專利名稱：：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列四環(huán)衍生物，它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為治療劑的應用。特別是，本發(fā)明涉及的四環(huán)衍生物是環(huán)鳥苷3′，5′一磷酸特異性磷酸二酯酶(環(huán)鳥苷酸特異性磷酸二酯酶)有效和選擇性的抑制劑，在該抑制認為是有益的各種治療領(lǐng)域，包括心血管疾病的治療中有效用。因此，本發(fā)明首先提供了式(I)化合物及其鹽和溶劑合物(例如，水合物)其中R0代表氫，鹵素或C1-6烷基；R1選自(a)氫；(b)任選由一個或多個選自苯基，鹵素，-CO2Ra和-NRaRb的取代基取代的C1-6烷基；(c)C3-6環(huán)烷基；(d)苯基；和(e)含有至少一個選自氧，氮和硫雜原子的5-元或6-元雜環(huán)，并且該環(huán)任選由一個或多個C1-6烷基取代，并且任選地通過C1-6烷基連接到R1所連接的氮原子上；R2選自基團包括(f)C3-6環(huán)烷基；(g)任選由選自-ORa，-NRaRb，鹵素，羥基，三氟甲基，氰基和硝基的一個或多個取代基取代的苯基；(h)含有選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的5-或6-元雜環(huán)；和(i)通過一個苯環(huán)碳原子與分子其余部分相連的環(huán)，并且A是如(h)中所定義的5-或6-元雜環(huán)；和Ra和Rb獨立地代表氫或C1-6烷基。這里所用的術(shù)語“C1-6烷基”代表任何直鏈或支鏈含1-6個碳原子的烷基，并包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，戊基，己基等。這里所用的術(shù)語“鹵素”代表氟，氯，溴和碘。一組具體的式(I)化合物的R0代表氫、甲基、溴和氟中的任何一個，不過式(I)中的R0的定義當然還包括其它的C1-6烷基和鹵素基團。適合地，R1可代表選自甲基，任選由一個或多個氯原子取代的乙基，丁基，環(huán)己基和芐基的取代基。其它合適的R1取代基包括氫；環(huán)烷基，如環(huán)丙基；由-NRaRb取代基(如二甲氨基取代基)取代的C1-6烷基(典型地乙基或丙基)；任選與氮原子連接的苯基，這種R1是經(jīng)過C1-6烷基鏈與氮相連，如乙基等；和由-CO2Ra，如-CH2CO2Et等取代的C1-6烷基，例如甲基。在R1定義內(nèi)的適合的雜環(huán)包括吡啶基，嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基和哌啶基。通常這些雜環(huán)是通過一個C1-6烷基鏈，更合適的是通過一個C1-4烷基鏈，連接到R1所連接的氮原子上。R2代表的特別適合的取代基是其它適合的R2取代基包括噻吩基，吡啶基，呋喃基和苯基，其中苯基可由一個或多個選自-ORa(例如甲氧基)，-NRaRb(例如二甲基氨基)，鹵素(特別是氯或氟)，羥基，三氟甲基，氰基和硝基取代基取代。另外，R2可代表適合的C3-6環(huán)烷基，如環(huán)己基等。含有堿性中心的式(I)化合物的藥學上適用的鹽是與藥學上適用的酸所形成的酸的加成鹽。例如包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，醋酸鹽，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，葡糖酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。式(I)化合物與堿也可提供藥學上適用的金屬鹽，特別是堿金屬鹽，例如包括鈉和鉀鹽。應當理解，本發(fā)明包括了所有上述特殊的和優(yōu)選的各組的組合。本發(fā)明的具體的個別化合物包括順式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；順式-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-乙基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氫1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(2-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-二甲基氨基苯基)-2-乙基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-9-甲基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-9-溴-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；反式-2-丁基-5-(4-氟苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-羥基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-三氟甲基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-氰基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氰基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(3-吡啶基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-環(huán)己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-環(huán)己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-芐基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；(5R，11aR)-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-(4-羥基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-氯乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-芐基-5-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-環(huán)己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-環(huán)己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙氧碳酰甲基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(2-吡啶基)-乙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-環(huán)丙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苯乙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-苯基-2-(2-吡啶甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-苯基-2-(4-吡啶甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-二甲氨基乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(3-二甲氨基丙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其藥學上適用的鹽和溶劑合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是(5R，11aR)-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其藥學上適用的鹽和溶劑合物。據(jù)證實，本發(fā)明化合物是環(huán)鳥苷酸特異性磷酸二酯酶的有效的和選擇性的抑制劑。因此，式(I)化合物可用于治療，尤其是用于環(huán)鳥苷酸特異性磷酸二酯酶的抑制被認為是有益的各種病癥的治療。本發(fā)明化合物所顯示的選擇性磷酸二酯酶V(PDEV)抑制的結(jié)果，使得環(huán)鳥苷酸的含量增高，而這又可引起有益的抗血小板，抗中性粒細胞，抗血管痙攣，血管舒張，促尿鈉排泄和利尿作用以及增強了內(nèi)皮細胞衍生舒張因子(EDRF)，硝基血管舒張劑，心房鈉尿素(ANF)，大腦鈉尿肽(BNP)，C-型鈉尿肽(CNP)和內(nèi)皮細胞-依賴的舒張劑如緩激肽，乙酰膽堿和5-羥色胺1的作用。因此式(I)化合物在治療許多疾病方面具有實用性，這些病癥包括穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型和變異型(Prinzmetal)心絞痛，高血壓，肺高血壓，充血性心衰，腎衰，動脈粥樣硬化，復位的血管未閉癥(例如，經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動脈成形術(shù)后的)，外周血管疾病，如雷諾氏疾病(Raynaud′s疾病)，炎癥，萃中，支氣管炎，慢性哮喘，變應性哮喘，變應性鼻炎，青光眼，勃起機能障礙和有腸能動性紊亂特征的疾病(例如，應激性腸綜合征)。應該理解，本文所說的治療除對已形成的病癥的治療之外，還擴展到預防作用。也應理解，‘式(I)化合物’，或其生理上可接受的鹽或其溶劑合物可以用其原化合物，或含有它們中任何一種的藥物組合物形式給藥。因此，按本發(fā)明另一方面，它提供了式(I)化合物在治療疾病中的用途，這些疾病包括穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型和變異型(Prinzmetal)心絞痛，高血壓，肺高血壓，慢性梗塞性肺病，充血性心衰，腎衰，動脈粥樣硬化，復位性血管未閉癥(例如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)后的)，外周血管疾病，血管病如雷諾氏病，萃中，支氣管炎，慢性哮喘，變應性哮喘，變應性鼻炎，青光眼，勃起機能障礙或具有腸能動性紊亂特征的疾病(如應激性腸綜合征)。按本發(fā)明的另一方面，它提供了式(I)化合物在制備藥物中的應用，這些藥物可用于治療穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型和變異型(Prinzmetal)心絞痛，高血壓，肺高血壓，慢性梗塞性肺病，充血性心衰，腎袁，動脈粥樣硬化，復位性血管未閉癥(例如，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)后的)，外周血管疾病，血管病如雷諾氏病，炎癥，萃中，支氣管炎，慢性哮喘，變應性哮喘，變應性鼻炎，青光眼，勃起機能障礙或具有腸能動性紊亂特征的疾病(例如，應激性腸綜合征)。在又一方面，本發(fā)明提供了治療人或非人動物體內(nèi)各種疾病的方法，這些病癥包括穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型和變異型(Prinzmetal)心絞痛，高血壓，肺高血壓，慢性梗塞性肺病，充血性心衰，腎衰，動脈粥樣硬化，復位性血管未閉癥(例如，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)后的)，外周血管疾病，血管病如雷諾氏病，炎癥，萃中，支氣管炎，慢性哮喘，變應性哮喘，變應性鼻炎，青光眼，勃起機能障礙或具有腸能動性紊亂特征的疾病(例如，應激性腸綜合征)，該方法包括對所述體內(nèi)施用一有效治療量的式(I)化合物。本發(fā)明化合物可按任何適合的途徑給藥，例如通過口服，頰，舌下，直腸，陰道，鼻，局部或非腸道(包括，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和冠狀血管內(nèi))途徑給藥。一般優(yōu)選口服給藥。對于上述病癥的治愈性或預防性的治療，人體所給的式(I)化合物的口服劑量，一般水平的成年病人(70kg)每天為0.5-800mg。于是，對于典型成年病人，每天一次或多次以單劑量或多劑量給藥的每片或每粒膠囊中含有在藥學上適用的賦形劑或載體中的0.2-400mg的活性化合物。按要求，靜脈，頰或舌下給藥的每一單位劑量，一般為0.1-400mg。各個病人最合適的給藥劑量范圍由醫(yī)生在實踐中決定，并且該劑量將根據(jù)具體病人的年齡，體重和響應來變化。上述的劑量是一般性的范例，但個別情形可能需要更高或更低的劑量范圍，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。為便于人類應用，式(I)化合物可以單獨給藥，但是，一般是將式(I)化合物與根據(jù)預定的給藥途徑選擇的藥物載體用標準的藥學方法制成混合物進行給藥。例如，化合物的制成含有賦形劑如淀粉或乳糖的片劑，或者單獨地或與賦形劑混合制成膠囊劑或卵形小丸劑，或制成含有矯味劑或著色劑的酏劑或懸浮液劑型，通過口服，頰或舌下給藥。該液體制劑可用藥學上適用的添加劑如懸浮劑(例如，甲基纖維素，半合成的甘油酯如改性甘油二酯(witepsol)或甘油酯混合物，如杏仁油和聚乙二醇-6酯的混合物或聚乙二醇-8和甘油辛/癸酸酯的混合物)?；衔镆部梢苑悄c道注射給藥，例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下或冠狀血管內(nèi)給藥。為便于非腸道給藥，最好使用該化合物的滅菌水溶液劑型，該溶液劑型可含有其它物質(zhì)，例如鹽，或單糖如甘露糖醇或葡萄糖，以便溶液與血液等滲。因此，本發(fā)明在另一方面提供了一種藥物組合物，它包括式(I)化合物及其藥學上適用的稀釋劑或載體。本發(fā)明進一步提供了制備含有式(I)化合物的藥物組合物的方法，該方法包括將式(I)化合物和藥學上適用的稀釋劑或載體一起混合。式(I)化合物也可以和可用于上述疾病治療的其它治療劑配合使用。這樣，本發(fā)明在另一方面提供了式(I)化合物和其它有治療作用的活性劑組成的復合物。上述復合物可方便地制成便于應用的藥物制劑形式，并且這種包括上述定義的復合物及其藥學上適用的稀釋劑或載體的藥物組合物構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。這種復合物中的各個成份也可以在分離的藥物制劑中先后或同時給藥。與式(I)化合物配合使用的已知治療劑的合適劑量容易由本領(lǐng)域中的技術(shù)人員估計。式(I)化合物可通過本領(lǐng)域任何適合的已知方法或構(gòu)成本發(fā)明一部分的下述方法制備。除另有指明外，下述方法中R0，R1和R2同上式(I)的定義。因此，制備式(I)化合物的方法(A)包括在合適的有機溶劑(如酮溶劑，例如丁酮，丙酮等)存在下式(II)化合物與式R1-N＝C＝O異氰酸酯回流反應數(shù)小時，例如，14-16小時。在此用Alk代表C1-6烷基，例如甲基。從適當?shù)氖?III)的對映異構(gòu)體經(jīng)兩步反應可制備式(I)化合物的單一對映異構(gòu)體，或從相應的一對順式或反式的式(III)異構(gòu)體的混合物制備式(I)化合物的一對順式或反式異構(gòu)體的混合物(例如，消旋體)。本發(fā)明化合物的單一對映異構(gòu)體也可從消旋體用本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的將消旋混合物拆分成其組分對映異構(gòu)體的拆分方法來制備，例如通過使用在手性柱如Hypersil萘基脲上的HPLC(高效液相層析)方法。式(II)化合物可方便地從色氨酸衍生物，如式(III)的烷基酯(其中Alk如前定義)，或其鹽(例如，鹽酸鹽)按下列(a)和(b)中任何一種方法制備。其中，方法(b)只適于制備式(III)的順式異構(gòu)體，并且特別適合在合適時從D-或L-色氨酸烷基酯來制備單一的式(III)順式對映體。萬法(a)該法包括式(III)化合物和醛R2CHO之間的Pictet-Spengler環(huán)化反應。該反應可方便地在適當?shù)娜軇┤琨u代烴(例如，二氯甲烷)或芳香烴(例如，甲苯)中在酸如三氟醋酸的存在下進行。反應可在-20℃到回流溫度下進行，以一步反應方便地給出式(II)化合物。也可在例如芳香烴(如苯或甲苯)等溶劑中回流，任選使用Dean-stark裝置來收集生成的水。本反應提供了順式和反式異構(gòu)體的混合物，該異構(gòu)體是單一對映體還是成對的順式或反式異構(gòu)體的外消旋物依賴于所使用的起始原料是外消旋的還是對映純的色氨酸烷基酯。單一的順式或反式對映體可通過用適當?shù)娜軇┖拖疵搫⑵浞植浇Y(jié)晶或?qū)游?例如快速柱層析)方便地從其混合物中分離。類似地，一對順式或反式異構(gòu)體，可用適當?shù)南疵搫游?如快速柱層析)分離。用適合的差向異構(gòu)化方法可將旋光純的反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)樾饧兊捻樖疆悩?gòu)體。這樣一種方法包括用甲醇或氯化氫的水溶液在0℃到溶劑回流溫度下處理反式異構(gòu)體或順式和反式異構(gòu)體的混合物(例如，1∶1混合物)。然后將混合物進行層析(如快速柱層析)來分離所得非對映異構(gòu)體，或者在使用氯化氫水溶液的方法中將需要的順式異構(gòu)體形成其鹽酸鹽的沉淀后過濾分離。方法(b)該法包括從式(III)化合物或其鹽(如鹽酸鹽)開始的四步反應。本法特別適合于從式(IV)D-色氨酸烷基酯或其鹽(如，鹽酸鹽)來制備式(III)的1R，3R異構(gòu)體。這里，第一步(i)包括用酰鹵R2COHal(其中Hal如前定義)在堿例如三烷基胺類有機堿(如三乙胺)存在下處理式(IV)化合物，得到式(IV)化合物該反應可在適當?shù)娜軇┤琨u代烴(例如，二氯甲烷)或醚(例如，四氫呋喃)于-20℃-+40℃下方便地進行。第二步(ii)包括用一種將酰胺基轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼０坊脑噭┨幚硎?IV)化合物。適合的硫化劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。例如，反應可以通過用Lawesson氏試劑處理(IV)方便地進行。此反應可方便地在適當?shù)娜軇┤缑?二甲氧基乙烷)或芳香烴(例如，甲苯)中在40-80℃高溫下進行，得到式(V)化合物。第三步(iii)包括用適當?shù)脑噭┨幚硎?V)化合物以得到式(VI)化合物(其中Hal是鹵原子，例如碘)。本反應用烷基化劑如甲基鹵(例如，碘甲烷)或?；噭┤珲｛u(例如，乙酰氯)在適當?shù)娜軇┤琨u代烴(例如，二氯甲烷)于高溫(例如，回流溫度下)處理式(VI)方便地完成。在第四步(iv)反應中，將所得式(VI)鹵化亞銨用還原劑如硼氫化物(例如硼氫化鈉)處理得到需要的式(II)化合物。本還原反應可以方便地在低溫，例如在-100℃-0℃，在適當?shù)娜軇┤绱?例如甲醇)中進行。按第二種方法(B)，式(I)化合物可由式(VII)化合物在適當條件下和R1-NH2的?；溥蜓苌锓磻苽洌渲蠥lk如前定義，式(VII)化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的并可通過標準方法制備。按第三種方法(C)，其中R1代表氫的式(I)化合物可通過式(VII)化合物與脲在高溫下反應制備。含有堿性中心的式(I)化合物的藥學上適用的酸加成鹽可用常規(guī)方法制備。例如，可用適當?shù)募兯峄蛩岬娜芤禾幚碛坞x堿的溶液，并將生成的鹽通過過濾或真空下蒸發(fā)反應溶劑來得到。藥學上適用堿的加成鹽可用類似的方法，用適當?shù)膲A處理式(I)化合物的溶液制備。兩種類型的鹽均可用離子交換樹脂技術(shù)來形成或互相轉(zhuǎn)化。本發(fā)明化合物可以通過自合適的溶劑中結(jié)晶或溶劑蒸發(fā)，連同溶劑分子一起分離出來。因此，按本發(fā)明另一方面，我們提供了一種制備式(I)化合物或其鹽或其溶劑合物(例如水合物)的方法(D)，其中該方法包括在前述方法(A)之后進行以下步驟i)一種互變過程；和/或ii)形成鹽；或iii)形成溶劑合物(例如水合物)。本發(fā)明化合物和在此使用的中間體的合成由下面的非限定性實施例說明。中間體1和21，2，3，4-四氫-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構(gòu)體在0℃向攪拌的外消旋色氨酸甲酯(13g)和3，4-亞甲二氧基苯甲醛(9.7g)在無水二氯甲烷(300ml)的溶液中滴加三氟醋酸(9ml)，并將該溶液于室溫下反應。4天以后，該黃色溶液用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗并用硫酸鈉干燥。減壓下將有機相蒸發(fā)至干并將殘留物用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脫的快速層析純化。首先得到順式異構(gòu)體的中間體1(6.5g)m.p.90-93℃。接著得到反式異構(gòu)體的中間體2(6.4g)m.p.170℃。用類似方法可得到下列化合物中間體3和41，2，3，4-四氫-1-(4-甲氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛作為起始原料外，用制備中間體1和2的相同方法得到白色結(jié)晶狀的中間體3，順式異構(gòu)體，mp.142℃和白色結(jié)晶狀的中間體4，反式異構(gòu)體，m.p.209-210℃。中間體5和61，2，3，4-四氫-1-(2-噻吩基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的色氨酸甲酯和2-噻吩甲醛作為起始原料外，用制備中間體1和2的相同方法制備出淺黃色固體狀的中間體5，順式異構(gòu)體，m.p.134-137℃和白色結(jié)晶狀的中間體6，反式異構(gòu)體m.p.169℃。中間體71，2，3，4-四氫-1-(4-二甲基氨基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構(gòu)體混合物除用外消旋的色氨酸乙酯和4-二甲基氨基苯甲醛作為起始原料外，用制備中間體1和2相同的方法給出白色結(jié)晶狀的標題化合物m.p.170℃。中間體8和91，2，3，4-四氫-6-氟-1-(4-甲氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的5-氟色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛作為起始原料外，用制備中間體1和2相同的方法給出了固體狀的中間體8，順式異構(gòu)體1HNMR的信息為(CDCl3)δ(ppm)7.4-6.8(m，8H)；5.15(brs，1H)；3.9(dd，1H)；3,8(s，3H)；3.2-2.9(m，2H)和固體狀的中間體9，反式異構(gòu)體m.p.197℃。中間體10和111，2，3，4-四氫-1-(4-氯苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的色氨酸甲酯和4-氯苯甲醛作為起始原料外，用制備中間體1和2相同的方法得到了白色結(jié)晶狀的中間體10，順式異構(gòu)體m.p.208-209℃和白色結(jié)晶狀的中間體11，反式異構(gòu)體m.p.108-109℃。中間體12和131，2，3，4-四氫-1-(4-三氟甲基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的色氨酸甲酯和4-三氟甲基苯甲醛作為起始原料外，用相同的方法得到了淺黃色結(jié)晶狀的中間體12，順式異構(gòu)體m.p.190℃和淺黃色結(jié)晶狀的中間體13，反式異構(gòu)體m.p.203℃。中間體14和151，2，3，4-四氫-1-(4-氰苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的色氨酸乙酯4-氰基苯甲醛作為起始原料外，用相同的方法得到了白色結(jié)晶狀的中間體14，順式異構(gòu)體m.p.200℃和白色結(jié)晶狀的中間體15，反式異構(gòu)體m.p.156℃。中間體16和171，2，3，4-四氫-1-(4-硝基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚3-羧酸乙酯除用外消旋的色氨酸乙酯和4-硝基苯甲醛作起始原料外，用相同的方法得到了黃色結(jié)晶狀中間體16，順式異構(gòu)體m.p.168℃和黃色結(jié)晶狀的中間體17，反式異構(gòu)體m.p.195℃。中間體18和191，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的色氨酸乙酯和3-吡啶甲醛作起始原料外，用相同的方法制備淺黃色結(jié)晶狀的中間體18，順式異構(gòu)體m.p.230-232℃和中間體19，一種白色結(jié)晶狀的反式異構(gòu)體，m.p.210-214℃。中間體20和211，2，3，4-四氫-1-(3-噻吩基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的色氨酸乙酯和3-噻吩甲醛作起始原料外，用制備中間體1和2的相同方法得到白色結(jié)晶狀的順式異構(gòu)體的中間體20，m.p.130℃和白色結(jié)晶狀中間體21，反式異構(gòu)體，m.p.182-184℃。中間體221，2，3，4-四氫-1-(3-呋喃基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的順式和反式異構(gòu)體混合物用外消旋的色氨酸甲酯和3-糠醛作為起始原料，用相同的方法得到了黃色固體狀的標題化合物m.p.130℃。中間體23和24(1R，3R)1，2，3，4-四氫-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構(gòu)體和(1S，3R)1，2，3，4-四氫-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構(gòu)體向冷至0℃的D-色氨酸甲酯(11g)和3，4-亞甲二氧基苯甲醛(7.9g)在無水二氯甲烷(400ml)中的攪拌溶液中滴加三氟醋酸(7.7ml)并將得到的溶液于室溫下反應。4天后，該黃色溶液用二氯甲烷(200ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗后再用水(3×200ml)洗，硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)有機相后將殘留物用二氯甲烷/乙酸乙酯(97/3)洗脫的快速層析純化，首先得到中間體23，順式異構(gòu)體(6.5g)，m.p.154℃，隨后得到中間體24，反式異構(gòu)體(8.4g)，m.p.188℃。中間體251，2，3，4-四氫-6-甲基-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構(gòu)體向攪拌的外消旋的5-甲基色氨酸(4g)的1N硫酸(18ml)溶液和水(54ml)的混合物中加入苯甲醛(2ml)并將得到的溶液在氮氣和80℃下加熱48小時。過濾收集沉淀產(chǎn)物，水洗后干燥。然后該酸粗品(4.5g)溶于乙醇(100ml)并將該溶液冷至-10℃。將亞硫酰氯(1.2ml)滴加到該溶液中并將混合物在60℃加熱48小時。減壓除去溶劑后殘留物溶于冰水中并用氨水堿化。該沉淀物用水洗，干燥后用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脫的快速層析純化，首先得到順式異構(gòu)體(1.7g)，m.p.128-130℃，接著得到反式異構(gòu)體(0.53g)，mp.198-200℃。中間體261，2，3，4-四氫-6-溴-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構(gòu)體除用外消旋的5-溴色氨酸和苯甲醛作為起始原料外，用制備中間體25所述的相同方法，得到標題化合物的白色結(jié)晶的順式異構(gòu)體m.p.157-160℃和白色結(jié)晶的反式異構(gòu)體m.p.212-216℃。中間體271，2，3，4-四氫-1-(3-氯苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構(gòu)體的混合物用外消旋的色氨酸甲酯和3-氯苯甲醛作為起始原料，用制備中間體1和2相同的方法制得白色固體狀的標題化合物m.p.150-160℃。中間體281，2，3，4-四氫-1-(4-氟苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構(gòu)體從外消旋的色氨酸甲酯和4-氟苯甲醛開始，按制備中間體1和2相同的方法制得白色結(jié)晶的順式異構(gòu)體m.p.92℃和淺黃色結(jié)晶的反式異構(gòu)體m.p.183℃。中間體291，2，3，4-四氫-1-(4-羥基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構(gòu)體向冷至0℃的外消旋的色氨酸甲酯(3g)和4-羥基苯甲醛(1.84g)在無水二氯甲烷(50ml)中的攪拌溶液中滴加三氟醋酸(1.27ml)，并將得到的溶液升至室溫反應。22小時后，該溶液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘留物用乙酸乙酯洗脫的快速層析純化，得到灰白色固體狀的標題化合物(3.48g)m.p.233-235℃。實施例1順式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮向攪拌的順式和反式中間體1和2混合物(1g，2.85mmol)在2-丁酮(50ml)中的溶液中滴加異氰酸芐酯(0.37ml，2.99mmol)并將該混合物回流15小時。減壓除去溶劑后殘留物用甲苯/乙酸乙酯85/15洗脫的快速層析純化，首先給出的是從乙醚結(jié)晶后為白色結(jié)晶的反式異構(gòu)體(240mg)，m.p.208-210℃。C27H21N3O4的元素分析理論值C，71.83；H，4.69；N，9.31；實測值C，71.46；H，4.77；N，9.24％。而隨后得到的是從乙醇結(jié)晶后為白色結(jié)晶的順式異構(gòu)體(470mg)。m.p.159-161℃。C27H21N3O4的元素分析計算值C，71.83；H，4.69；N，9.31；實測值C，71.79；H，4.80；N，9.09％。實施例2順式-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體3和異氰酸甲酯出發(fā)，按用于實施例1的相同的制備方法，制得從乙醇結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.233-240℃。C21H19N3O3的元素分析計算值C，69.79；H，5.30；N，11.63；實測值C，69.63；H，5.29；N，11.68％。實施例3順式-2-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體3和4的混合物和異氰酸乙酯開始，按實施例1所使用的相同制備方法制得從乙醇中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶狀的順式異構(gòu)體，m.p.210-220℃。C22H21N3O3的元素分析計算值C，70.38；H，5.64；N，11.19；實測值C，69.97；H，5.71；N，10.83％。和從2-丙醇重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的反式異構(gòu)體，m.p.245-248℃。C22H21N3O3的元素分析計算值C，70.38；H，5.64；N，11.19；實測值C，70.28；H，5.76；N，11.22％。實施例4反式-2-乙基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體2和異氰酸乙酯開始，按實施例1所使用的相同制備方法，制得從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.238℃。C22H19N3O4的元素分析計算值C，67.86；H，4.92；N，10.79；實測值C，68.32；H，4.90；N，10.90％。實施例5反式-2-乙基-5-(2-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體6和異氰酸乙酯出發(fā)，按照在實施例1的制備中使用的相同方法，得到在從2-丙醇中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，熔點242-248℃。C19H17N3O2S的元素分析計算值C，64.94；H，4.88；N，11.96；實測值C，64.79；H，5.00；N，11.88％。實施例6反式-5-(4-二甲基氨基苯基)-2-乙基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體7的順式和反式異構(gòu)體混合物和異氰酸乙酯開始，按照實施例1所使用的相同的制備方法，得到了從甲醇中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.262-265℃。C23H24N4O2的元素分析計算值C，71.11；H，6.23；N，14.42；實測值C，71.01；H，6.29；N，14.49％。實施例7反式-2-丁基-9-甲基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體25的反式異構(gòu)體和異氰酸丁酯開始，按照實施例1所使用的相同制備方法，制得從二異丙醚結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.196-198℃。C24H25N3O2的元素分析計算值C，74.39；H，6.50；N，10.84；實測值C，74.38；H，6.52；N，10.63％。實施例8反式-9-溴-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體26的反式異構(gòu)體和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從二異丙醚中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.207-210℃。C23H22BrN3O2的元素分析計算值C，61.07；H，4.90；Br，17.66；N，9.29；實測值C，61.28；H，4.95；Br，17.53；N，9.10％。實施例9順式-2-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體3和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從甲醇中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶狀的標題化合物，m.p.220-225℃。C24H25N3O3的元素分析計算值C，71.44；H，6.25；N，10.41；實測值C，71.56；H，6.23；N，10.36％。實施例10反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體4和異氰酸丁酯開始，按在實施例1中所用的相同的方法，制得從乙醇/水重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.173-174℃。C24H25N3O3的元素分析計算值C，71.44；H，6.25；N，10.41；實測值C，71.53；H，6.20；N，10.28％。實施例11順式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體8和異氰酸丁酯開始，按實施例1中的所用相同制備方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.125-130℃。C24H24FN3O3(0.3H2O)的元素分析計算值C，67.53；H，5.81；N，9.84；實測值C，67.19；H，5.74；N，9.85％。實施例12反式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體9和異氰酸丁酯開始，按實施例1中所用的相同的制備方法，制得從二異丙醚/戊烷重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.187-189℃。C24H24FN3O3的元素分析計算值C，68.39；H，5.74；N，9.97；實測值C，68.61；H，5.71；N，10.04％。實施例13反式-2-丁基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體2和異氰酸丁酯開始，按實施例1中所用的相同的制備方法，制得從2-丙酮中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p152℃。C24H23N3O4的元素分析計算值C，69.05；H，5.55；N，10.07；實測值C，68.93；H，5.49；N，9.99％。實施例14順式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體27的順式和反式異構(gòu)體的混合物和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用的相同的方法，制得從乙醚/環(huán)己烷重結(jié)晶后為淺黃色結(jié)晶的順式異構(gòu)體的標題化合物，m.p.215-217℃。C23H22ClN3O2的元素分析計算值C，67.73；H，5.44；Cl，8.69；N，10.30；實測值C，67.62；H，5.49；Cl，8.59；N，10.03％；和從乙醇中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的反式異構(gòu)體的標題化合物，m.p.207-209℃。C23H22ClN3O2的元素分析計算值C，67.73；H，5.44；Cl，8.69；N，10.30；實測值C，67.60；H，5.41；Cl，8.77；N，10.20％。實施例15順式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體10和異氰酸丁酯開始，按實施例1所使用的相同制備方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為淺黃色結(jié)晶的標題化合物，m.p.252℃。C23H22ClN3O2的元素分析計算值C，67.73；H，5.44；Cl，8.69；N，10.30；實測值C，67.60；H，5.44；Cl，8.55；N，10.30％。實施例16反式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體11和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為淺黃色結(jié)晶的標題化合物，m.p.174℃。C23H22ClN3O2的元素分析計算值C，67.73；H，5.44；Cl，8.69；N，10.30；實測值C，67.75；H，5.49；Cl，8.75；N，10.46％。實施例17反式-2-丁基-5-(4-氟苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體28的反式異構(gòu)體和異氰酸丁酯開始，按實施例1所使用的相同制備方法，制得從2-丙醇重結(jié)晶后為淺黃色結(jié)晶的標題化合物，m.p.242℃。C23H22FN3O2的元素分析計算值C，70.57；H，5.66；F，4.85；N，10.73；實測值C，70.57；H，5.63；F，4.66；N，10.83％。實施例18反式-2-丁基-5-(4-羥基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體29和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用的相同的制備方法，制得從2-丙醇/水結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.259℃。C23H23N3O3的元素分析計算值C，70.93；H，5.95；N，10.79；實測值C，70.41；H，6.04；N，10.63％。實施例19順式-2-丁基-5-(4-三氟甲基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮以中間體12和異氰酸丁酯作為起始原料，按實施例1所用相同的制備方法，制得從甲醇/水重結(jié)晶后為淺黃色結(jié)晶的標題化合物，m.p.232℃。C24H22F3N3O2的元素分析計算值C，65.30；H，5.02；F，12.91；N，9.52.；實測值C，65.29；H，5.05；F，12.56；N，9.37％。實施例20順式-2-丁基-5-(4-氰苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體14和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用相同的制備方法，制得從2-丙醇中結(jié)晶后為白色結(jié)晶狀的標題化合物，m.p.260℃。C24H22N4O2的元素分析計算值C，72.34；H，5.57；N，14.06；實測值C，72.30；H，5.59；N，14.08％。實施例21反式-2-丁基-5-(4-氰苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體15和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用的相同方法，制得從乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.158℃。C24H22N4O2的元素分析計算值C，72.34；H，5.57；N，14.06；實測值C，72.40；H，5.56；N，13.95％。實施例22順式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體16和17的混合物和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用的相同方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為黃色結(jié)晶的順式異構(gòu)體，m.p.236℃。C23H22N4O4的元素分析計算值C，66.02；H，5.30；N，13.39；實測值C，65.82；H，5.36；N，13.25％。和從2-丙醇中重結(jié)晶后為黃色結(jié)晶的反式異構(gòu)體，m.p.206℃。C23H22N4O4元素分析計算值C，66.02；H，5.30；N，13.39；實測值C，66.12；H，5.38；N，13.28％。實施例23順式-2-丁基-5-(3-吡啶基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體18和異氰酸丁酯作為起始原料開始，按實施例1所用的相同方法，制得從2-丙醇中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.257-263℃。C22H22N4O2元素分析計算值C，70.57；H，5.92；N，14.96；實測值C，70.38；H，6.07；N，14.88％。實施例24順式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體20和21的混合物和異氰酸丁酯作為起始原料開始，按實施例1所用的相同制備方法，得到從2-丙醇中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的順式異構(gòu)體，m.p.219-221℃。C21H21N3O2S元素分析計算值C，66.47；H，5.58；N，11.07；S，8.45；實測值C，66.13；H，5.68；N，11.00；S，8.27％。和從乙酸乙酯中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的反式異構(gòu)體，m.p.240-242℃。C21H21N3O2S的元素分析計算值C，66.47；H，5.58；N，11.07；S，8.45；實測值C，66.68；H，5.69；N，11.05；S，8.56％。實施例25順式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體22順式和反式異構(gòu)體的混合物和異氰酸丁酯開始，用實施例1相同的制備方法，制得從甲苯中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的順式異構(gòu)體，m.p.155-160℃。C21H21N3O3元素分析計算值C，69.41；H，5.82；N，11.56；實測值C，69.44；H，5.86；N，11.52％。和從乙醇重結(jié)晶后為淺黃色結(jié)晶的反式異構(gòu)體，m.p.215-219℃。C21H21N3O3元素分析計算值C，69.41；H，5.82；N，11.56；實測值C，69.43；H，5.73；N，11.46％。實施例26順式-2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體3和4的混合物和異氰酸環(huán)己酯開始，按實施例1所用的相同的制備方法，制得從乙醇中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的順式異構(gòu)體，m.p.250-260℃。C26H27N3O3元素分析計算值C，72.71；H，6.34；N，9.78；實測值C，72.73；H，6.39；N，9.63％。和從2-丙醇重結(jié)晶后為白色晶體的反式異構(gòu)體，m.p.265-269℃。C26H27N3O3元素分析計算值C，72.71；H，6.34；N，9.78；實測值C，72.82；H，6.38；N，9.69％。實施例27順式-2-環(huán)已基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體8和異氰酸環(huán)己酯開始，按實施例1所用相同的制備方法，制得從甲醇中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.275-278℃。C26H26FN3O3的元素分析計算值C，69.78；H，5.86；N，9.39；實測值C，69.75；H，5.85；N，8.96％。實施例28反式-2-環(huán)己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體9和異氰酸環(huán)己酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從乙醇中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.265-267℃。C26H26FN3O3元素分析計算值C，69.78；H，5.86；N，9.39；實測值C，69.71；H，5.91；N，9.37％。實施例29反式-2-芐基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式的1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯[1]和異氰酸芐酯為起始原料開始，按實施例1所用的相同的制備方法，制得從乙醚中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.200-202℃。C26H21N3O2元素分析計算值C，76.64；H，5.19；N，10.31；實測值C，76.75；H，5.18；N，10.23％。[1]CookJ.，SandrinJ.和SoerensD.，“雜環(huán)(Heterocycles)”4，7，1249-1255(1976)。實施例30順式-2-芐基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮以中間體3和異氰酸芐酯為起始原料，按實施例1所用的相同的制備方法，制得從乙醇中重結(jié)晶后為淺黃色結(jié)晶的標題化合物，m.p.240-243℃。C27H23N3O3元素分析計算值C，74.13；H，5.30；N，9.60；實測值C，74.13；H，5.31；N，9.58％。實施例31反式-2-芐基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體4和異氰酸芐酯開始，按實施例1所用相同的制備方法，制得從2-丙醇重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.208-212℃。C27H23N3O3元素分析計算值C，74.13；H，5.30；N，9.60；實測值C，74.25；H，5.47；N，9.49％。實施例32(5R，11aR)-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體23和異氰酸芐酯開始，按實施例1所用的相同方法制備，得到從甲苯中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.145℃。C27H21N3O4元素分析計算值C，71.83；H，4.69；N，9.31；實測值C，71.47；H，4.74；N，9.28％。實施例33反式-2-芐基-5-(4-羥基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體29和異氰酸芐酯作為起始原料開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從甲醇中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.268-272℃。C26H21N3O3元素分析計算值C，73.74；H，5.00；N，9.92；實測值C，73.63；H，5.09；N，10.02％。實施例34反式-2-(2-氯乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮從中間體4和異氰酸2-氯乙酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從乙醚/己烷中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.218-219℃。C22H20ClN3O3元素分析計算值C，64.47；H，4.92；Cl，8.65；N，10.25；實測值C，64.44；H，4.98；Cl，8.81；N，10.20％。實施例35順式-2-芐基-5-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從順式1，2，3，4-四氫-1-環(huán)己基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯[1]和異氰酸芐酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.170-173℃。C26H27N3O2元素分析計算值C，75.52；H，6.58；N，10.16；實測值C，75.63；H，6.48；N，9.75％。[1].CookJ.，SandrinJ.和SoerensD.，“雜環(huán)(Heterocycles)”4，7，1249-1255(1976)。實施例36反式-2-芐基-5-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式1，2，3，4-四氫-1-環(huán)己基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯[1]和異氰酸芐酯開始，按實施例1所用相同的制備方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.130-135℃。C26H27N3O2元素分析計算值C，75.52；H，6.58；N，10.16；實測值C，75.74；H，6.67；N，9.94％。[1]CookJ.，SandrinJ.和SoerensD.，“雜環(huán)(Heterocycles)”4，7，1249-1255(1976)。實施例37反式-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和異氰酸丁酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從2-丙醇重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.240-243℃。C23H23N3O2元素分析計算值C，73.97；H，6.21；N，11.25；實測值C，73.95；H，6.32；N，11.28％。實施例38反式-2-環(huán)己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和異氰酸環(huán)己酯開始，按實施例1所用的相同的制備方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.248-250℃。C25H25N3O2元素分析計算值C，75.16；H，6.31；N，10.52；實測值C，75.23；H，6.33；N，10.60％。實施例39順式-2-環(huán)己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從順式1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和異氰酸環(huán)己酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.267-270℃。C25H25N3O2元素分析計算值C，75.16；H，6.31；N，10.52；實測值C，75.20；H，6.33；N，10.52％。實施例40反式-2-乙氧碳?；谆?5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體4和異氰酸根合乙酸乙酯開始，按實施例1所用的相同制備方法，制得從乙醇中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.165-167℃。C24H23N3O5元素分析計算值C，66.50；H，5.35；N，9.69；實測值C，66.66；H，5.32；N，9.66％。實施例41反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(2-吡啶基)乙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮向攪拌的碳酰二咪唑(0.28g，1.72mmol)在干燥的四氫呋喃(5ml)中的溶液中，滴加2-(2-氨基乙基)吡啶(0.205g，1.68mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液，并將該溶液于室溫攪拌0.5小時。然后加入中間體4(0.58，1.43mmol)在無水四氫呋喃(7ml)中的溶液后將所得溶液回流20小時。減壓除去溶劑后將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中。該溶液用水(3×20ml)洗三次，硫酸鈉干燥后濃縮。然后將殘留物用二氯甲烷/甲醇99/1洗脫的快速層析純化后從乙醇/水重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀的標題化合物(0.35g)，m.p.140-143℃。C27H24N4O3元素分析計算值C，71.67；H，5.35；N，12.38；實測值C，71.87；H，5.41；N，12.28％。實施例42反式-2-環(huán)丙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和環(huán)丙胺開始，按實施例41所用的相同制備方法，制得從乙醇重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.250-255℃。C22H19N3O2的元素分析計算值C，73.93；H，5.36；N，11.76；實測值C，73.84；H，5.45；N，11.63％。實施例43反式-2-苯乙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和苯乙胺開始，按實施例41所用的相同制備方法，制得從乙醚中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.240-242℃。C27H23N3O2的元素分析計算值C，76.94；H，5.50；N，9.97；實測值C，77.20；H，5.65；N，10.05％。實施例44反式-5-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和2-(氨基甲基)吡啶開始，按實施例41所用的相同的制備方法，得到從甲醇中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.165-175℃。C25H20N4O2元素分析計算值C，73.51；H，4.94；N，13.72；實測值C，73.46；H，5.29；N，13.84％。實施例45反式-5-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和4-(氨基甲基)吡啶開始，按實施例41所用的相同的制備方法，制得從甲醇重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.247-249℃。C25H20N4O2元素分析計算值C，73.51；H，4.94；N，13.72；實測值C，73.41；H，4.98；N，13.62％。實施例46反式-5-(4-甲氧苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮以中間體4和3-(氨基甲基)吡啶為起始原料，按實施例41所用的相同的方法制備，得到從乙醇中重結(jié)晶后為白色晶體狀的標題化合物，m.p.160-165℃。C26H22N4O3元素分析計算值C，71.22；H，5.06；N，12.78；實測值C，71.12；H，5.15；N，12.59％。實施例47反式-2-(2-甲基氨基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體4和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺開始按實施例41所用的相同的制備方法，得到從乙醇/水中重結(jié)晶后為淺黃色結(jié)晶的標題化合物，m.p.120-124℃。C24H26N4O3元素分析計算值C，68.88；H，6.26；N，13.39；實測值C，68.91；H，6.43；N，13.23％。實施例48反式-2-(3-二甲基氨基丙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體4和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺開始，按實施例41所用相同的制備方法，制得從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.159-161℃。C25H28N4O3元素分析計算值C，69.42；H，6.53；N，12.95；實測值C，68.89；H，6.60；N，12.91％。實施例49反式-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從反式1，2，3，4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和2-嗎啉-4-基-乙胺作為起始原料開始，按實施例41所用相同的制備方法，制得從乙醇中重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.183-185℃。C25H26N4O3元素分析計算值C，69.75；H，6.09；N，13.01；實測值C，69.68；H，6.17；N，12.80％。實施例50反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體4和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺開始，按實施例41所用相同的方法制備，得到從乙醇/水中重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.164-168℃。C28H33N5O3元素分析計算值C，67.72；H，6.9；N，14.1；實測值C，67.85；H，6.75；N，14.13％。實施例51反式-5-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體4和2-吡咯烷-1-基-乙胺開始，按實施例41所用的相同的制備方法，制得從乙醇/水重結(jié)晶后為白色晶體的標題化合物，m.p.126-130℃。C26H28N4O3元素分析計算值C，70.25；H，6.35；N，12.60；實測值C，69.99；H，6.35；N，12.50％。實施例52反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮從中間體4和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺開始，按實施例41所用的相同方法制備，得到從甲醇重結(jié)晶后為白色結(jié)晶的標題化合物，m.p.170-180℃。C27H30N4O3元素分析計算值C，70.72；H，6.59；N，12.22；實測值C，70.86；H，6.62；N，12.41％。實施例53反式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮將中間體4(0.5g，1.48mmol)和脲(0.1g)的混合物于220℃加熱數(shù)分鐘。將反應混合物冷至室溫，固體懸浮于甲醇中，過濾，隨后從熱的甲醇中重結(jié)晶，得到灰白色結(jié)晶狀的標題化合物，m.p.295-305℃。C20H17N3O3元素分析計算值C，69.15；H，4.93；N，12.10；實測值C，68.87；H，4.95；N，12.00％。實施例54順-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮以中間體3和脲作為起始原料，按實施例53所用的相同制備方法，制得從甲醇中重結(jié)晶后為淺黃色晶體的標題化合物，m.p.300-310℃。C20H17N3O3元素分析計算值C，69.15；H，4.93；N，12.10；實測值C，68.90；H，4.91；N，11.98％?？诜o藥的片劑A.直接壓片將活性成分過篩后與賦形劑混合。將所得混合物壓制成片。將活性成分過篩后與賦形劑混合。將所得混合物壓制成片。B.濕法制粒將聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和吐溫80溶于水中。用所得溶液將活性成分制成顆粒。干燥后的顆粒過篩，然后在加溫加壓下擠壓。擠出物被研磨和/或過篩，然后與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂混合。將所得混合物壓制成片。將活性成分過篩后和乳糖，淀粉及預膠化的玉米淀粉混合。將吐溫80溶于純水中。加入適當體積的吐溫80溶液，將混合后的細粉制成顆粒，干燥后將顆粒過篩，并與硬脂酸鎂混合。然后將顆粒壓制成片。通過改變活性成分與其它賦形劑的比率可制備其它濃度的片劑。包膜片劑將上述片劑包膜。*在最終產(chǎn)品中不出現(xiàn)水。包膜期間所用固體物的最大理論重量為20mg/片。Opadrywhite是得自聯(lián)合王國Colorcon有限公司的專賣材料，它含有羥丙基甲基纖維素，二氧化鈦和甘油三乙酸酯。使用包膜懸浮物在常規(guī)包膜設(shè)備中將片劑包膜。膠囊劑</tables>將活性成分過篩后與賦形劑混合。用適當?shù)脑O(shè)備將混合物裝入1號硬明膠膠囊中。</tables>將活性成分過篩后與賦形劑混合。用適當?shù)脑O(shè)備將混合物裝入1號硬膠膠囊中。其它劑量可通過改變活性成分與賦形劑的比率，填充的重量和必要時改變膠囊大小來制備。</tables>將活性成分過篩后和油酸甘油酯(LibrafilM1944CS)混合用適當設(shè)備將該混懸物填裝到軟明膠膠囊中。對環(huán)鳥苷酸磷酸二酯酶的抑制作用本發(fā)明化合物抑制環(huán)鳥苷酸磷酸二酯酶的活性可用根據(jù)Wells等(Wells，J.N.，Baird，C.E.，Wu，Y.J.和Hardman，J.G.，“生物化學和生物物理學報(Biochem.Biophys.Acta)”384，430(1975))所修改的一步試驗測定。反應介質(zhì)中含有50mM三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液，pH7.5，5mM醋酸鎂，250μg/ml5′-核苷酸酶，1mM乙二醇雙(2-氨基乙醚)四乙酸和0.15μM8-[H3]-環(huán)鳥苷酸。所用酶是人體內(nèi)重組體磷酸二酯酶(ICOS，Seattle美國)。將本發(fā)明化合物溶于DMSO中，最終達到2％的試驗濃度。溫育時間為30分鐘，其間總酶解物的轉(zhuǎn)化不超過30％。所試驗化合物的IC50值可從濃度-響應曲線測定，采用典型的從10nM-10μM的濃度范圍。用標準方法學對其它磷酸二酯酶的試驗也顯示出本發(fā)明化合物對環(huán)鳥苷酸特異性磷酸二酯酶是高度選擇性的。環(huán)鳥苷酸濃度測定按Chamley等在“細胞組織研究(CellTissueRes)”177，503-522(1977)中的方法制備的鼠主動脈平滑肌細胞(RSMC)，在24孔培養(yǎng)板中鋪滿培養(yǎng)10-25代后使用。將培養(yǎng)基抽出后，換以含有適當濃度的試驗化合物的磷酸鹽緩沖鹽水(0.5ml)。在37℃30分鐘后，通過加入心房鈉尿素(100nM)10分鐘刺激微粒狀的鳥苷酸環(huán)化酶。溫育結(jié)束后，取出培養(yǎng)基并加入65％乙醇(0.25ml)萃取兩次。將兩次乙醇萃取液合并后，用真空離心蒸發(fā)濃縮器蒸發(fā)至干。將環(huán)鳥苷酸乙酰化后，用閃爍親近免疫試驗(AMERSHAM)測定。將EC50值表示為達到飽和濃度下刺激的一半時的劑量。生物學數(shù)據(jù)本發(fā)明化合物一般顯示出小于500nM的IC50值和小于5μM的EC50值。具有代表性的本發(fā)明化合物體外試驗數(shù)據(jù)列于下表中表1.體外研究</tables>如表2給出的本發(fā)明化合物的降低血壓的作用，是在有意識的自發(fā)性高血壓的鼠(SHRs)中研究的結(jié)果。各化合物按5或10mg/kg劑量在5％二甲基甲酰胺和95％橄欖油的混合物中口服給藥，或按10mg/kg劑量在40％二甲基甲酰胺，25％四甘醇和25％葡萄糖漿液的混合物中靜脈給藥。血壓可通過插入頸動脈中的插管測定，給藥后記錄5小時。該結(jié)果用血壓-時間曲線下的面積表示(AUC是從0到5小時，mmHg·h)。表2.體內(nèi)研究</tables>權(quán)利要求1.式(I)化合物和它們的鹽及其溶劑合物，其中R0代表氫，鹵素或C1-6烷基；R1選自(a)氫；(b)任選由一個或更多選自苯基，鹵素，-CO2Ra和-NRaRb取代基取代的C1-6烷基；(c)C3-6環(huán)烷基；(d)苯基；和(e)含有至少一個選自氧，氮和硫雜原子的5-元或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)由一個或多個C1-6烷基任意取代，并任選地通過C1-6烷基連到R1所連接的氮原子上；R2選自(f)C3-6環(huán)烷基；(g)任選由一個或多個選自-ORa，-NRaRb，鹵素，羥基，三氟甲基，氰基和硝基取代基取代的苯基；(h)含有至少一個選自氧、氮和硫雜原子的5-元或6-元雜環(huán)；(i)通過一個苯環(huán)上的碳原子連接到分子其余部分的一種二環(huán)，其中A是如在(h)項中所定義的5-元或6-元雜環(huán)；并且Ra和Rb獨立地代表氫或C1-6烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R0選自氫，甲基，溴和氟。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自甲基，任選由一個或多個氯原子取代的乙基，丁基，環(huán)己基和芐基。4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自氫，環(huán)烷基，由-NRaRb取代基取代的C1-6烷基，通過C1-6烷基鏈任選連到R1所連接的氮原子上的苯基，和由-CO2Ra取代的C1-6烷基。5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自吡啶基，嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基和哌啶基，該環(huán)通過C1-6烷基鏈接到與R1相連的氮原子上。6.權(quán)利要求5的化合物，其中雜環(huán)通過C1-4烷基鏈連到與R1所連接的氮原子上。7.權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R2代表式(a)8.權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R2代表噻吩基，吡啶基，呋喃基或苯基，其中苯基可由一個或更多個選自O(shè)Ra，-NRaRb，鹵素，羥基，三氟甲基，氰基和硝基取代基所取代。9.權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R2代表C3-6環(huán)烷基。10.一種化合物，選自順式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-5-(4-甲氧苯基)-2-甲基-5，6，11，11a-四氫-1H咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-乙基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(2-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-二甲基氨基苯基)-2-乙基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-9-甲基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-9-溴-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氟苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；反式-2-丁基-5-(4-羥基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-三氟甲基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-氰苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氰苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(3-吡啶基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-環(huán)己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-環(huán)己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-芐基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；(5R，11aR)-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-(4-羥基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-氯乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-芐基-5-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-芐基-5-環(huán)己基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-環(huán)己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-環(huán)己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙氧碳?；谆?5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(2-吡啶基)-乙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；反式-2-環(huán)丙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苯乙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-二甲基氨基乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(3-二甲基氨基丙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；反式-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-苯基-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；順式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其藥學上適用的鹽及其溶劑合物，特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是(5R，11aR)-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其藥學上適用的鹽及其溶劑合物。11.(5R，11aR)-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-環(huán)己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；順式-2-芐基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氫-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其藥學上適用的鹽及其溶劑合物。12.用于治療的權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物。13.權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，用于治療抑制環(huán)鳥苷酸特異性磷酸二酯酶對治療有益的病癥。14.權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物用于制備藥物，該藥物用治療抑制環(huán)鳥苷酸特異磷酸二酯酶對治療有益的病癥。15.一種治療人和非人哺乳動物體內(nèi)病癥的方法，在該病癥中抑制環(huán)鳥苷酸特異性磷酸二酯酶對治療有益，所述方法包括給該體有效治療量權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物。16.一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，和藥學上適用的稀釋劑或載體。17.一種制備含有權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物的藥物組合物的方法，該方法包括將上述化合物與藥學上適用的稀釋劑或載體混合。18.制備式(I)化合物的方法(A)，該法包括將其中Alk代表C1-6烷基的式(II)化合物和式R1-N＝C＝O的異氰酸酯，在適當?shù)挠袡C溶劑，如酮溶劑存在下反應；或方法(D)，該法包括在方法(A)之后進行以下步驟i)一種互變過程；和/或ii)形成鹽；或iii)形成溶劑合物，例如水合物。全文摘要式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑合物,其中:R文檔編號C07D471/14GK1195350SQ96196779公開日1998年10月7日申請日期1996年7月11日優(yōu)先權(quán)日1995年7月14日發(fā)明者A·C·M·道加恩,R·F·拉鮑迪尼雷申請人:艾科斯有限公司