專利名稱：3－(甲酰胺)－7－(甲磺酰胺)－6－(苯氧基)－4h－1－(苯并吡喃)－4－酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從3-苯氧基-4-甲磺酰胺-6-甲氧基苯乙酮制備抗炎藥3-(甲酰胺)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的方法。
本發(fā)明一種從3-苯氧基-4-甲磺酰胺-6-甲氧基苯乙酮制備3-(甲酰胺)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的方法，3-苯氧基-4-甲磺酰胺-6-甲氧基苯乙酮具有 結(jié)構(gòu)式，3-(甲酰胺)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮具有 結(jié)構(gòu)式，分別通過(guò)下述反應(yīng)制得本發(fā)明以3-苯氧基-4-甲磺酰胺-6-甲氧基苯乙酮(化合物1)為原料，經(jīng)脫甲基制得2-乙?；?4-苯氧基-5-甲磺酰胺苯酚(化合物2)，化合物2在氧化劑的作用下環(huán)合生成3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并吡喃酮(化合物3)，化合物3經(jīng)催化氫化制得3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并2，3-二氫吡喃酮(化合物4)，化合物4經(jīng)溴代生成3-(溴)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并2，3-二氫吡喃-4-酮(化合物5)，化合物5經(jīng)插烯胺化制得3-(胺基)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(化合物6)，化合物6經(jīng)甲?；?-(甲酰胺)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(T-614)，從而實(shí)現(xiàn)了T-614的合成。
本發(fā)明的方法可用下述反應(yīng)式表示 用本發(fā)明的方法從化合物1合成3-(甲酰胺)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(T-614)，可以分別通過(guò)下述步驟實(shí)現(xiàn)。
在極性溶劑中，化合物1、NaX與AlCl3在-10-30℃反應(yīng)0.2-10h，推薦反應(yīng)時(shí)間1-5h，反應(yīng)畢，加入1％硫代硫酸鈉，過(guò)濾，濾液加水獲得化合物2；化合物2在氧化劑的作用下環(huán)合生成3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并吡喃酮(化合物3)；化合物3在極性溶劑中與催化劑、銨鹽于0-30℃反應(yīng)0.5-24h，推薦催化劑、銨鹽分別為Pd/C與甲酸銨，反應(yīng)畢，抽干得化合物4；化合物4在有機(jī)溶劑中與溴代試劑在0-100℃反應(yīng)0.5-12h獲得化合物5，推薦溴代試劑為CuBr2；化合物5在極性溶劑中與迭氮化試劑于25-100℃反應(yīng)1-9h，反應(yīng)畢，抽干獲得化合物6；化合物6與甲酸乙酐在極性溶劑中于10-95℃反應(yīng)0.5-24h得白色絮狀T-614。
本發(fā)明所用的有機(jī)溶劑或極性溶劑是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙氰當(dāng)中的一種或多種。
在文獻(xiàn)(Chem.Pharm.Bull.48(1)，2000，p131-139)報(bào)道合成F6.4路線中，氫化反應(yīng)條件為將產(chǎn)物溶解于乙酸中，在一個(gè)大氣壓強(qiáng)的氫氣條件下，加Pd-C，在40-45℃溫度下反應(yīng)1小時(shí)。該反應(yīng)為加壓反應(yīng)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求較高，且在生產(chǎn)過(guò)程中有一定的危險(xiǎn)性。因此，我們對(duì)其工藝進(jìn)行了改進(jìn)，將反應(yīng)條件改為將產(chǎn)物溶解于四氫呋喃∶甲醇＝4∶1的溶液中，在室溫下加入Pd-C與甲酸銨，使得反應(yīng)在室溫、常壓的條件下進(jìn)行，既降低了反應(yīng)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求，節(jié)省了成本，又提高了反應(yīng)過(guò)程中的安全性，使其更適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
在文獻(xiàn)(Chem.Pharm.Bull.48(1)，2000，p131-139)報(bào)道合成F6.4路線中的溴代反應(yīng)，是將原料溶于氯仿中，在25-30℃慢慢滴加液溴，滴加完后，在此溫度下反應(yīng)1小時(shí)。我們?cè)谠囼?yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)存在一些問(wèn)題，首先是該反應(yīng)選擇的是液溴，液溴有揮發(fā)性，且毒性大，在操作過(guò)程中容易對(duì)身體造成損傷。其次，加液溴進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的副產(chǎn)物太多，產(chǎn)率低。因此，我們經(jīng)過(guò)反復(fù)篩選試驗(yàn)條件后，采用溴化銅來(lái)代替液溴，這樣既避免了液溴對(duì)身體的損害，又減少了反應(yīng)的副產(chǎn)物的產(chǎn)生，使產(chǎn)率由65％提高到85％。
在現(xiàn)有工藝中氨基化反應(yīng)中，文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)溫度為70-75℃。因迭氮鈉受熱易發(fā)生爆炸，反應(yīng)溫度越低則安全性越高。因此，我們從提高反應(yīng)安全性的角度出發(fā)，經(jīng)過(guò)反復(fù)篩選反應(yīng)溫度，將反應(yīng)溫度改為在45-50℃下反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全。這樣使得生產(chǎn)過(guò)程中危險(xiǎn)性大大降低。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，3.10(3H，s)，6.94-7.40(m，10)，12.44(1H，s)；EI-Ms(m/z，int.％)321(M+，100)，242(21.54)，306(20.60)，199(18.80)，322(18.34)，144(16.65)，200(16.33)，43(15.33).IR(υKBrmax)3254，1634，1600，1569，1504，1493，1430，1409cm-1.
實(shí)施例27-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(化合物3)的制備將化合物23.05Kg懸浮于原甲酸三乙酯，在室溫下加入高氯酸2.5L，反應(yīng)1-24h，反應(yīng)畢，過(guò)濾，水煮1-3h，抽干得化合物7-(甲磺酰胺)-6-苯氧基-4H-1-苯并呋喃-4-酮(化合物3)，產(chǎn)率85％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.18(3H，s)，6.28(1H，d)，7.05(2H，d)，7.26-7.27(2H，m)，7.44(2H，m)，7.57(1H，s)，7.77(1H，s)，7.83(1H，d).
EI-Ms(m/z，int.％)3 31(M+，100)，251(95.56)，332(20.10)，252(18.23)，168(16.15)，154(15.28)，149(15.07)，196(13.66).IR(υKBrmax)3027，1625，1594，1567，1473，1444，1325，1305cm-1.
實(shí)施例37-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-(苯并-2，3-二氫呋喃)-4-酮(化合物4)的制備2.72kg化合物3、30L四氫呋喃與甲醇的混合溶液加入反應(yīng)釜中，攪拌使化合物3全部溶解，在N2保護(hù)下用乙醇將0.79kg鈀碳充分潤(rùn)濕后加入到反應(yīng)釜內(nèi)，然后在室溫下分批加入13.44kg甲酸銨，反應(yīng)2-3h，過(guò)濾，濃縮，干燥即得化合物4，產(chǎn)率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.75(2H，t)，3.13(3H，s)，4.52(2H，t)，6.97-7.37(m，7H)；EI-Ms(m/z，int.％)333(M+，100)，254(72.42)，198(43.58)，144(23.82)，170(21.56)，77(19.16)，334(16.6).
IR(υKBrmax)3254，1674，1618，1578，1497，1450，1394，1322，1270，1219，1166，1140。
實(shí)施例43-(溴)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-(苯并呋喃)-4-酮(化合物5)的制備3.9kg溴化銅、30L乙酸乙酯與30L氯仿溶解的化合物4投入反應(yīng)釜，反應(yīng)4h，過(guò)濾，濾液中加入1％硫代硫酸鈉溶液，分離有機(jī)層，水洗，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮即得化合物5，產(chǎn)率76％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(3H，s)，4.15-4.61(2H，m)，6.97-7.47(m，7H)；EI-Ms(m/z，int.％)305(100)，411(M+，78.08)，413(76.64)，77(52.09)，225(47.45)，55(38.35)，198(37.95)，57(6.58).
實(shí)施例53-(甲酰胺)-7-(酚羥基)-6-酚羥基-4H-1-苯并呋喃-4-酮(T-614)的制備3.10kg化合物5溶入20L N，N-二甲基甲酰胺，在攪拌下加入1.05kg迭氮化鈉，于65℃反應(yīng)2-3h，過(guò)濾，濃縮。濃縮物再用二氯甲烷溶解，過(guò)濾二氯甲烷不溶物，得二氯甲烷的溶液①。將甲酸醋酐加入溶液①中，反應(yīng)2-4h，過(guò)濾，固體用水洗，并在45-50℃真空干燥，即得化合物T-614，產(chǎn)率75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.22(3H，s)，7.14(2H，d)，7.25(1H，t)，7.32(1H，s)，7.47(2H，t)，7.69(1H，s)，8.30(1H，d)，9.28(1H，s)，9.88(1H，s)，10.16(1H，s)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ40.6(CH3SO2)，108.8(C-5)，110.9(C-8)，117.6(C-4a)，119.6(C-2’)，123.2(C-3)，124.6(C-4’)，130.2(C-3’)，135.3(C-7)，145.7(C-2)，151.4(C-6)，155.5(C-8a)，160.4(-CHO)，169.7(C-4)；EI-Ms(m/z，int.％)346(100)，267(20.17)，347(19.54)，240(14.19)，374(M+，13.94)，77(8.14)，154(7.22)，348(7.21).
IR(υKBrmax)3341，3278，1686，1623，1608，1536，1491，1468，1339，1263，1209，1153cm-1.
HREI-MsC17H14N2O6S374.06225.
T-614(C17H14N2O6S)元素分析，計(jì)算值C，54.54；H，3.77；N，7.48；S，8.56.
實(shí)測(cè)值C，54.47；H，3.70；N，7.39；S，8.70.
權(quán)利要求
1.一種3-(甲酰胺)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備方法，原料3-苯氧基-4-甲磺酰胺-6-甲氧基苯乙酮具有 結(jié)構(gòu)式，3-(甲酰胺)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮具有 結(jié)構(gòu)式，其特征是分別通過(guò)下述反應(yīng)制得a、在極性溶劑中，3-苯氧基-4-甲磺酰胺-6-甲氧基苯乙酮即化合物1、鹵化鈉與路易斯酸(摩爾比為1∶1-2∶1-4)，在-10-30℃反應(yīng)0.2-10h制得2-乙?；?4-苯氧基-5-甲磺酰胺苯酚即化合物2；b、在有機(jī)溶劑中，2-乙酰基-4-苯氧基-5-甲磺酰胺苯酚、羧酸三乙酯與氧化劑(摩爾比為1∶1-30∶1-4)在-10-50℃反應(yīng)10min-24h獲得3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并吡喃酮即化合物3，所述氧化劑為高氯酸；c、在極性溶劑中，3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并吡喃酮、催化劑與銨鹽(摩爾比為1∶1-2∶1-4)，在0-60℃反應(yīng)0.5-24h制得3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并2，3-二氫吡喃酮即化合物4，3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并吡喃酮與催化劑重量比為1∶0.01-0.7，3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并吡喃酮與銨鹽摩爾比為1∶1-50，所述的催化劑為PtO2，Pd/C，Riney Ni；d、在有機(jī)溶劑中，3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并2，3-二氫吡喃酮與溴化試劑、在0-100℃反應(yīng)0.5-12h生成3-(溴)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并2，3-二氫吡喃-4-酮即化合物5，3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯并2，3-二氫吡喃酮與溴化試劑摩爾比為1∶0.5-3，所述的溴化試劑為Br2，CuBr2；e、在有機(jī)溶劑中，3-(溴)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并2，3-二氫吡喃-4-酮與迭氮化鈉(摩爾比為1∶1-3)，在25-100℃反應(yīng)0.5-13h制得3-(胺基)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮即化合物6；f、在極性溶劑中，3-(胺基)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮與甲酸乙酐(摩爾比為1∶1-3)在10-95℃反應(yīng)0.5-24h，制得3-(甲酰胺)-7-(甲磺酰胺)-6-(苯氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮即T-614； 本發(fā)明的方法可用上述反應(yīng)式表示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑或極性溶劑是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙氰當(dāng)中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗炎藥3－(甲酰胺)－7－(甲磺酰胺)6－(苯氧基)－4H－1－苯并吡喃－4－酮的制備方法。它以3－苯氧基－4－甲磺酰胺－6－甲氧基苯乙酮(化合物1)為原料，經(jīng)脫甲基制得化合物2，環(huán)合生成化合物3，經(jīng)催化氫化制成為化合物4，經(jīng)溴代生成化合物5，經(jīng)插烯胺化制得化合物6，經(jīng)甲酰化生成3－(甲酰胺)－7－(甲磺酰胺)－6－(苯氧基)－4H－1－苯并吡喃－4－酮(T－614)。本發(fā)明的方法可用如上述反應(yīng)式表示。
文檔編號(hào)C07D311/22GK1462748SQ0313191
公開(kāi)日2003年12月24日 申請(qǐng)日期2003年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者王進(jìn)義, 李旭東, 林國(guó)強(qiáng), 張正艮, 王林, 盧文芽 申請(qǐng)人:江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司