；戊酸酯例如戊酸甲酯，戊酸乙酯，戊酸正丙酯，戊酸異丙酯，戊酸正丁酯，戊酸異丁酯，戊酸叔丁酯，戊酸苯酯，戊酸苯甲酯等；丙二酸酯例如丙二酸一甲酯，丙二酸二甲酯，丙二酸一乙酯，丙二酸二乙酯，丙二酸一正丙酯，丙二酸二正丙酯，丙二酸一異丙酯，丙二酸二異丙酯，丙二酸一正丁酯，丙二酸二正丁酯，丙二酸一異丁酯，丙二酸二異丁酯，丙二酸一叔丁酯等；其中優(yōu)選使用乙酸酯和丙二酸酯。酯的量優(yōu)選是環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)的1當(dāng)量-200當(dāng)量的范圍，并且更優(yōu)選1當(dāng)量-10當(dāng)量范圍。
該步驟的反應(yīng)是在一種堿的存在下進行的。堿的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等。堿的量優(yōu)選環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)的1當(dāng)量-100當(dāng)量的范圍。
只要對反應(yīng)沒有副作用，則反應(yīng)可以在任何溶劑中進行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，環(huán)己醇，乙二醇，1，3-丙二醇等；水，二甲亞砜；或這些溶劑的混合物。上述提到的任何液態(tài)的堿可以用作溶劑。一般情況下，溶劑的量優(yōu)選是環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)的重量的1-200倍的范圍。
通過向環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)或其溶液中加入一種酯和堿或其一種溶液，或者將環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)或其溶液加入到酯和堿或其溶液中而進行反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-100℃-200℃范圍，或者更優(yōu)選在-20℃-使用的溶劑的沸點的范圍。
環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)與一種酯在一種堿的存在下反應(yīng)，得到一種環(huán)丙基丙酸衍生物(VI)和一種環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)。
如此獲得的環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)可以使用用于分離和純化的一般方法進行分離和純化。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽水或水中，并用一種有機溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除堿性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)而用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，萃取液用無水硫酸鎂，無水硫酸鈉或類似物質(zhì)進一步干燥，此后進一步濃縮萃取液，并且如果需要，得到的粗產(chǎn)物可以通過蒸餾，色譜，重結(jié)晶等純化。如果需要，可以將環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)的保護基團去保護。不用后處理，反應(yīng)溶液可以用于下面的反應(yīng)。
也可以使用用于分離和純化的一般方法進行分離和純化環(huán)丙基丙酸衍生物(VI)。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽水或水中，并用一種有機溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除堿性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)而用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，此后進一步濃縮萃取液，并且如果需要，得到的粗產(chǎn)物可以通過蒸餾，色譜，重結(jié)晶等純化。不用后處理，反應(yīng)溶液可以用于下面的反應(yīng)。
由此得到的環(huán)丙基丙酸衍生物(VI)可以在一種堿的存在下進行消除反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)。
這里使用的堿的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等。堿的量優(yōu)選是環(huán)丙基丙酸衍生物(VI)的0.01當(dāng)量-100當(dāng)量的范圍。
只要對反應(yīng)沒有副作用，則反應(yīng)可以在任何溶劑中進行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；二甲亞砜；或這些溶劑的混合物。上述提到的任何液態(tài)的堿可以用作溶劑。一般情況下，溶劑的量優(yōu)選是環(huán)丙基丙酸衍生物(VI)的重量的1-200倍的范圍。
通過向環(huán)丙基丙酸衍生物(VI)或其溶液中加入一種堿或其一種溶液，或者將環(huán)丙基丙酸衍生物(VI)或其溶液加入到堿或其溶液中而進行反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-200℃-100℃范圍，或者更優(yōu)選在-20℃-使用的溶劑的沸點的范圍。使用例如共沸蒸餾等方法將反應(yīng)中產(chǎn)生的水或醇從反應(yīng)體系中去除。
這樣獲得的環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)可以進行上述分離和純化。步驟1-2下面，將說明環(huán)丙烷甲醛衍生物(V)與丙二酸在一種堿的存在下反應(yīng)，獲得環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I-1)的步驟。
在該步驟中，將反應(yīng)產(chǎn)生的水從體系中去除而進行反應(yīng)。將產(chǎn)生的水從體系中去除的方法沒有特別限制，例如可以使用固體脫水劑例如硅膠，分子篩，無水硫酸鈉等。從工業(yè)實踐的角度看，一種較簡單的方法是通過使用一種有機溶劑共沸蒸餾來去除水。
可以使用本文使用的有機溶劑，只要其對本發(fā)明反應(yīng)沒有副作用，并且產(chǎn)生與水的共沸混合物。溶劑的例子包括醚，例如二乙醚，二異丙醚等；烴，例如戊烷，己烷，庚烷，癸烷，環(huán)己烷，苯甲苯，二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等；酯，例如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯等。共沸蒸餾去除水所必需的溶劑的量優(yōu)選是丙二酸重量的0.2-20倍的范圍。
這里使用的堿的例子包括有機堿例如吡啶，三乙胺，哌啶，吡咯烷等；其中優(yōu)選吡啶。堿的量優(yōu)選是丙二酸的0.1當(dāng)量-10當(dāng)量的范圍。從反應(yīng)和經(jīng)濟的角度更優(yōu)選0.5當(dāng)量-2.0當(dāng)量范圍。
為了促進反應(yīng)，優(yōu)選加入一種鹽例如乙酸銨作為催化劑進行反應(yīng)，催化劑的量優(yōu)選是丙二酸的0.001當(dāng)量-1.0當(dāng)量的范圍。
為了在回流條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度一般在0℃-150℃范圍，這取決于反應(yīng)中使用的有機溶劑的類型和量。盡管溫度升高，反應(yīng)速度傾向加快，但是優(yōu)選采用40℃-135℃范圍的溫度，因為在更高溫度下容易發(fā)生熱分解。盡管反應(yīng)通常在大氣壓下進行，但是如果在減壓或高壓下進行也沒有問題。
如此獲得的環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I-1)是包括在環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)范圍中的一種化合物。步驟2通過使環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)與一種鹵化劑反應(yīng)制備鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)的步驟。
鹵化劑可以是由鹵原子構(gòu)成的任何化合物。鹵化劑的例子包括氟，氯，溴，碘或其混合物。鹵化劑的量優(yōu)選是每摩爾環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)的0.9mol或更多。
反應(yīng)一般可以在對反應(yīng)沒有副作用的任何溶劑中進行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，環(huán)己醇，乙二醇，1，3-丙二醇等；氰基烴，例如乙腈，丙腈，丁腈，芐腈等；水，二甲亞砜；或這些溶劑的混合物。一般情況下，溶劑的量優(yōu)選是環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)的重量的1-200倍的范圍。
通過向環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)或其溶液中加入一種鹵化劑或其一種溶液，或者將環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)或其溶液加入到鹵化劑或其溶液中而進行反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-100℃-100℃范圍，或者更優(yōu)選在-20℃-40℃的范圍。
如此獲得的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)可以使用用于分離和純化的一般方法進行分離和純化。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽水或水中，并用一種有機溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除堿性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)，用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，萃取液用無水硫酸鎂，無水硫酸鈉或類似物質(zhì)進一步干燥，此后進一步濃縮萃取液，并且如果需要，得到的粗產(chǎn)物可以通過蒸餾，色譜，重結(jié)晶等純化。不用后處理，反應(yīng)溶液可以用于下面的反應(yīng)。步驟3通過將環(huán)丙基乙烯衍生物(IV)作為中間體使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)與一種堿反應(yīng)制備環(huán)丙基乙炔衍生物(III)的步驟。
堿的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰，乙基鋰，丙基鋰，丁基鋰等；芳基金屬化合物，例如，苯基鋰等。堿的量優(yōu)選是鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)的1當(dāng)量-100當(dāng)量的范圍。
反應(yīng)一般可以在對反應(yīng)沒有副作用的任何溶劑中進行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇、1-戊醇，2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、環(huán)己醇、1，2-亞乙基二醇、亞丙基二醇等；氰基烴，例如乙腈，丙腈、丁腈、芐腈等；水；二甲亞砜；或其混合溶劑。通常，溶劑的量優(yōu)選在為鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)重量的1-200倍的范圍內(nèi)。
通過將堿或其溶液加入到鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)或其溶液中或?qū)Ⅺu代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)或其溶液加入到堿或其溶液中來完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-100°-200℃范圍內(nèi)，或較優(yōu)選在-20℃-100℃范圍內(nèi)。
通過將鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)與堿反應(yīng)來獲得環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)或環(huán)丙基乙炔衍生物(III)。在堿的量為鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)的2當(dāng)量或更多的范圍內(nèi)的量時，可將反應(yīng)一次推向產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔衍生物(III)。堿的實例包括金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰等；和芳基金屬化合物，例如苯基鋰等。
由此獲得的環(huán)丙基乙炔衍生物(III)可通過用于分離和純化的常規(guī)方法來進行分離和純化。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽溶液或水中，并用有機溶劑，如二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等萃取。如果需要，將萃取液用稀鹽酸溶液，水，鹽溶液等洗滌以去除堿性物質(zhì)和水可溶性物質(zhì)，此后進一步濃縮萃取液，并且如果需要，可通過蒸餾、層析，重結(jié)晶等來純化所獲得的粗產(chǎn)物。根據(jù)需要，在不進行后處理時，可將反應(yīng)溶液進行蒸餾，層析，重結(jié)晶等以分離產(chǎn)物。
在堿的量為鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)的1當(dāng)量或2當(dāng)量的范圍內(nèi)時，可將反應(yīng)推向產(chǎn)生環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)。堿的實例包括胺，例如吡啶、三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰等；和芳基甲基化合物，例如苯基鋰等。
可通過用于分離和純化的常規(guī)方法來分離和純化由此獲得的環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)。例如，將反應(yīng)混合物倒入鹽溶液或水中，并用有機溶劑，例如二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等進行萃取。如果需要，將萃取液用稀釋的鹽酸溶液，水，鹽溶液等進行洗滌以除去堿性物質(zhì)和水可溶性物質(zhì)，此后進一步濃縮萃取液，并且如果需要，可通過蒸餾，層析，重結(jié)晶等純化獲得的粗產(chǎn)物。不用后處理，可提供反應(yīng)溶液用于下一步反應(yīng)。
將由此獲得的環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)與堿反應(yīng)，從而可轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基乙炔衍生物(III)。
這里所采用的堿的實例包括金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰或等；和芳基金屬化合物，例如苯基鋰等。堿的量優(yōu)選在為環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)的1當(dāng)量至100當(dāng)量范圍內(nèi)。
反應(yīng)通常在任何對反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的溶劑中進行。溶劑的實例包括烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等，醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、茴香醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、環(huán)己醇、1、2-亞乙基二醇、亞丙基二醇等；水；二甲亞砜；或其混合溶劑。通常，溶劑的量優(yōu)選在為環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)重量的1-200倍的范圍內(nèi)。
通過將堿或其溶液加入到環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)或其溶液中，或?qū)h(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)或其溶液加入到堿或其溶液中來完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-20°-250℃范圍內(nèi)，或較優(yōu)選在0℃-200℃范圍內(nèi)。
可通過上述方法分離和純化由此獲得的環(huán)丙基乙炔衍生物(III)。
為了獲得高純度的環(huán)丙基乙炔衍生物(III)，優(yōu)選將純的環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)用作起始原料。
可在通過將環(huán)丙基丙烯酸衍生物(I)與鹵化劑和堿反應(yīng)這一步驟，而不分離鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物(II)來獲得環(huán)丙基乙烯基衍生物(IV)，其中使用類似于上述的鹵化劑和堿。
實施例下面將通過實施例和參考實施例進一步詳細描述本發(fā)明。然而應(yīng)當(dāng)記住本發(fā)明不局限于或被下面實施例所限制。實施例1環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成低于5℃時，向環(huán)丙烷甲醛(5g)和甲醇(0.2ml)的乙酸甲酯溶液(20.3ml)中加入少量鈉金屬(1.78g)。完成加入后，在低于20℃時，將反應(yīng)混合物攪拌8小時。將反應(yīng)混合物過濾后，濾液倒入1N鹽酸中并用乙酸甲酯萃取。在用無水硫酸鎂干燥并過濾后，濃縮濾液，得到具有下面物理數(shù)據(jù)的(E)-環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(6.16g)。
(E)-環(huán)丙基丙烯基甲酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.42(dd，J＝10.4，15.8Hz，1H)，5.90(d，J＝15.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.5-1.65(m，1H)，0.85-1.05(m，2H)，0.55-0.75(m，2H).
13H-NMR譜(67，5MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ167.28，154.48，117.75，51.38，14.48，8.73(2).
3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，pm)δ3.70(dd，J＝9.2，15.6Hz，1H)，3.43(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，2.63-2.74(dd，J＝9.2，15.6Hz，1H)，2.54-2.62(dd，J＝6.4，15.6Hz，1H)，0.8-1.0(m，2H)，0.4-0.55(m，2H)，0.05-0.15(m，1H).實施例2環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成室溫，氮氣氛下，將甲醇鈉(3.2g，59mmol，為環(huán)丙烷甲醛的1.2當(dāng)量)加入到乙酸甲酯(30g，405mmol)中。室溫下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(3.5g，50mmol)。完成加入過程后，將混合物攪拌并回流加熱7小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓下濃縮有機層以產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(5.79g，環(huán)丙基丙烯酸甲酯3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯＝73.5∶26.5)。實施例3環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成氮氣氛下，將28％甲醇鈉的甲醇溶液(11.4g，59mmol，為環(huán)丙烷甲醛的1.2當(dāng)量)加入到乙酸甲酯(30g，405mmol)中。室溫下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(3.5g，50mmol)。完成加入過程后，將混合物攪拌并回流加熱6小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(5.49g，環(huán)丙基丙烯酸甲酯3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯＝60∶40)。實施例4環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成室溫，氮氣氛下，將28％甲醇鈉的甲醇溶液(11.4g，59mmol，為環(huán)丙烷甲醛的1.2當(dāng)量)加入到乙酸甲酯(8.89g，120mmol)和四氫呋喃(21.11g)的混合物溶液中。室溫下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(3.5g，50mmol)。完成加入過程后，將溶液攪拌并回流加熱5小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。將水層再用乙酸甲酯萃取。減壓濃縮合并的有機層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(4.91g，環(huán)丙基丙烯酸甲酯3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯＝62∶38)。實施例5作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸甲酯的合成0±5℃，氮氣氛下，將甲醇鈉(0.464kg，8.59mol，為環(huán)丙烷甲醛的1.19當(dāng)量)加入到乙酸乙酯中(4.278kg，48.6mol)。0±5℃下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(0.506kg，7.22mol)。完成加入過程后，0±5℃下，將溶液攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水中(2.137kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯，環(huán)丙基丙烯酸乙酯，3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯，3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸乙酯，3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯的混合物(928.48g，環(huán)丙基丙烯酸甲酯∶環(huán)丙基丙烯酸乙酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸乙酯∶3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯＝25∶25∶12.5∶12.5∶12.5∶12.5)，物理數(shù)據(jù)如下。(E)-環(huán)丙基丙烯酸乙酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.42(dd，J＝9.89，15.8Hz，1H)，5.89(d，J＝15.8Hz，1H)，4.17(q，J＝6.93Hz，2H)，1.5-1.7(m，1H)，1.28(t，J＝6.93Hz，3H)，0.85-1.05(m，2H)，0.55-0.75(m，2H).
3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸乙酯GC-質(zhì)譜M+＝1723-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸甲酯
GC-質(zhì)譜圖M+＝1723-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯GC-質(zhì)譜圖M+＝186實施例6作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸乙酯的合成在0±5℃，氮氣氛下，將乙醇鈉(0.578kg，8.49mol，為環(huán)丙烷甲醛的1.19當(dāng)量)加入到乙酸乙酯中(4.278kg，48.6mol)。0±5℃下，向反應(yīng)混合物中滴加環(huán)丙烷甲醛(0.500kg，7.13mol)。完成加入過程后，70℃下，將溶液攪拌6小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水中(2.14kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸乙酯和3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯的混合物(784.11g，環(huán)丙基丙烯酸乙酯∶3-環(huán)丙基-3-乙氧基丙酸乙酯＝86∶14)。實施例7作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸異丙酯的合成氮氣氛下，將甲醇鈉(0.463kg，8.57mol，為環(huán)丙烷甲醛的1.19當(dāng)量)加入到乙酸異丙酯中(4.278kg，41.9mol)。0±5℃下，向反應(yīng)混合物滴加環(huán)丙烷甲醛(0.506kg，7.22mol)。完成加入過程后，0±5℃下，將溶液攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水中(2.137kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機層，產(chǎn)生作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸異丙酯的混合物(1.049g，環(huán)丙基丙烯酸異丙酯∶環(huán)丙基丙烯酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-異丙氧基丙酸異丙酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸異丙酯∶3-環(huán)丙基-3-異丙氧基丙酸甲酯∶3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯＝77.0∶10.9∶5.0∶5.3∶1.1∶0.7)，物理數(shù)據(jù)如下。(E)-環(huán)丙基丙烯酸異丙酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.41(dd，J＝9.71，15.9Hz，1H)，5.88(d，J＝15.9Hz，1H)，5.04(septet，J＝5.29Hz，1H)，1.45-1.65(m，1H)，1.24(d，J＝5.29Hz，6H)，0.8-1.0(m，2H)，0.55-0.7(m，2H).3-環(huán)丙基-3-異丙氧基丙酸異丙酯GC-質(zhì)譜圖M+＝2143-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸異丙酯GC-質(zhì)譜圖M+＝1863-環(huán)丙基-3-異丙氧基丙酸甲酯GC-質(zhì)譜圖M+＝186實施例8環(huán)丙基丙烯酸甲酯的合成0±5℃下，向丙二酸單甲酯(14.16，為環(huán)丙烷甲醛的1.2當(dāng)量)和乙酸銨(0.3g)的苯溶液(20ml)中滴加環(huán)丙烷甲醛(7.1g，101.3mmol)的吡啶溶液(11ml)。加入后，回流溶液，除去水。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸酸化。分離后，將水層用二異丙基醚(70ml)萃取兩次。減壓濃縮合并的有機層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯(11.1g，產(chǎn)率88％)。實施例9環(huán)丙基丙烯酸甲酯的合成在3頸燒瓶中加入吡啶(342g，350ml，4.33mol，為環(huán)丙烷甲醛的3.23當(dāng)量)。低于60℃，攪拌下向溶液中加入少量丙二酸單甲酯(173.6g，1.47mol，為環(huán)丙烷甲醛的1.1當(dāng)量)。向反應(yīng)溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(93.42g，100ml，1.33mol)。加入后，將反應(yīng)混合物加熱至80℃-90℃，并攪拌直至通過氣相色譜測得的環(huán)丙烷甲醛與環(huán)丙基丙烯酸甲酯的比例降低5％或更小。將反應(yīng)混合物倒至3N鹽酸中以酸化至pH小于1。向驟冷溶液中加入乙酸乙酯并萃取。分離水層后，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，將洗滌的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯(134.2g，產(chǎn)率80％)。實施例10環(huán)丙基丙烯酸甲酯的合成向環(huán)丙基丙烯酸甲酯和3-環(huán)丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(59.6g，來自實施例1，實施例2，實施例3或?qū)嵤├?)的甲醇溶液(120ml)中加入碳酸鉀(32.24g)，并在室溫下攪拌13小時。在加入己烷后，分離上層己烷層，過濾并濃縮。殘余物用己烷稀釋，過濾，濃縮并蒸餾(50mmHg，101℃-102℃)，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸甲酯(23.3g，產(chǎn)率62％)。實施例11環(huán)丙基丙烯酸的合成25±5℃下，將氫氧化鉀(0.495kg，純度86％，7.59mol)攪拌溶解在水中。在將反應(yīng)溫度保持在75±5℃下，將實施例7產(chǎn)生的作為主要產(chǎn)物的環(huán)丙基丙烯酸異丙酯混合物加入到溶液中。完成加入過程后，加熱反應(yīng)混合物并攪拌5小時。在用氣相色譜分析酯的消失后，在略微減壓下(760-200mmHg)，共沸蒸餾反應(yīng)混合物以除去醇和水。將與除去的餾出液等量的水加入到殘余溶液中而不進行濃縮。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(1.855kg)和6N鹽酸(1.418kg)。在分離有機層后，共沸蒸餾有機層以除去水。在沒有水從餾出液中分離出后，將殘余溶液冷卻，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸的二氯甲烷溶液(2.65kg，用GC內(nèi)部標準分析方法測得環(huán)丙基丙烯酸為0.664kg，兩步驟產(chǎn)率為82％)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.52(dd，J＝9.89，14.8Hz，1H)，5.90(d，J＝14.8Hz，1H)1.61(m，1H)，0.99(m，2H)，0，68(m，2H).實施例12環(huán)丙基丙烯酸的合成向丙二酸(62.4g，0.6mol)和乙酸銨1.5g的二異丙基醚溶液中(172ml)滴加吡啶(47.5g，0.6mol)和環(huán)丙烷甲醛(35.5g，0.5mol)。完成加入過程后將反應(yīng)混合物在70℃-75℃下共沸加熱2小時以除去水。在反應(yīng)完成后，將粗混合物濃縮以除去二異丙基醚。向殘余物中加入1N鹽酸(650ml)并用二氯甲烷(500ml)萃取兩次。在用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，濃縮被萃取的層，產(chǎn)生環(huán)丙基丙烯酸(45.6g，純度99.1％，產(chǎn)率80％)。實施例13環(huán)丙基丙烯酸的合成以如實施例12相同的方式進行反應(yīng)和分離，除開將反應(yīng)溶劑從二異丙基醚換為己烷，反應(yīng)時間從2小時變?yōu)?.5小時，產(chǎn)生粗產(chǎn)物環(huán)丙基丙烯酸(43.7g，純度93.6％，產(chǎn)率73％)。比較實施例1環(huán)丙基丙烯酸的合成向丙二酸(124.8g，1.2mol)和吡啶(94.9g，1.2mol)的溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(70.0g，1.0mol)并在95℃-100℃下加熱12小時。將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸(1.25升)，并用二氯甲烷(500ml)萃取兩次。將合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物環(huán)丙基丙烯酸(70.9g，純度93.7％，產(chǎn)率59.3％)。實施例142，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基丙烯酸(5g，44.6mmol)和己烷(50ml)。在冰浴中冷卻至5℃以下后，氮氣氛下將溴(7.48g，46.8mmol)滴加到懸浮液中直至維持溴的顏色。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物漿液過濾，產(chǎn)生2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(8.77g，產(chǎn)率72％)的晶體，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ9.2(bs，1H)，4.66(d，J＝10.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.89，10.9Hz，1H)，1.2-1.4(m，1H)，1.0-1.15(m，1H)，0.75-0.90(m，2H)，0.4-0.5(m，1H).實施例152，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基丙烯酸15g，44.6mmol)和二氯甲烷(50ml)。在冰浴中冷卻至低于5℃后，在氮氣氛下，將溴(7.48g，46.8mmol)滴加至溶液中，直至維持溴的顏色。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物加熱到室溫并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物漿液過濾，產(chǎn)生2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(7.52g，產(chǎn)率62％)晶體。實施例162，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基丙烯酸(50g，446mmol)和氯仿(300ml)。在冰浴中冷卻到低于5℃后，氮氣氛下，將溴(74.8g，468mmol)滴加至澄清的溶液中，直至維持溴的顏色。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2小時。過濾反應(yīng)混合物漿液，產(chǎn)生第一次結(jié)晶2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(62.2g)。將濾液濃縮并用己烷(25ml)懸浮。將懸浮液過濾，產(chǎn)生第二次結(jié)晶2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(10.5g)(第一和第二次結(jié)晶的總產(chǎn)率為60％)。實施例172，3-二溴-3-環(huán)丙基-2-甲氧基羰基丙酸甲酯的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基亞甲基丙二酸二甲酯(18.4g，0.1mol)和氯仿(100ml)。冰浴冷卻至低于5℃后，氮氣氛下，滴加溴(17.6g，0.11mol)直至維持溴的顏色。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物2，3-二溴-3-環(huán)丙基-2-甲氧基羰基丙酸甲酯，(35g)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.80-3.88(m，1H)，1.61-1.70(m，1H)，0.80-0.95(m，2H)，0.67-0.72(m，1H)，0.44-0.50(m，1H).實施例182，3-二氯-3-環(huán)丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環(huán)丙基丙烯酸(5g，44.6mmol)和二氯甲烷(50ml)。在冰浴中冷卻至低于5℃后，氮氣氛下，將氯氣通入反應(yīng)混合物中，直至維持氯的顏色。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時后，將反應(yīng)溶液濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物2，3-二氯-3-環(huán)丙基丙酸(8.16g)，其物理數(shù)據(jù)如下。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ9.2(bs，1H)，4.54(d，J＝8.4Hz，1H)，3.65-3.93(m，1H)，1.25-1.6(m，1H)，0.4-1.0(m，4H).實施例192-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(3.74g，13.8mmol)。緩慢滴加10％碳酸鉀水溶液(40.38g，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的2.12當(dāng)量，從4.03g碳酸鉀和36.35g水制備)。在完成加入過程后，60℃下，加熱反應(yīng)混合物，攪拌2小時并冷卻至室溫。在加入戊烷后，劇烈攪拌反應(yīng)混合物并靜置數(shù)分鐘。在分離水層后，將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1.45g，產(chǎn)率72％)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δE-isomer6.03(d，J＝13.9Hz，1H)，5.72(dd，J＝8.90，13.9Hz，1H)，1.3-1.5(m，1H)，0.7-0.8(m，2H)，0.3-0.45(m，2H).Z-isomer6.04(d，J＝6.93Hz，1H)，5.47(dd，J＝6.92，8.90Hz，1H)，1.75-1.95(m，1H)，0.75-1.00(m，2H)，0.3-0.55(m，2H).實施例202-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入2.3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)和戊烷(150ml)?；亓飨拢驊腋∫褐芯徛渭?0％碳酸鉀水溶液(227.3g，165mmol碳酸鉀，為2.3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1.49當(dāng)量)。在完成加入過程后，回流下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時，冷卻至室溫，并靜置數(shù)分鐘。在分離水層后，將有機層用無水硫酸鈉干燥。將溶液過濾并濃縮，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(7.57g，產(chǎn)率47％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝83∶17)。實施例212-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和碳酸鉀(4.03g，29.2mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的2.12當(dāng)量)。室溫下，向懸浮液中加入2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(3.74g，13.75mmol)。在室溫攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用戊烷萃取。在分離水層后，將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1.58g，產(chǎn)率78％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝83∶17)。實施例222-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入碳酸氫鈉(12.3g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1.05當(dāng)量)。加入后，將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫(20℃-25℃)并攪拌7.5小時，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。分離有機層后，在大氣壓下濃縮有機層并減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，得到2-環(huán)丙基乙烯-1-溴(12.61g，產(chǎn)率78％，純度95％以上，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝95∶5)。實施例232-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成向3頸燒瓶中加入叔丁醇(150ml)和氫氧化鉀(7.56g，純度86％，116mmol，是2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1.05當(dāng)量)。室溫下，向溶液中加入2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)并攪拌5小時。在反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用己烷萃取。在分離水層后，將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，常壓濃縮和減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(10.8g，產(chǎn)率67％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝83∶17)。實施例242-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和氫氧化鉀(7.56g，純度86％，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1.05當(dāng)量)。室溫下，向溶液中加入2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)并攪拌7.5小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用已烷萃取。在分離水層后，將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，常壓濃縮并減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(12.45g，產(chǎn)率77％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝83∶17)。實施例252-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入二異丙基醚(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)，0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11.7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1.05當(dāng)量)。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)并攪拌7.5小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合用水洗滌(80g)。在分離水層后，常壓濃縮有機層以除去二異丙基醚并減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(11.32g，產(chǎn)率70％，純度99以上，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝95∶5)。實施例262-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲苯(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃，向懸浮液中加入三乙胺(11.7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1.05當(dāng)量)。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)并攪拌8小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離水層后。濃縮有機層以除去甲苯并減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(7.92g，產(chǎn)率49％，純度95％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體-83∶17)。實施例272-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11.7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1.05當(dāng)量)。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)并攪拌7.5小時，在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物加入水中并用二氯甲烷萃取。在分離有機層(下層相)后，常壓濃縮有機層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘余物(65mmHg，沸點72℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(12.29g，產(chǎn)率76％，純度95％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝83∶17)。實施例282-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(150ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11.7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸的1.05當(dāng)量)。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)并攪拌10小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離有機層(下層相)，常壓濃縮有機層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘余物(65mmHg，沸點62℃)以產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(14.71g，產(chǎn)率91％，純度99％以上，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝95∶5)。實施例292-環(huán)丙基乙烯基-1-氯的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(150ml)和2，3-二氯-3-環(huán)丙基丙酸(20.1，110mmol)。在0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11.7g，116mmol，為2，3-二氯-3-環(huán)丙基丙酸的1.05當(dāng)量)。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)并攪拌10小時，在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離有機層后(下層)，常壓濃縮有機層以除去二氯甲烷，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-氯(5.63g，產(chǎn)率50％，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝80∶20)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δE-isomer5.97(d，J＝12.9Hz，1H)，5.46(dd，J＝8.90，12.9Hz，1H)，1.3-1.5(m，1H)，0.7-0.8(m，2H)，0.3-0.45(m，2H).
Z-isomer5.95(d，J＝6.93Hz，1H)，5.14(dd，J＝6.93，9.90Hz，1H)，1.80-1.95(m，1H)，0.75-1.00(m，2H)，0.3-0.55(m，2H)實施例302-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的合成0±5℃，氮氣氛下，向來自實施例12的含有環(huán)丙基丙烯酸(54.39g)的二氯甲烷溶液(217g)中滴加溴(81.41g，0.509mol)，直至維持溴的顏色。在完成加入過程后，在0±5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌4小時。
在通過GC分析表明反應(yīng)完成后，在0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(54.54g，為溴的1.05當(dāng)量)。在加入后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫(20℃←25℃)并攪拌10小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離有機層后(下層相)，常壓濃縮有機層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘余物(65mmHg，沸點62℃)，產(chǎn)生2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(35.66g，兩步產(chǎn)率為50％，純度99％以上，Z-異構(gòu)體∶E-異構(gòu)體＝95∶5)。實施例31環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1.4g，9.52mmol)和二甲亞砜(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鉀(2.15g，19.2mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的2.0當(dāng)量)。在完成加入過程后，室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時并加熱分級分離粗的乙炔。精餾超過80℃的組分，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0.5g，產(chǎn)率79％)，其具有下面的物理數(shù)據(jù)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1.76(d，J＝1.98Hz，1H)，1.18-1.30(m，1H)，0.68-1.3(m，4H).13C-NMR spectrum(67.5MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ63.46，31.33，8.19，4.27.實施例32環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1.4g，9.52mmol)和庚烷(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鉀(1.28g，11.4mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1.2當(dāng)量)。在完成加入過程后，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時并在高達80℃下蒸餾，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0.28g，產(chǎn)率45％)。實施例33環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1.4g，9.52mmol)和甲苯(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鉀(1.28g，11.4mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1.2當(dāng)量)。在完成加入過程后，室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時并在高達80℃下蒸餾，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0.43g，產(chǎn)率68％)。實施例34環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1.4g，9.52mmol)和叔戊醇(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鉀(1.28g，11.4mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1.2當(dāng)量)。在完成加入過程后，在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時并在高達80℃下蒸餾，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0.46g，產(chǎn)率73％)。實施例35環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(1.4g，9.52mmol)和叔戊醇(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鈉(1.10g，11.4mmol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1.2當(dāng)量)。在完成加入過程后。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時并在高達80℃下蒸餾，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(0.37g，產(chǎn)率59％)。實施例36環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入仲丁醇(1523g)。在燒瓶中加入氫氧化鉀(296g，純度86％，4.54mol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1.2當(dāng)量)，70℃-80℃，氮氣氛下攪拌溶解。45℃-50℃下，向溶液中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(555g，3.77mol)。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物溫和加熱到85℃-95℃以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層(水)后，通過共沸去除上層水分。精餾干燥的殘余物，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(211.8g，沸點52.5℃-52.7℃，純度99.8％，產(chǎn)率85％)。實施例37環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入叔戊醇(1.5kg)，在70℃-80℃，氮氣氛下，在燒瓶中加入氫氧化鉀(296g，純度86％，4.54mol，為2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴的1.2當(dāng)量)并攪拌溶解。在45°-50℃下，向溶液中加入2-環(huán)丙基乙烯基-1-溴(555g，3.77mol)。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物溫和加熱到85℃-95℃以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層后，共沸除去上層水分。精餾干燥的殘余物以產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(187g，沸點52℃-53℃，純度98％，產(chǎn)率75％)。實施例38環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入庚烷(150ml)和2，3二溴-3-環(huán)丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，將叔丁醇鉀(27.2g，242mmol)加入混合物中。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫(20℃-25℃)并攪拌10小時。在85℃-95℃下，蒸餾反應(yīng)混合物以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層后，共沸除去上層水分。精餾干燥的殘余物，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(3.65g，沸點52℃-53℃，純度90％，兩步產(chǎn)率為50％)。實施例39環(huán)丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(245ml)和2，3-二溴-3-環(huán)丙基丙酸(132g，485mmol)。0±5℃下，將三乙胺(54.5g，539mmol)加入懸浮液中。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)并攪拌10小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。常壓濃縮下層有機層以除去二氯甲烷。
向殘余物中加入氫氧化鉀(38.0g，純度86％，677mol)的仲丁醇溶液(200ml)并在85°-95℃下加熱以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層后，共沸除去上層水分。精餾干燥的殘余物以產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(14.3g，沸點52℃-53℃，純度90％，兩步產(chǎn)率40％)。實施例40環(huán)丙基乙炔的合成0±5℃，氮氣氛下，向環(huán)丙基丙烯酸(54.39g，0.485mol)的二氯甲烷(244.76g)溶液中滴加溴(81.41g，0.509mol)，直至維持溴的顏色。在完成加入過程后，在0±5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌4小時。
用GC分析測得反應(yīng)完成后，在0±5℃下，將三乙胺(54.54g，為溴的1.05當(dāng)量)加入到懸浮液中。在完成加入過程后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)，并攪拌10小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用水洗滌(80g)。在分離有機層后(下層相)，常壓濃縮有機相以除去二氯甲烷。
向殘余物中加入氫氧化鉀(37.98g，純度86％，0.582mol)的仲丁醇溶液(200g)，并在85℃-95℃下加熱以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層后，共沸除去上層水分。精餾干燥的殘余物，產(chǎn)生環(huán)丙基乙炔(9.62g，沸點52℃-53℃，純度90％，兩步產(chǎn)率30％)。
權(quán)利要求
1.一種制備下式(III)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R8代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，包括使下式(I)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，與一種鹵化劑反應(yīng)，得到下式(II)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，且X和Y各自代表鹵原子，并使鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物與一種堿反應(yīng)。
2.一種制備下式(III)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R8代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，包括使下式(II)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，且X和Y各自代表鹵原子，與一種堿反應(yīng)。
3.一種制備下式(III)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R8代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，包括使下式(II)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，且X和Y各自代表鹵原子，與一種堿反應(yīng)，得到下式(IV)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5和X各具有如上面定義的相同定義，R9代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，并使該環(huán)丙基乙烯衍生物與一種堿反應(yīng)。
4.一種制備下式(III)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5，各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R8代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，包括使下式(IV)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，R9代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，且X代表鹵原子，與一種堿反應(yīng)。
5.一種下式(IV)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物的制備方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R9代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，且X代表鹵原子，包括下式(II)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5和X各具有如上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，且Y代表鹵原子，與一種堿反應(yīng)。
6.一種下式(IV)代表的環(huán)丙基乙烯衍生物的制備方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R9代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，且X代表鹵原子，包括下式(I)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，與一種鹵化劑和一種堿反應(yīng)。
7.下式(IV-1)代表的環(huán)丙基乙烯基衍生物
其中R11，R12，R13，R14，和R15各自代表氫原子或可以被一個羥基，一個烷氧基或一個芳基取代的烷基，R19代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，且X5代表鹵原子。
8.下式(II)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，且X和Y各自代表鹵原子。
9.一種制備下式(II)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，且X和Y各自代表鹵原子，包括使下式(I)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7各具有如上面定義的相同定義，與一種鹵化劑反應(yīng)。
10.一種制備下式(I)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，包括使下式(V)代表的環(huán)丙烷甲醛衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，在一種堿的存在下與一種酯反應(yīng)。
11.一種制備下式(I)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，包括使下式(V)代表的環(huán)丙烷甲醛衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，在一種堿的存在下與一種酯反應(yīng)，得到下式(VI)代表的環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7各具有如上面定義的相同定義，R10代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，并使該環(huán)丙基丙酸衍生物在一種堿的存在下進行消除反應(yīng)。
12.下式(VI-1)代表的環(huán)丙基丙酸衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，R20代表可以帶一個取代基的烷基。
13.一種制備下式(I-1)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物的方法
其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，包括使下式(V)代表的環(huán)丙烷甲醛衍生物
其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，在一種堿的存在下與丙二酸反應(yīng)，同時從反應(yīng)體系中去除產(chǎn)生的水。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明提供了一種制備右式(Ⅲ)代表的環(huán)丙基乙炔衍生物的方法,該方法包括使右式(Ⅰ)代表的環(huán)丙基丙烯酸衍生物與一種鹵化劑反應(yīng),得到右式(Ⅱ)代表的鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物,并使該鹵代環(huán)丙基丙酸衍生物與一種堿反應(yīng)。
文檔編號C07C51/363GK1191856SQ9712977
公開日1998年9月2日 申請日期1997年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月16日
發(fā)明者仲澤信, 三谷利道, 偌竹庸一, 大園重雄, 沼五朗, 塩野萬藏 申請人:可樂麗股份有限公司