專利名稱：5-脂肪氧合酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物。本發(fā)明的化合物抑制脂肪氧合酶的作用，用于治療或緩解哺乳動物的炎癥、過敏和心血管疾病。本發(fā)明還涉及含有此類化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
花生四烯酸已知是數(shù)組生物活性內(nèi)源性代謝物的生物前體?；ㄉ南┧岽x的第一步是其通過磷酸酯酶A2的作用由膜磷脂釋放。然后，花生四烯酸或經(jīng)環(huán)氧化酶代謝產(chǎn)生前列腺素(包括前列環(huán)素)和血栓烷，或通過脂肪氧合酶產(chǎn)生氫過氧化脂肪酸，該脂肪酸可進一步轉(zhuǎn)化成白細胞三烯。
白細胞三烯是一種高效物質(zhì)，通常在毫微摩爾至皮可摩爾的濃度范圍就可表現(xiàn)出廣泛生物學(xué)活性。肽白細胞三烯(LTC4，LTD4，LTE4)是重要的支氣管收縮劑和血管收縮劑，還可通過增加毛細管的滲透性引起血漿外滲。LTB4是一種強趨化性物質(zhì)，可增強白細胞流入并誘導(dǎo)它們隨后在發(fā)炎部位脫顆粒。白細胞三烯的病生理學(xué)作用涉及人類的許多種疾病，包括哮喘和有關(guān)的阻塞性呼吸道疾病、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)、牛皮癬和特應(yīng)性皮炎、成年呼吸道窘迫綜合癥(ARDS)、腸炎(如節(jié)段性回腸炎)、內(nèi)毒素休克、動脈粥樣硬化和心血管疾病(如缺血誘發(fā)的心肌損傷)和腎小球腎炎。預(yù)期任何抑制脂肪氧合酶作用的藥物對于急慢性炎癥都具有重要的治療價值。
有關(guān)脂肪氧合酶抑制劑的綜述文章，參見H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.藥物化學(xué)年度報告，1989，24，第71-80(學(xué)術(shù)報告)。最近，還有一些脂肪氧合酶抑制劑的實例公開于EP 0462 380 A2，EP 0505 122 A1和EP 0540 165 A13發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種新的下式I化合物

和其可藥用鹽，其中Ar1是雜環(huán)結(jié)構(gòu)，選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，其通過環(huán)氮原子與X1相連并且可被一或兩個取代基取代或不取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氨基和二(C1-4)烷氨基；X1是直連鍵或C1-4亞烷基；Ar2是可被一或兩個取代基取代或不取代的亞苯基，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷氧基；X2是-A-X-或-X-A-，其中A是直連鍵或C1-4亞烷基，并且X是氧、硫、亞磺?；突酋；?；Ar3是亞苯基、亞吡啶基、亞噻吩基、亞噁唑基或亞噻唑基，它們可被一或兩個取代基取代或不取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氨基和二(C1-4)烷氨基；R1和R2各自是C1-4烷基，或者它們一起形成式-D1-Z-D2-的基團，該基團和其連接的碳原子一起形成一個3-8個原子的環(huán)，其中D1和D2是C1-4亞烷基，Z是直連鍵或氧、硫、亞磺?；?、磺酰基或1，2-亞乙烯基，并且D1和D2可被C1-3烷基取代；且Y是CONR3R4、CN、C(R3)＝N-OR4、COOR3、COR3或CSNR3R4，其中R3和R4各自是氫或C1-4烷基。
C1-4鹵代烷基的優(yōu)選含義是三氟甲基，C1-4鹵代烷氧基的優(yōu)選含義是三氟甲氧基。
本發(fā)明式I化合物的優(yōu)選組中，Ar2是1，4-亞苯基，Ar3是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基。在該優(yōu)選組中，特別優(yōu)選的化合物是(1)其中Ar1是2-烷基咪唑基；X1是直連鍵；且Y是CONH2的化合物；和(2)其中Ar1是吡咯基；X1是CH2；且Y是CONH2的化合物。
這些化合物用于治療或緩解哺乳動物的炎癥、過敏和心血管疾病，在治療這些疾病的藥物組合物中作為活性成分。
本發(fā)明優(yōu)選的幾個化合物是4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺(carboxamide)；4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺；4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺；(2SR，4RS)-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺；和4-甲氧基亞氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H 吡喃。
發(fā)明詳述式I化合物或其可藥用鹽可采用各種方法進行制備。例如，按照反應(yīng)方案I概括的反應(yīng)制備。除非另有說明，反應(yīng)方案及下述討論中的Ar1，X1，Ar2，X2，Ar3，R1，R2和Y如上述所定義。

反應(yīng)方案1在一個實施方案中，如反應(yīng)方案1所述，優(yōu)選在適宜的堿存在下，將Q是可取代基團的式II(或式V)化合物與式III(或式IV)化合物偶合。適宜的可置換基Q是，例如鹵素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，它們都很易于用常?guī)方法得到。對于偶合反應(yīng)優(yōu)選的堿是例如，堿金屬或堿土金屬氫氧化物，醇鹽，碳酸鹽或氫化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；或者胺類，如三乙胺、二異丙基乙基胺或二甲氨基吡啶。優(yōu)選的反應(yīng)惰性溶劑包括例如丙酮、乙氰、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基羧胺、二甲基亞砜、二噁烷或四氫吡喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選在室溫至溶劑回流溫度范圍，但如果需要，也可采用較低或較高的溫度。反應(yīng)時間通常是從數(shù)小時至數(shù)天。該反應(yīng)可在適宜催化劑存在下方便地進行，所述催化劑是例如四(三苯基膦)-鈀，二(三苯基膦)氯化鈀(II)，氧化亞銅，碘化亞銅，溴化亞銅或氯化亞銅。
或者，Q是是羥基且A是C1-C4亞烷基(例如亞甲基)的式II(或式V)化合物在Mitsunobu型反應(yīng)條件下與式III(或式IV)化合物偶合。適宜的縮合反應(yīng)試劑是例如偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦，優(yōu)選的反應(yīng)惰性溶包括二氯甲烷、四氫吡喃和甲苯。反應(yīng)溫度優(yōu)選在0至室溫范圍，但如果需要也可采用較高或較低的溫度。反應(yīng)時間通常是從數(shù)分鐘至數(shù)小時。

反應(yīng)方案2在另一個實施方案(反應(yīng)方案2)中，其中Q是可置換基團的式II(或式V)化合物優(yōu)選在適宜堿的存在下與式VI(或式VII)化合物偶合，所述式VII中R5，R6和R7各自是適宜的烷基，如C1-4烷基或芳基，例如苯基；并且M是硅或錫(IV)，優(yōu)選是硅。適宜的可置換基團Q是例如鹵素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，它們都易于為常?guī)方法所接受。適宜的-MR5R6R7基團是例如三甲硅烷基，三異丙硅烷基，叔丁基二甲硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，優(yōu)選三異丙硅烷基或三丁錫烷基，它們都易于用常規(guī)方法得到。對于偶合反應(yīng)優(yōu)選的堿是例如堿金屬或堿土金屬醇鹽或鹵化物，例如乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氟化鈉、氟化鉀或氟化銫，或者季銨鹽例如四丁基氟化銨。優(yōu)選的反應(yīng)惰性溶劑包括例如乙醇、乙氰、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基羧胺、二甲亞砜、二噁烷或四氫吡喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選在室溫至溶劑回流溫度范圍內(nèi)，但如果需要也可采用較高或較低的溫度。反應(yīng)時間通常在數(shù)分鐘至數(shù)天。該反應(yīng)可在適宜的催化劑，如四(三苯基膦)鈀或二(三苯基膦)氯化鈀(II)等的存在下方便地進行(如參見四面體通訊，1994，3225-3226)。

反應(yīng)方案3或者，在另一個實施方案中，X是硫的式I化合物可如反應(yīng)方案3概述的那樣制備。因此，式VIII化合物在硫脲和適宜催化劑及適宜還原劑的存在下與其中Q是可置換基團的式IX化合物偶合，所述催化劑是例如四(三苯基膦)-鈀或者就地生成的鎳(O)催化劑，如二(三苯基膦)氯化鎳；還原劑是如氰基氫硼化鈉等(化學(xué)通訊，1986，1379-1380)。適宜的可置換基團Q是例如鹵素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，它們都易于為常?guī)方法所接受。優(yōu)選的反應(yīng)惰性溶劑包括例如乙醇、乙氰、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基羧胺、二甲亞砜、二噁烷或四氫吡喃。反應(yīng)溫度優(yōu)選在室溫至溶劑回流溫度范圍內(nèi)，但如果需要也可采用較高或較低的溫度。反應(yīng)時間通常在數(shù)分鐘至數(shù)天。
可采用常規(guī)的氧化方法制備這些其中X是亞磺酰基或磺?；氖絀化合物和其中X是硫的式I化合物。適宜的氧化劑是例如過氧化氫，過酸如間氯過苯甲酸或過乙酸，堿金屬過硫化物如過一硫酸鉀等。優(yōu)選的反應(yīng)惰性溶劑包括如丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氫吡喃或水。反應(yīng)溫度優(yōu)選在0℃至室溫的范圍內(nèi)，但如果需要也可采用較高或較低的溫度。反應(yīng)時間通常為數(shù)分鐘至數(shù)小時。
式II，III，IV，V，VI，VII，VIII和IX的原料可方便地通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的常規(guī)方法獲得。所附的非限定性實施例說明了這些原料的制備，它們僅供用于說明?；蛘?，必要的原料也可通過本文所述的類似方法或其改進方法獲得。
上述通用合成法中述及的和本文實施例中說明的產(chǎn)物可采用普通方法分離或者采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法純化，所述方法包括蒸餾、重結(jié)晶和色譜技術(shù)。
含有一個或多個非對稱中心的本發(fā)明的化合物可以各種立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括其所有單體或混合物。各種異構(gòu)體可通過標準方法獲得。例如采用普通的拆分技術(shù)可將外消旋混合物分離為各個對映體。各個非對映異構(gòu)體可通過立體選擇性合成或者通過分餾結(jié)晶或色譜技術(shù)將混合物分離而獲得。
本發(fā)明的大多數(shù)化合物可與無機酸或有機酸形成加成鹽。將本發(fā)明的新化合物與所選擇的無機或有機酸在含水溶劑或適宜的有機溶劑中接觸可方便地制備所述化合物的可藥用酸鹽，所述有機溶劑是例如甲醇、乙醇、丙酮或乙醚或者它們的混合物。然后通過沉淀或小心地蒸發(fā)溶劑可獲得目的固體鹽。
可用于制備上述本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些可形成無毒加成鹽的酸，所述加成鹽是如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和棕櫚酸鹽(pamoate)(即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
帶有酸性基團的本發(fā)明化合物可與各種藥學(xué)上可接受的陽離子形成堿鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽可采用常規(guī)技術(shù)制備?？捎糜谥苽浔景l(fā)明的可藥用堿鹽的化學(xué)堿試劑包括那些可形成無毒堿鹽的堿。具體的無毒堿鹽包括那些由該可藥用的陽離子所生成的鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽等。這些鹽可通過用含有所需可藥用陽離子的水溶液處理上述化合物，然后優(yōu)選在減壓下將所得溶液蒸發(fā)至干而容易地制備。或者，它們也可以通過將這些酸性化合物的低級烷醇溶液與目的堿金屬醇鹽混合，然后以上述相同方法將所得溶液蒸發(fā)至干來制備。另外，為確保反應(yīng)完全和目的產(chǎn)物的最高收率，優(yōu)選使用化學(xué)計量的試劑。
本發(fā)明的化合物抑制5-脂肪氧合酶的活性。在使用大鼠腹腔(PRC)居留細胞(日本炎癥雜志1987，7，145-150)和使用人全血(HWB)肝素化的體外分析(英國藥理學(xué)雜1990，99，113-118)中證實了這種抑制作用，它們均測定了所述化合物對花生四烯酸的代謝影響。用上述分析方法試驗所有下列實例，均顯示出具有抑制脂肪氧合酶活性的功效。一些優(yōu)選化合物的對脂肪氧合酶活性顯示出較低的IC50值，在0.01-1μM范圍。
本發(fā)明化合物能抑制脂肪氧合酶，因此可用于控制哺乳動物體，尤其是人體的由花生四烯酸產(chǎn)生的內(nèi)源性代謝物誘發(fā)的病癥。因此，本發(fā)明化合物具有預(yù)防和治療這類由花生四烯酸代謝物的積累而誘發(fā)的疾病，如過敏性支氣管哮喘、皮膚病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽尤其可用于治療和緩解人體的炎癥。
為治療上述各種適應(yīng)癥，人體可單獨施用本發(fā)明的化合物和其可藥用鹽，或者優(yōu)選按照常規(guī)藥學(xué)實踐，將本發(fā)明化合物和其可藥用鹽與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可以常規(guī)方式經(jīng)口服或非胃腸道給藥。
對人體施用這些化合物來預(yù)防或治療炎癥時，口服日劑量范圍是約0.1-10mg/kg患者體重，優(yōu)選約0.1-4mg/kg，可單次或分次服用。如果需非胃腸道給藥，則有效日劑量為0.05-5mg/kg患者體重。在某些情況下，使用劑量可能會超出該范圍，這是由于劑量需根據(jù)年齡、體重和個體患者的反應(yīng)、患者癥狀的嚴重程度及所施用的特定化合物的強度而有所變化。
對于口服，本發(fā)明的化合物可以例如片劑、粉末、錠劑、糖漿或膠囊或者以水溶液或懸浮液形式服用。在口服用的片劑中，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。常用的潤滑劑是如硬脂酸鎂。在膠囊中，可采用的稀釋劑是乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)需口服水性懸浮液時，應(yīng)將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，可加入甜味劑和/或芳香劑。對于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈施用，通常需制備活性成分的無菌溶液，并應(yīng)將該溶液的PH加以適當(dāng)調(diào)整和緩沖。對于靜脈施用，應(yīng)控制溶質(zhì)的濃度以制成等滲的制劑。
此外，具體用于哮喘治療時，本發(fā)明的化合物可通過吸入的方式給藥。為此，它們可按照常規(guī)以氣霧劑或噴霧的形式施用。
實施例本發(fā)明通過下列實施例進行說明。但應(yīng)該理解本發(fā)明并不限于這些實施例的具體內(nèi)容。除非另有說明，質(zhì)子核磁共振譜在270MHz測定，峰值以由四甲基硅烷的低磁場的百萬分之一(ppm)為單位表示。峰形表示如下s-單峰，d-雙峰，t-三重峰，m-多重峰，br-寬峰。
實施例11-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)戊烷-1-羧胺A.1-(3-芐氧基-5-氟苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯除用1，4-二溴丁烷代替二-(2-氯乙烷)醚外，參照制備4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，由3-芐氧基-5-氟苯基乙酸乙酯制備標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.49-7.28(5H，m)，6.81-6.75(1H，m)，6.69(1H，ddd，J＝9.9，2.2，2.2Hz)，6.56(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.02(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，2.67-2.52(2H，m)，1.93-1.60(6H，m)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz)。B.1-(5-氟-3-羥基苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯參照制備4-(5-氟苯基-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，由1-(3-芐氧基-5-氟苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯制備標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.68-6.58(2H，m)，6.48(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，2.47-2.31(2H，m)，1.73-1.33(6H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)。C.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(權(quán)利要求的化合物)參照制備4-[5--氟-3 [4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(實施例2)的方法，由1-(5-氟-3-羥基苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.80-6.78(1H，m)，6.73(1H，ddd，J＝9.5，2.2，2.2Hz)，6.58(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.08(2H，s)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，2.64-2.55(2H，m)，2.38(3H，s)，1.93-1.68(6H，m)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)戊烷-1-羧胺參照制備4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6 四氫-2H-吡喃-4-羧胺(實施例5)的方法，由1-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯制備所需化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，7.02(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，6.78(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.65(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.11(2H，br.s)，5.12(2H，s)，2.52-2.40(2H，m)，2.38(3H，s)，2.13-1.82(6H，m)。
實施例24-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯A.4-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲酸乙酯在氮氣氛下，將2-甲基咪唑(50g，0.6mol)，4-氟苯甲酸乙酯(100g，0.6mol)和碳酸鉀(415g，3mol)在干燥DMSO(1.5L)中的混合物在120℃下加熱66小時。待反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾入冰冷的水(1L)中，用Et2O萃取(750ml×2)。有機相用水(500ml)和鹽水(500ml)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留固體在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得黃色針狀標題化合物(47g，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.22-8.12(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.10-6.99(m，2H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。B.4-(2-甲基咪唑-1-基)芐醇在氮氣氛下，在30分鐘內(nèi)往冷卻到-75℃的4-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(46g，0.2mol)的干燥CH2Cl2(1L)溶液中小心地加入二異丁基氫化鋁(540ml，0.93M，己烷中)，然后使該混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。攪?小時后，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并小心地加入甲醇(30ml)。然后加入30％的羅謝爾鹽(500ml)水溶液，并在室溫攪拌該混合物16小時。濾出不溶物(基本上是產(chǎn)物)，將有機相分離，用水洗(500ml)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將合并的所得固體在乙醇中(約300ml)重結(jié)晶，得白色針狀標題化合物(35.6g，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.33(4H，m)，7.25(1H，d，J＝1.1Hz)，6.90(1H，d，J＝1.1Hz)，5.33(1H，t，J＝6.0Hz)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，2.27(3H，s)。C.4-(2-甲基咪唑-1-基)芐基氯鹽酸鹽在室溫下，將4-(2-甲基咪唑-1-基)芐醇(1.28g，6.8mmol)在SOCl2(5ml)中攪拌30分鐘，然后減壓蒸餾除去揮發(fā)物。將所得粗產(chǎn)物用少量的干Et2O洗并進行真空干燥，得白色固體狀標題化合物(1.65g，定量產(chǎn)率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(1H，d，J＝1.84Hz)，7.79(1H，d，J＝1.84Hz)，7.72(2H，d，J＝8.80Hz)，7.66(2H，d，J＝8.80Hz)，4.89(2H，s)，2.56(3H，s)。D.3-芐氧基-5-氟苯基丙二酸二乙酯在氮氣氛、0℃下，往攪拌的丙二酸二乙酯(110.2g，688mmol)的二噁烷(1L)溶液中分次加入氫化鈉(17.5g，688mmol，60％分散在煤油中)。在0℃攪拌20分鐘并在室溫下攪拌80分鐘后，加入溴化亞銅(98.7g，688mmol)和3-芐氧基-5-氟苯基溴(藥物化學(xué)雜志，1992，35，2600)(96.7g，344mmol)的二噁烷(100ml)溶液，將所得懸浮液在回流下攪拌4.5小時。在0℃加入6N鹽酸(120ml)使反應(yīng)停止，用水(1L)稀釋和正己烷萃取(3×700ml)。將合并的萃取液用水(2×500ml)、飽和碳酸氫鈉(500ml)、水(500ml)和鹽水(500ml)洗，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得147.5g琥珀色液態(tài)粗產(chǎn)物。通過柱色譜純化(硅膠，1.7kg；乙酸乙酯的己烷溶液，乙酸乙酯的比例從5％增至20％)，得60.8g標題化合物與丙二酸二乙酯的1∶1混合物，呈無色液體。標題化合物的產(chǎn)率為34％。
1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.31(5H，M)，6.85-6.81(1H，M)，6.76(1H，ddd，J＝1.82，2.20，9.16Hz)，6.66(1H，ddd，J＝2.20，2.56，10.62Hz)，5.04(2H，s)，4.54(1H，s)，4.30-4.16(4H，m)，1.32-1.22(6H，m)。E.3-芐氧基-5-氟苯基乙酸乙酯將上述的3-芐氧基-5-氟苯基丙二酸二乙酯和丙二酸二乙酯(約1∶1.2，1.0g)的混合物與DMSO(10ml)、水(0.1ml)和LiCl(346mg)的混合物放在裝有磁力攪拌器和冷凝器的50毫升園底燒瓶中。將該混合物加熱回流5小時。將混合物傾入水(50ml)并用正己烷萃取(2×50ml)。將合并的有機相提取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，再經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑得283mg(57％)黃色油狀的3-芐氧基-5-氟苯基乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.50 7.30(5H，m)，6.77-6.50(3H，m)，5.02(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.56(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)。F.4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯室溫下，往攪拌的3-(芐氧基)-5-氟苯基乙酸乙酯(17.5g，61mmol)和15-冠醚-5(1.32g，6mmol)的DMF(300ml)溶液中分次加入氫化鈉(5.37g，134mmol，60％分散于煤油中)。在室溫攪拌25分鐘后，加入碘化鈉(1.32g，6mmol)和二(2-氯乙基)醚(9.14g，61mmol)。一天后將該混合物用0.5N鹽酸(500ml)稀釋，用乙醚萃取(3×500ml)。將合并的萃取液用水(500ml)、飽和碳酸氫鈉(500ml)、水(500ml)和鹽水(500ml)洗，干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)，得26.15g黃色液態(tài)粗產(chǎn)物。經(jīng)色譜(硅膠，1kg；20％乙酸乙酯的己烷溶液)得無色液態(tài)的標題化合物(12.7g，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ745-7.31(5H，m)，6.81-6.78(1H，m)，6.70(1H，ddd，J＝1.83，2.20，10.25Hz)，6.59(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.25Hz)，5.03(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.96Hz)，3.92(2H，ddd，J＝3.29，4.03，11.72Hz)，3.54(2H，ddd，J＝2.20，11.35，11.72Hz)，2.50-2.40(2H，m)，1.92(2H，ddd，J＝4.03，11.35，13.55Hz)，1.19(3H，t，J＝6.96Hz)。G.4-(5-氟-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(2.70g，7.5mmol)和10％鈀碳(0.27g)在乙醇(100ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌3.25hr。過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得無色液態(tài)標題化合物(2.01g，定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ6.72-6.62(2H，m)，6.47(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.25Hz)，5.40(1H，br，s)，4.17(2H，q，J＝6.96 Hz)，3.98-3.89(2H，m)，3.61-3.49(2H，m)，2.50-2.41(2H，m)，2.00-1.86(2H，s)，1.24(3H，t，J＝6.96Hz)。H.4-[5-氟-3-[4-(2 甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯將4-(5-氟-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(2.01g，7.5mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)芐基氯鹽酸鹽(1.82g，7.5mmol)和碳酸鉀(5.18g，37.5mmol)在DMF(30ml)中的混合物在100℃加熱1.33hr。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯和甲苯(2∶1，200ml)的混合物稀釋該反應(yīng)混合物，并用水(4×100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得3.38g琥珀色固體粗產(chǎn)物。經(jīng)異丙醚(25ml)和乙酸乙酯(2ml)混合物重結(jié)晶，得標題化合物(2.22g，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.55(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.43Hz)，7.04(1H，d，J＝1.50Hz)，7.01(1H，d，J＝1.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.20，2.20Hz)，6.75(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.26Hz)，6.62(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.26Hz)，5.09(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.33Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.60-3.50(2H，m)，2.51-2.42(2H0，m)，2.38(3H，s)，2.01-1.86(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.33Hz)。
實施例34-乙?；?4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-4-羥甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃往攪拌的4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(1.54g，4.3mmol)的乙醚(150ml)溶液中分三次加入氫化鋁鋰(0.16g，4.3mmol)。將所得懸浮液在室溫氮氣氛下攪拌20分鐘。加入飽和硫酸鈉水溶液以破壞過量氫化物。將該混合物用10％硫酸水溶液(100m1)稀釋，分離有機層。醚層用水(100ml)、飽和碳酸氫鈉(100ml)水溶液和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮至干，得白色固體狀標題化合物(1.28g，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.33(5H，m)，6.78-6.58(3H，m)，5.05(2H，s)，3.84-3.73(2H，m)，3.62-3.48(4H，m)，2.13-2.00(2H，m)，1.95-1.82(2H，m)，1.09(1H，t，J＝6.96Hz)。B 4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-4-甲?；?3，4，5，6-四氫-2H-吡喃在室溫氮氣氛下，將四-正丙基過釕酸銨(70mg，0.2mmol)一次加到攪拌的4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-4-羥甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(1.28g，4.0mmol)，(0.70g，6.0mmol)和粉末狀3埃分子篩(2.0g)的混合物中。20分鐘后，再加入四-正丙基過釕酸銨(30mg，0.085mmol)N-甲基嗎啉N-氧化物(0.30g，2.6mmol)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物進行色譜(硅膠，110g；20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得無色液態(tài)標題化合物(1.08g，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.38(1H，s)，7.44-7.32(5H，M)，6.70-6.58(3H，m)，5.03(2H，s)，3.89(2H，ddd，J＝4.03，4.03，12.09Hz)，3.62-3.51(2H，m)，2.38-2.28(2H，m)，2.09-1.97(2H，m)。C.4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-4-(1-羥乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃在室溫氮氣氛下，往攪拌的4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-4-甲?；?3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(1.08g，3.4mmol)的THF(16ml)溶液中滴加0.96M甲基溴化鎂溶液(5.3ml，5.1mmol)。將該混合物攪拌過夜，用飽和氯化銨溶液稀釋(40ml)并用二氯甲烷萃取(2×40ml)。將合并的有機相用水(40ml)和鹽水(40ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮至干。經(jīng)柱色譜純化(硅膠，150g，乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫劑，乙酸乙酯的含量由40％增至60％)得無色液態(tài)標題化合物(0.71g，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.32(5H，m)，6.73-6.70(1H，m)，6.67-6.60(2H，m)，5.05(2H，s)，3.85-3.75(2H，m)，3.64(1H，dt，J＝6.96，6.96Hz)，3.47-3.27(2H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.06-2.00(1H，m)，1.93-1.78(2H，m)，1.11(1H，d，J＝6.96Hz)，0.90(3H，d，J＝6.96 Hz)。D.4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-(1-羥乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃參照實施例2G所述的制備4-(5-氟-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(1-羥乙基)-4、-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃制備該標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.70(1H，brs)，6.60-6.52(2H，m)，6.40(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.63Hz)，4.62(1H，brd，J＝4.76Hz)，3.77-3.61(2H，m)，3.54-3.41(1H，m)，3.30-3.12(2H，m)，2.11-2.00(1H，m)，1.95-1.72(3H，m)，0.70(3H，d，J＝6.23Hz)。E.4-乙酰基-4-(3-氟-5-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃參照實施例3B所述制備4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-4-甲?；?3，4，5，6-四氫-2H-吡喃的方法，使用4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-(1-羥乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃制備該標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.61(HH，d，J＝1.84，2.20，9.90Hz)，6.55-6.47(2H，m)，5.90(1H，br，s)，3.85(2H，ddd，J＝4.40，4.40，12.09Hz)，3.59(2H，ddd，J＝2.20，9.42，12.09Hz)，2.40-2.29(2H，m)，2.19-2.18(2H，m)，1.97(3H，s)。E.4-乙?；?4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃參照實施例2H所述制備4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(5-氟-3-羥基苯基)-4-(1-羥乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-(5-氟-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.43Hz)，7.05(1H，d，J＝1.47Hz)，7.02(1H，d，J＝1.47Hz)，6.72-6.61(3H，m)，5.08(2H，s)，3.84(2H，ddd，J＝4.40，4.40，12.09Hz)，3.58(2H，ddd，J＝2.57，9.52，12.09Hz)，2.38(3H，s)，2.41-2.31(2H，m)，2.20(2H，ddd，J＝4.40，9.52，14.29Hz)，1.95(3H，s)。
實施例44-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸將4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(實施例2)(1.10g，25mmol)，氫氧化鋰水溶液(0.13g，30mmol，5ml)，甲醇(15ml)和THF(15ml)的混合物回流24小時。將該反應(yīng)混合物用1N鹽酸中和。減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘留物懸浮于水(20ml)和磷酸緩沖液(PH＝7,5ml)的混合物中并加熱回流30分鐘。冷卻至0℃后，固體經(jīng)過濾收集，并用水洗，然后用乙醚洗并在真空80℃下干燥14小時至衡重，得白色固體狀標題化合物(0.98g，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(2H，d，J＝8.43Hz)，7.48(2H，d，J＝8.43Hz)，7.30(1H，d，J＝1.10Hz)，6.92(1H，d，J＝1.10Hz)，6.90-6.76(3H，m)，5.19(2H，s)，3.84-3.75(2H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.36-2.27(2H，m)，2.29(3H，s)，1.88-1.75(2H，m)。
實施例54-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺在0℃氮氣氛下，往攪拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6 四氫-2H-吡喃-4-羧酸(616mg，1.5mmol)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中加入草酰氯(419mg，3.3mmol)。將所得懸浮液在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌1小時。將所得白色懸浮液濃縮至干，并將殘余物加到攪拌的氨水溶液(26％，20ml)中。在室溫攪拌70分鐘后，將固體過濾收集，用水洗，并在真空80℃下干燥過夜至衡重，得標題化合物(337mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(2H，d，J＝8.43Hz)，7.48(2H，d，J＝8.43Hz)，7.30(1H，d，J＝1.08Hz)，7.24(1H，br，s)，7.08(1H，br，s)，6.92(1H，d，J＝1.08Hz)，6.89-6.82(2H，m)，6.80-6.75(1H，m)，5.18(2H，s)，3.66-3.57(2H，m)，3.51-3.40(2H，m)，2.44-2.35(2H，m)，2.29(3H，s)，1.84-1.72(2H，m)。
實施例6N，N-二甲基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺在0℃下，往攪拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(100mg，0.24mmol)，鹽酸二甲胺(98mg，1.2mmol)和三乙胺(253mg，2.5mmol)在THF(50ml)中的懸浮液中加入氰基磷酸二乙酯(44mg，0.27mmol)。10分鐘后，該反應(yīng)用水稀釋(50ml)，并用乙酸乙酯萃取(50ml)。萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物進行柱色譜純化(硅膠，50g；以二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷液梯度洗脫)，得117mg無色泡沫狀粗產(chǎn)物。在異丙醚-乙酸乙酯(1∶1)的混合物中重結(jié)晶，得標題化合物(51mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.43Hz)，7.33(2H，d，J＝8.43Hz)，7.04(1H，d，J＝1.10Hz)，7.01(1H，d，J＝1.10Hz)，6.69-6.58(3H，m)，5.08(2H，s)，3.93-3.85(2H，m)，3.83-3.72(2H，m)，2.67(6H，br，s)，2.38(3H，s)，2.28-2.19(2H，m)，2.05-1.92(2H，m)。
實施例74-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用(3-甲氧基苯基)乙氰代替4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，參照實施例2F所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.34(2H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.02-6.98(2H，m)，6.93-6.84(1H，m)，4.19-3.75(4H，m)，3.84(3H，s)，2.22-1.98(4H，m)。B.4-氰基-4-(3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替1-(3-氟-5-甲氧基苯基)環(huán)戊-3-烯-1-甲酸甲酯外，參照實施例20B所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.21(1H，m)，7.10-6.95(2H，m)，6.89-6.77(1H，m)，5.79(1H，s)，4.21-4.03(2H，m)，4.00-3.80(2H，m)，2.25-1.95(4H，m)。C.4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃參照實施例2H所述方法，將4-氰基-4-(3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃與4-(2-甲基咪唑-1-基)芐基氯反應(yīng)，得到無色針狀標題化合物，產(chǎn)率為38％。
1H NMR(CDCl3)δ7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.29(3H，m)，7.19-6.93(5H，m)，5.15(2H，s)，4.16-3.81(4H，m)，2.38(3H，s)，2.22-2.00(4H，m)。IR(KBr)n 1610，1585，1519，1489，1416，1391cm-1。mp153-154°。
實施例84-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺A.4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘往攪拌的2-甲基咪唑(13.6mg，165mmol)的DMF(500ml)溶液中分次加入氫化鈉(6.60g，165mmol，60％分散于煤油中)。將所得白色懸浮液在室溫攪拌30分鐘，然后加入4-氟碘代苯(33.3g，150mmol)并將該混合物于100℃加熱。16小時后，蒸發(fā)除去大量DMF。將殘留物分配到乙酸乙酯-甲苯(2∶1，500ml)和水(250ml)的混合液中。將有機相分離并用水(250ml)洗。用10％鹽酸水溶液(2×200ml)萃取產(chǎn)物，用30％氫氧化鉀水溶液中和合并的萃取水溶液。所得懸浮液用乙酸乙酯-甲苯(2∶1，3×250ml)混合液萃取，并將合并的有機萃取液用水(2×250ml)和鹽水(250ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮至干。殘余物用甲苯重結(jié)晶，得非白色固體狀的標題化合物(21.9g，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.61(2H，m)，7.32-7.26(2H，m)，7.33(1H，d，J＝1.47Hz，6.98(1H，d，J＝1.47Hz)，2.83(3H，s)。B.4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯在室溫下，往攪拌的3-溴苯乙酸乙酯(Guenther，O.等，Chem.Ber.，1967，100，425)(41.3g，170mmol)和15-冠醚-5(3.47g，17mmol)的DMF(1L)溶液中分次加入氫化鈉(14.8g，370mmol，60％分散于煤油中)。在室溫攪拌40分鐘后，加入碘化鈉(25.5g，170mmol)和二(2-氯乙基)醚(30.4g，210mmol)。10.5hr后，減壓除去發(fā)大量DMF。將殘余物中加入乙酸乙酯和甲苯(1∶1,500ml)的混合液并用0.5N鹽酸(500ml)洗。
將水層用乙酸乙酯和甲苯的混合液洗(1∶1，2×500ml)，再將合并的萃取液用水(250ml)，飽和碳酸氫鈉(250ml)，水(2×250ml)和鹽水(250ml)洗，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮，得56.8g橙色固體狀粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜純化(硅膠，700g；先用15％然后用20％的乙酸乙酯正己烷溶液)得黃色固體狀標題化合物(36.5g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(2H，dd，J＝1.83，1.83Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.83，1.83，7.70Hz)，7.31(1H，ddd，1.83，1.83，8.06Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.70，8.06Hz)，4.16(2H，q，J＝7.33Hz)，3.94(2H，ddd，J＝3.29，4.03，11.73Hz)，3.56(2H，ddd，J＝2.20，11.73，13.56Hz)，2.50(2H，ddd，J＝2.20，3.29，11.36Hz)，1.94(2H，ddd，J＝4.03，11.36，13.56Hz)，1.20(3H，t，J＝7.33Hz)。C.4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸將攪拌的4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(36.5g，117mmol)，氫氧化鋰水溶液(6.14g，146mmol，50ml)，甲醇(150ml)和THF(150ml)的混合物回流1天。將該反應(yīng)混合物分配在乙醚(100ml)和10％氫氧化鉀水溶液(300ml)中。將醚層分離，用10％氫氧化鉀水溶液萃取(2×100ml)，然后棄去。用濃鹽酸將合并的萃取水溶液酸化，并過濾收集所得白色沉淀，用水洗并在真空80℃下干燥至衡重，得白色固體狀標題化合物(26.4g，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ755(1H，dd，J＝1.83，1.83Hz)，7.43(1H，ddd，J＝1.46，1.83，8.06Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.46，1.83，8.06Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.06，8.06Hz)，3.94(2H，ddd，J＝3.67，4.03，12.09Hz)，3.62(2H，ddd，J＝1.83，11.72，12.09Hz)，2.50(2H，m)，1.97(2H，ddd，J＝4.03，11.72，13.92Hz)。D.4-(3-甲基亞磺?；交?-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯在-78℃、氮氣氛下，往攪拌的4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(191g，67mm0l)的THF(650ml)溶液中加入正丁基鋰溶液(1.60M，100ml，160mmol)。45分鐘后，用30分鐘緩慢地加入二甲基二硫化物(8.84g，94mmol)的THF(50ml)溶液。將該混合物在-78℃再攪拌70分鐘后，然后在室溫攪拌3小時。往所得懸浮液中加入2N鹽酸(500ml)，將兩層分離。水層用乙酸乙酯萃取(2×250ml)，將合并的有機層用水(4×100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮至干。
將殘余物(21.5g)溶解在甲醇(100ml)中，加入10％鹽酸甲醇(100ml)，然后將該混合物加熱回流攪拌13小時。加熱另一份10％鹽酸甲醇(100ml)并繼續(xù)再加熱7小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于乙酸乙酯(500ml)，并用水(2×250ml)、飽和碳酸氫鈉(250ml)、水(250ml)和鹽水(250ml)洗。將水層合并并用乙酸乙酯萃取(2×250ml)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并濃縮至干。
將產(chǎn)物(17.9g)溶于甲醇(200ml)并冷卻到0℃。加入高碘酸鈉(16.0g，75mmol)水溶液(200ml)并將所得懸浮液在0℃攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物用水(500ml)稀釋，用二氯甲烷(200ml)和10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×200ml)萃取。將合并的萃取液用鹽水(200ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮至干。經(jīng)柱色譜純化(硅膠，700g；乙酸乙酯)，得無色液態(tài)標題化合物(12.2g，64％)，該化合物在放置時固化。
1H NMR(CDCl3)δ7.71-7.68(1H，m)，7.55-7.50(3H，m)，4.02-3.92(2H，m)，3.69(3H，s)，3.62-3.50(2H，m)，2.73(3H，s)，2.62-2.52(2H，m)，2.06-1.59(2H，m)。E.4-(3-巰基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯將4-(3-甲基亞磺?；交?-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(12.2g，43mmol)溶于三氟乙酸酐(50ml)并加熱回流30分鐘。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物溶于甲醇(100ml)。用5分鐘加入三乙胺(100ml)并濃縮至干。將殘余物溶于乙酸乙酯(500ml)，并用飽和氯化銨水溶液(200ml)和鹽水(200ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮至干，得粗的淺黑色液態(tài)標題化合物，該產(chǎn)物無需純化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.13(3H，m)，4.00-3.90(2H，m)，3.68(3H，s)，3.64-3.48(2H，m)，2.58-2.48(2H，m)，2.04-1.93(2H，m)。F.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(權(quán)利要求的化合物)將4-(3-巰基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(1.04g，3.5mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(0.89g，3.5mmol)，叔丁醇鈉(673mg，7mmol)和四(三苯基膦)鈀(162mg，0.14mmol)在干燥乙醚(20ml)中的溶液在攪拌下加熱回流過夜。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘余物分配到乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。水層用乙酸乙酯萃取(100ml)。將合并的有機相用鹽水洗(100ml)，干燥(硫酸鎂)并濃縮至于，得到1.09g棕色液態(tài)粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜純化(硅膠，50g；甲醇的二氯甲烷溶液，甲醇比例由0％增至4％)，得標題化合物(0.90g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.51-6.98(10H，m)，4.15(2H，d，J＝6.96Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.61-3.50(3H，m)，2.55-2.45(2H，m)，2.37(3H，s)，2.01-1.90(2H，m)，1.18(3H，t，J＝6.96Hz)。G.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(權(quán)利要求的化合物)往如上獲得的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的四氫呋喃(20ml)和甲醇(20ml)的溶液中加入氫氧化鋰水溶液(0.42g，10mmol)，并將該化合物在攪拌下加熱回流11小時。減壓除去揮發(fā)物。將殘余物分配少乙醚(100ml)和水(100ml)中，醚層用1N氫氧化鉀水溶液萃取(2×50ml)。將合并的水層用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液中和。過濾收集沉淀，用水洗并在80℃真空下干燥，得標題化合物(488mg，35％，以4-(3-甲基亞磺?；交?-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯計)。
1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.37(7H，m)，7.34-7，29(1H，m)，7.30(1H，d，J＝1.10Hz)，6.91(1H，d，J＝1.10Hz)，3.90-3.78(2H，m)，3.49-3.36(2H，m)，2.38-2.28(2H，m)，2.28(3H，s)，1.88-1.76(2H，m)。H.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺在0℃下，往攪拌的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(217mg，0.55mmol)懸浮液中加入草酰氯(254mg，2.0mmol)。將所得溶液在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌20分鐘。然后蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘余物加到攪拌的氨水溶液(30ml)中并攪拌1小時。冷卻至0℃后，經(jīng)過濾收集沉淀，用水洗并在80℃真空下干燥至衡重，得標題化合物(207mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7 49-7.26(10H，m)，7.10(1H，brs)，6.90(1H，d，J＝1.10Hz)，3.78-3.68(2H，m)，3.52-3.40(2H，m)，2.46-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，1.86-1.64(2H，m)。
實施例94-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺A.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯參照實施例8F所述制備4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP 488 602 A1)代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.34(1H，m)，7.28-7.18(5H，m)，7.04(2H，d，J＝8.43Hz)，6.68(2H，t，J＝2.20Hz)，6.19(2H，t，J＝2.20 Hz)，5.05(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.33Hz)，3.96-3.86(2H，m)，3.59-3.49(2H，m)，2.50-2.42(2H，m)，1.99-1.85(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.33Hz)。B.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(權(quán)利要求的化合物)參照實施例8G所述的制備4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的方法，使用4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯，制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.37(1H，m)，7.32-7.25(4H，m)，7.23-7.16(1H，m)，7.04(2H，d，J＝8.43Hz)，6.68(2H，t，J＝2.20Hz)，6.19(2H，t，J＝2.20Hz)，5.05(2H，s)，3.96-3.87(2H，m)，3.66-3.55(2H，m)，2.51-2.41(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)。C.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺將4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(0.36g，0.93mmol)，碳酸氫銨(0.44g，5.58mmol)和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(0.28g，1.12mmol)的二氯甲烷(20ml)懸浮液在室溫攪拌過夜。繼續(xù)加入碳酸氫銨和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉直至酸被耗盡。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋并用水(50ml)洗。有機萃取液用冷的1N鹽酸(50ml)，水(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)，水(50ml)及鹽水(50ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮至干。殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得標題化合物(198mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.25(6H，m)，7.18-7.03(4H，m)，7.80(2H，t，J＝2.20Hz)，6.02(2H，t，J＝2.20Hz)，5.09(2H，s)，3.77-3.66(2H，m)，3.50-3.38(2H，m)，2.42-2.32(2H，m)，1.82-1.68(2H，m)。
實施例10N-甲基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用甲胺水溶液(40％)代替氨水外，參照實施例5所述的方法制備標題化合物。過量的甲胺在減壓下除去，殘余物用水(100ml)稀釋并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。將合并的萃取液干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得細白色固體狀標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(1H，br s)，7.61(2H，d，J＝8.43Hz)，7.47(2H，d，J＝8.43Hz)，7.29(1H，d，J＝1.10Hz)，6.91(1H，d，J＝1.10Hz)，6.90-6.80(2H，m)，6.79-6.70(1H，m)，5.17(2H，s)，3.75-3.65(2H，m)，3.48-3.36(2H，m)，2.55(3H，s)，2.41-2.31(2H，m)，2.29(3H，s)，1.90-1.77(2H，m)。
實施例114-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-硫代羧胺往攪拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺(實施例5)的THF(10ml)溶液中加入五硫化磷(236mg，0.53mmol)和碳酸氫鈉(176mg，2.1mmol)。將所得混合物在40℃加熱4小時。真空濃縮該混合物。將殘余物加到水(100ml)中，并用二氯甲烷萃取(2×100ml)該混合物。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(Lichropprep-NH2)，然后通過用二氯甲烷-甲醇(10∶1)進行p-TLC洗脫，得38mg白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.49(3H，m)，7.39-7.29(2H，m)，7.03(1H，d，J＝1.47Hz)，7.01(1H，d，J＝1.46Hz)，6.98-6.62(4H，m)，5.09(2H，s)，3.95-3.80(2H，m)，3.70-3.54(2H，m)，2.70-2.55(2H，m)，2.37(3H，s)，2.30-2.14(2H，m)。IR(KBr)ν1620，1590，1520，1420，1140cm-1mp167-170℃。
實施例124-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺A.4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基碘將2-甲基咪唑(0.66g，8.0mmol)，4-碘代芐基溴(美國化學(xué)會志，1949，71，3360)(2.38g，8.0mmol)和碳酸鉀(2.21g，16mmol)在乙氰(100ml)中的混合物在回流下攪拌15小時。冷卻后，濾出沉淀，并將濾液濃縮至干。將殘余物分配到乙醚(100ml)和水(100ml)中。將醚層分離，用鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮。經(jīng)柱色譜純化(硅膠，50g；甲醇的二氯甲烷溶液，甲醇的比例由0％增至5％)得標題混合物(1.05g，44％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.67(2H，d，J＝8.42Hz)，6.96(1H，d，J＝1.10Hz)，6.82(1H，d，J＝1.10Hz)，6.79(2H，d，J＝8.42Hz)，4.99(2H，s)，2.32(3H，s)。B.4-[3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(權(quán)利要求的化合物)參照實施例8F所述制備4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘，制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-6.82(10H，m)，5.27(2H，s)，4.13(2H，q，J＝6.96Hz)，3.96-3.86(2H，m)，3.61-3.47(2H，m)，2.52-2.42(2H，m)，2.33(3H，m)，1.99-1.87(2H，m)，1.25(3H，t，J＝6.96Hz)。C.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(權(quán)利要求的化合物)參照實施例8G所述制備4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的方法，使用4-[3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯，制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.52(1H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.36-7.23(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.42Hz)，6.95(1H，d，J＝1.46Hz)，6.91(2H，d，J＝8.42 Hz)，6.79(1H，d J＝1.46Hz)，4.98(2H，s)，3.96-3.86(2H，m)，3.74-3.62(2H，m)，2.57-2.47(2H，m)，2.31(3H，s)，1.97-1.83(2H，m)。D.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺參照實施例9C所述制備4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺的方法，使用4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸，制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.36(1H，m)，7.37-7.19(5H，m)，6.99(2H，d，J＝8.79Hz)，6.96(1H，d，J＝1.47Hz)，6.85(1H，d，J＝1.47Hz)，5.20(2H，brs)，5.04(2H，s)，3.82-3.72(4H，m)，2.34(3H，s)，2.35-2.29(2H，m)，2.09-1.97(2H，m)。
實施例131-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)己烷-1-羧胺A.1-(3-芐氧基-5-氟苯基)環(huán)己烷-1-羧酸乙酯除使用1，5-二溴戊烷代替二(2-氯乙基)醚外，參照實施例2F所述的方法，由3-芐氧基-5-氟苯乙酸乙酯制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.27(5H，m)，6.84-6.80(1H，m)，6.73(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，6.56(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.02(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，2.49-2.32(2H，m)，1.77-1.35(8H，m)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz。B.1-(5-氟-3-羥基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸乙酯參照實施例2G所述方法，由1-(3-芐氧基-5-氟苯基)環(huán)己烷-1-羧酸乙酯制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.72-6.63(2H，m)，6.47(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，2.48-2.33(2H，m)，1.75-1.35(8H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)。C.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)己烷-1-羧酸乙酯(權(quán)利要求的化合物)參照實施例2H所述方法，由1-(5-氟-3-羥基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸乙酯制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.5 Hz)，7.01(1H，dJ＝1.5Hz)，6.86-6.83(1H，m)，6.76(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.7Hz)，6.58(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10Hz)，5.08(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，2.49-2.38(2H，m)，2，38(3H，s)，1.79-1.58(6H，m)，1.53-1.32(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)己烷-1-羧胺參照實施例5所述方法，由1-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)己烷-1-羧酸乙酯制備目的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.08(1H，s)，6.96(1H，s)，6.95(1H，m)，6.83(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.56(1H，ddd J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.10(2H，br.s)，5.11(2H，s)，2.60-2.35(2H，m)，2.33(3H，s)，1.79-1.50(8H，m)。
實施例141-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)戊-3-烯-1-羧胺A.5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯在室溫下，往攪拌的5-氟-3-羥基苯乙酸甲酯(3.3g，15.7mmol)和碳酸鉀(1.82g，50mmol)在DMF(30ml)中的混合物中加入甲基碘(1.82g，50mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后將混合物用水(50ml)稀釋，并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(SiO2，150g；己烷/乙酸乙酯(10/1))，得495mg(55％)無色油狀5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ6.64-6.57(2H，m)，6.53(1H，ddd，J＝2.2，2.2，11Hz)，3.79(3H，s)，3.71(3H，s)，3.57(2H，s)。B.1-(3-氟-3-甲氧基苯基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯在-30℃下，用0.25小時往攪拌的5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯(708mg，3.6mmol)的THF(10ml)溶液中加入1.0M叔丁醇鉀溶液(4.0ml，4.0mmol)。在該溫度下攪拌1小時后，滴加器-1，4-二氯丁-2-烯(256mg，4.0mmol)的THF(2ml)溶液，并用2小時的時間將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)混合物冷卻至-30℃，加入1.0M叔丁醇鉀的THF溶液(4.0ml，4.0mmol)，將該混合物在室溫攪拌過夜。通過加入飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗，MgSO4干燥并真空濃縮。經(jīng)柱色譜純化(SiO2，150g；己烷/乙酸乙酯(20/1))，得495mg(55％)無色油狀1-(5-氟-3-甲氧基苯基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ6.67-6.60(2H，m)，6.49(1H，ddd，J＝11，2.2，2.2Hz)，5.75(2H，s)，3.78(3H，s)，3.66(3H，s)，3.36(2H，d，J＝15Hz)，2.72(2H，d，J＝15Hz)。C.1-(5-氟-3-羥基苯基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯在-78℃下，往攪拌的1-(5-氟-3-甲氧基苯基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯(495mg，2.0mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(10ml，10mmol)，并在相同溫度下攪拌該混合物1小時。加入水(20ml)使反應(yīng)終止，并將所得混合物用1.0N鹽酸水溶酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗，干燥并減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(5ml)和甲苯(15ml)的混合液，并在室溫和攪拌下加入2.0M三甲硅烷基重氮甲烷的甲烷溶液(2ml，4mmol)。0.5小時后，將反應(yīng)混合物分配到乙酸乙酯和水中，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用鹽水洗，MgSO4干燥并真空濃縮。所得油經(jīng)柱色譜純化(SiO2，150g；己烷/乙酸乙酯(4/1))，得407mg(87％)白色結(jié)晶狀1-(5-氟-3-羥基苯基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ6.64-6.57(2H，m)，6.46(1H，ddd，J＝9.9，2.2，2.2Hz)，7.57(2H，s)，5.68(1H，br.s)，3.67(3H，s)，3.35(2H，d，J＝15Hz)，2.71(2H，d J＝15Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)戊-3-烯-1-羧胺參照制備4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺(實施例5)的方法，將1-(5-氟-3-羥基苯基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯轉(zhuǎn)化為標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92-6.83(1H，m)，6.79-6.75(1H，m)，6.74-6.67(1H，m)，5.76(2H，s)，5.18(2H，s)，3.27(2H，d，J＝15Hz)，2.62(2H，d，J＝15Hz)，2.30(3H，s)。
實施例154-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺A.4-(3-芐氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸除使用4-(3-芐氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(EP 462830 A2)代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，參照實施例4所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.22(6H，m)，7.22-7.01(2H，m)，6.95-6.82(1H，m)，5.09(2H，s)，4.10-3.80(2H，m)，3.80-3.41(2H，m)，2.70-2.25(2H，m)，2.19-1.75(2H，m)。B.4-(3-芐氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-(3-芐氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸外，參照實施例5所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.30(6H，m)，7.04-6.99(2H，m)，6.98-6.88(1H，m)，5.19(2H，brs)，5.07(2H，s)，3.91-3.74(4H，m)，2.43-2.31(2H，m)，2.19-2.02(2H，m)。C.4-(3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-(3-芐氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺代替4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，參照實施例2G所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.40(1H，brs)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，6.97(1H，s)，6.78(1H，d，J＝7.7Hz)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，3.68-3.82(2H，m)，3.58-3.40(2H，m)，2.44-2.27(2H，m)，0.82-0.68(2H，m)。D.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺參照實施例2H所述方法，將4-(3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺與4-(2-甲基咪唑-1-基)芐基氯鹽酸鹽反應(yīng)，制得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.57(2H，m)，7.41-7.32(3H，m)，7.09-7.00(4H，m)，6.98-6.91(1H，m)，5.36-5.22(2H，brs)，5.13(2H，s)，3.89-3.76(4H，m)，2.44-2.33(5H，m)，2.19-2.02(2H，m)。IR(KBr)ν3400，3200，2900，1680，1520，1420，1380，1310，1250，1170，1100cm-1。
實施例161-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)戊烷-1-羧胺A.1-[3-芐氧基苯基]環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯除使用1，4-二溴丁烷代替二(2-氯乙基)醚和使用3-芐氧基苯基乙酸乙酯代替3-(芐氧基)-5-氟苯基乙酸乙酯外，參照實施例2F所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.30(5H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.09-6.94(2H，m)，6.91-6.82(1H，m)，5.05(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，2.72-2.56(2H，m)，1.99-1.83(2H，m)，1.82-1.64(4H，m)，1.15(3H，t，J＝7.0Hz)。B.1-(3-芐氧基苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸除使用1-(3-芐氧基苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，參照實施例4所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.21(6H，m)，7.09-7.00(2H，m)，6.88(1H，m)，5.03(2H，s)，2.71-2.53(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.87-1.66(4H，m)。C.1-(3-芐氧基苯基)環(huán)戊烷-1-羧胺除使用1-(3-芐氧基苯基)環(huán)戊烷-1-羧酸代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸外，參照實施例5所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.22(6H，m)，6.92(2H，s)，6.88(1H，m)，5.48-5.10(2H，brs)，5.04(2H，s)，2.52-2.36(2H，m)，2.12-1.95(2H，m)，1.92-155(4H，m)。D.1-(3-羥基苯基)環(huán)戊烷-1-羧胺除使用1-(3-芐氧基苯基)環(huán)戊烷-1-羧胺代替4-(3-芐氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，參照實施例2G所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.84(1H，br s)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，s)，7.3.0(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，3.06-2.88(4H，m)，2.30-2.00(4H，m)。E.1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)戊烷-1-羧胺參照實施例2H所述方法，將1-(3-羥基苯基)環(huán)戊烷-1-羧胺與4-(2-甲基咪唑-1-基)芐基氯鹽酸鹽反應(yīng)，制得標題化合物。
mp163.0-164.0°1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.31(3H，m)，7.18-6.99(4H，m)，6.97-6.88(1H，m)，5.45-5.20(2H，brs)，5.11(2H，s)，2.60-2.30(2H，m)，2.38(3H，s)，2.19-1.60(6H，m)。
IR(KBr)ν3400，3200，2950，1670，1610，1580，1520，1420，1370，1310，1290，1260，1060cm-1。
實施例174-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺鹽酸鹽將4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺(39mg，0.1mmol)溶于10％鹽酸-甲醇(2ml)中。攪拌10分鐘后，蒸發(fā)除去揮發(fā)物并將所得殘余物用乙醇重結(jié)晶，得白色固體狀標題化合物(24mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(1H，s)，7.78-7.63(5H，m)，7.25(1H，s)，7.08(1H，s)，6.88-6.74(3H，m)，5.23(2H，s)，3.80-3.66(2H，m)，3.60-3.42(2H，m)，2.54(3H，s)，2.50-2.33(2H，m)，1.88-1.69(2H，m)。
實施例184-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺鹽酸鹽除使用4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺外，采用實施例17所述的方法。
mp216-222℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(1H，d，J＝2.20Hz)，7.75(1H，d，J＝2.20Hz)，7.59(1H，d，J＝8.79Hz)，7.53-7.50(1H，m)，7.49-7.33(3H，m)，7.41(1H，d，J＝8.79Hz)，7.32(1H，brs)，7.10(1H，brs)，3.78-3.69(2H，m)，3.51-3.43(2H，m)，2.51(3H，s)，2.48-2.37(2H，m)，1.88-1.74(2H，m)。
實施例194-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺半富馬酸鹽將4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺(39mg，0.1mmol)和富馬酸(12mg，0.1mmol)溶于甲醇(3ml)中。攪拌10分鐘后，蒸發(fā)除去揮發(fā)物并將所得殘余物用2-丙醇重結(jié)晶，得白色固體狀標題化合物(40mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.34(7H，m)，7.32-7.25(3H，m)，7.08(1H，s)，6.93(1H，s)，6.63-6.61(1H，m)，3.79-3.64(2H，m)，3.55-3.37(2H，m)，2.45-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，1.84-1.72(2H，m)。
IR(KBr)ν3400，3200，2950，1670，1610，1580，1520，1420，1370，1310，1290，1260，1060cm-1。
實施例201-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)丁烷-1-羧胺A.1-氰基-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)丁烷室溫下，往(3-甲氧基苯基)乙腈(3.0g，20.0mmol)的DMSO(120ml)溶液中加入3滴15-冠醚-5和氫化鈉(60％w/w分散在煤油中，1.6g)并將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將碘化鈉(3.6g，24mmol)和1，3-二溴丙烷(8.0g，40mmol)加到混合物中并攪拌過夜。將2N鹽酸(50ml)加到該混合物中，用乙醚萃取(2×100ml)。將合并的萃取液用水(100ml×2)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜(硅膠，300g；己烷/乙酸乙酯(20/1))得2.)無色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(1H，dd，J＝13.9，5.9Hz)，7.00(1H，m)，6.93(1H，J＝2.2，2.2Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，3.85(3H，s)，2.90-2.77(2H，m)，2 71-2.58(2H，m)，2.54-231(1H，m)，2.18-2.00(1H，m)。B.1-氰基-1-(3-羥基苯基)環(huán)丁烷在0℃下.往攪拌的1-氰基-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)丁烷(1.93g，10mmol)在干燥二氯甲烷(50ml)溶液中加入1.0M三溴化硼溶液(22ml，22mmol)，并在該溫度下攪拌該混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。通過加入水(100ml)使反應(yīng)停止，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。有機相用鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得1.70g(100％)澄清的棕色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.29(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，m)，6.83(1H，m)，6.78(1H，br.s)，2.91-2.78(2H，m)，2.78-2.53(2H，m)，2.52-2.33(1H，m)，2.20-1.99(1H，m)。C.1-氰基-1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)丁烷(權(quán)利要求的化合物)將1-氰基-1-(3-羥基苯基)環(huán)丁烷(1.76g，10mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)芐基氯鹽酸鹽(2.10g，10mmol)和碳酸鉀(6.90g，50mmol)在DMF(80ml)中的混合物一起在80℃攪拌3小時。加入水(200ml)并將該混合物用乙酸乙酯/苯萃取(2/1，100ml×2)，并用水(100ml×2)，鹽水(100ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(SiO2，150g，二氯甲烷/甲醇(20/1))得2.90g(84％)澄明的黃色油狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.30(3H，m)，7.13-6.88(5H，m)，5.18(2H，s)，2.93-2.78(2H，m)，2.73-2.58(2H，m)，2.52-2.30(4H，m)，2.20-2.00(1H，m)。D.1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]芐基]環(huán)丁烷-1-羧胺往冷卻到0℃的1-氰基-1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]芐基]環(huán)丁烷(2.90g，8.4mmol)的DMSO(5ml)溶液中加入30％H2O2(2.0ml)和碳酸鉀(0.4g)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜，然后在60℃攪拌6小時。加入水(100ml)并用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。將合并的有機相用2NHCl(100ml×2)萃取，水相用乙酸乙酯洗(100ml×3)。酸性水層用5NNaOH(150ml)調(diào)pH＝9，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。將合并的有機萃取液用水(100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得白色固體狀粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得2.13g(70％)白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.29(3H，m)，7.08-6.87(5H，m)，5.20(2H，brs)，5.12(2H，s)，2.91-2.78(2H，m)，2.56-2.42(2H，m)，2.38(3H，s)，2.28-2.10(1H，m)，1.98-1.82(1H，m)。
實施例211-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]環(huán)丙烷-1-羧胺除使用1，2-二溴乙烷代替1，3-二溴丙烷(實施例20)外，參照制備1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]芐基]環(huán)丁烷-1-羧胺的方法，制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.28(3H，m)，7.12-7.07(2H，m)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.95(1H，ddd，J＝8.1，1.8，0.7Hz)，5.80(1H，brs)，542(1H，br.s)，2.38(3H，s)，1.68-1.56(2H，m)，1.17-1.06(2H，m)。
實施例224-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]芐氧基]苯基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺A.4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸除使用4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]芐氧基]苯基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，參照實施例4所述的方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.29(5H，m)，6.87-6.80(1H，m)，6.74(1H，ddd，J＝1.8，2.2，9.9Hz)，6.62(1H，d，2.2，2.2，10.3Hz)，5.02(2H，s)，4.00-3.85(2H，m)，3.70-3.50(2H，m)，2.52-2.38(2H，m)，2.04-1.85(2H，m)。B4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-[3-(芐氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]芐氧基]苯基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸外，參照實施例5所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.48-731(5H，m)，6.82-6.76(1H，m)，6.71(1H，ddd，J＝1.8，1.8，9.9Hz)，6.65(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10.3Hz)，5.23(2H，brs)，5.04(2H，s)，3.85-3.70(4H，m)，2.40-2.26(2H，m)，2.10-1.95(2H，m)。C.4-[5-氟-3-羥基苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-[5-氟-3-(芐氧基)苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺代替4-(5-氟-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，參照實施例2G所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.32(1H，br s)，6.75-6.45(3H，m)，6.13(1H，brs)，5.83(1H，brs)，3.90-3.58(4H，m)，2.47-2.30(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)。D.4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]芐氧基]苯基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺參照實施例2H所述方法，將4-(5-氟-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-羧胺與2-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)芐基氯鹽酸鹽反應(yīng)，制得白色粉末狀標題化合物，產(chǎn)率為41％。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(1H，dd，J＝7.7，8.1Hz)，7.20-6.98(4H，m)，6.89-6.60(3H，m)，5.41(2H，br s)，5.14(2H，s)，3.90-3.70(4H，m)，2.46-2.28(5H，m)，2.14-1.98(2H，m)。
IR(KBr)ν 3310，3165，1687，1619，1590，1519，1456，1415。
實施例234-[2，5-二氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]芐氧基]苯基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺A.鄰叔丁基二甲硅烷基-2，5-二氟苯酚冰冷卻下，往攪拌的2，5-二氟苯酚(15.1g，116mmol)的DMF(100ml)溶液中加入氫化鈉(60％w/w分散于煤油中；5.13g，139mmol)。攪拌30分鐘后，加入氯化叔丁基二甲硅烷(17.5g，0.116mmol)并再攪拌1小時。將該混合物傾入水(200ml)并用乙醚萃取(300ml)。將萃取液鹽水(200ml)洗，干燥(硫酸鎂)并蒸除溶劑，得26.65g(94％)無色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.91(1H，m)，6.70-6.52(2H，m)，1.00(9H，s)，0.201(3H，s)，0.197(3H，s)。B.3-叔丁基二甲硅氧基-2，5-二氟苯甲醛在-78℃下，將1.0M仲丁基鋰溶液(21.5ml，21.5mmol)滴加到攪拌在叔丁基二甲硅烷基-2.5-二氟苯酚(5.0g，20mmol)的DMF(20ml)溶液中。0.5hr后，在溫度保持在-70℃下，滴加DMF(1.9ml，24.6mmol)。往該混合物中加入3N HCl(30ml)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物用乙醚萃取(100ml)，并用水(100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜純化(硅膠)，用正己烷洗脫，得3.56g，(64％)無色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.31(1H，d，J＝2.93Hz)，7.12(1H，ddd，J＝3.3，4.4，7.7Hz)，6.98(1H，ddd，J＝3.3，70，9.2Hz)，1.02(9H，s)，0.245(3H，s)，0.240(3H，s)。C.2，5-二氟-3-甲氧基苯甲醛在室溫下，將氟化鉀(7.79g，134mmol)和碘甲烷(4.98ml，80mmol)加到攪拌的3-叔丁基二甲硅烷氧基-2，5-二氟苯甲醛(19.45g，67mmol)的DMF(100ml)溶液中。5小時后，將該化合物傾入水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取(200ml)，萃取液用水(100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜(硅膠)純化，用乙酸乙酯/正己烷(1/10)洗脫，得8.58g(74％)白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.35(1H，d，J＝2.93Hz)，7.08(1H，ddd，J＝2.9，4.0，7.3Hz)，6.94(1H，ddd，J＝2.9，6.6，9.5Hz)，3.94(3H，s)。D.2，5-二氟-3-甲氧基芐醇在室溫下，將硼氫化鈉(2.83g，74.7mmol)加到攪拌的2，5-二氟-3-甲氧基苯甲醛(8.57g，49.8mmol)的乙醇溶液中。30分鐘后，將殘余物用水(100ml)稀釋，并順序用水(300ml)，10％檸檬酸(200ml)，水(200ml)和鹽水(200ml)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑，得8.26g(95％)白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCL3)δ6.80-6.69(2H，m)，4.74(2H，s)，3.86(3H，s)，2.14(1H，brs)。E.2，5-二氟-3-甲氧基苯乙腈往攪拌的2，5-二氟-3-甲氧基芐醇(8.26g，47.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入對甲苯磺酰氯(9.95g，52.2mmol)和三乙胺(7.30ml，52.2mmol)。3.5hr后，將該混合物傾入水(200ml)中，并用乙醚萃取(200ml)。將萃取液用鹽水(200ml)洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。往殘余物中加入DMSO(200ml)和氰化鈉(3.48g，71mmol)。將所得混合物傾入水(200ml)中，然后用乙醚萃取(300ml)。將萃取液用水(100ml)和鹽水(100ml)洗并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑得5.91g(63％)紅色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.80-6.65(2H，m)，3.89(3H，s)，3.76(2H，d，J＝0.74Hz)。F.2.5-二氟-3-苯乙酸甲酯往攪拌的2，5-二氟-3-甲氧基苯乙腈(5.92g，30mmol)乙二醇(150ml)溶液中加入氫化鉀(85％；3.0g，45mmol)。將該混合物在120℃加熱1小時，然后將該混合物傾入水(100ml)中，然后用乙醚(100ml)洗。水層用6N HCl(10ml)酸化并用乙醚(200ml)萃取。萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物溶于甲醇(200ml)，并往該溶液中加入濃硫酸(2ml)。將所得混合物加熱回流1小時，冷卻并真空濃縮。再將殘余物溶于乙醚(100ml)，用水(100ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑得3.80g(59％)黃色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.70-6.50(2H，m)，3.87(3H，s)，3.72(3H，s)，3.65(2H，d，1.84Hz)。G.4-(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫吡喃-4-羧酸甲酯除使用2，5-二氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯代替3-芐氧基-5-氟苯乙酸乙酯外，參照實施例2F所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.71-6.59(2H，m)，3.93-3.73(4H，m)，3.86(3H，s)，3.75(3H，s)，2.45-232(2H，m)，2.14-1.96(2H，m)。H.4-(2，5-二氟-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫吡喃-4-羧酸甲酯除使用4-(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯代替1-(3-氟-5-羥基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯外，參照實施例14C所述方法制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.80-6.50(2H，m)，3.96-3.68(7H，m)，2.49-2.32(2H，m)，2.16-1.95(2H，m)。I.4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(權(quán)利要求的化合物)參照實施例2H所述方法，將4-(2，5-二氟-3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫吡喃-4-羧酸甲酯與4-(2-甲基咪唑-1-基)芐基氯鹽酸鹽反應(yīng)，制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)87.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.90-6.45(2H，m)，5.13(2H，s)，3.95-3.62(7H，m)，2.50-2.30(5H，m)，2.16-1.94(2H，m)。J.4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，參照實施例4和5所述的方法，制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.1Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.82-6.69(2H，m)，5.40(2H，brs)，5.15(2H，s)，4.00-3.70(4H，m)，2.50-2.30(5H，m)，2.22-2.02(2H，m)。
實施例244-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯磺?；鵠苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺將4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺(實施例8；1.62g，4.00mmol)和過氧化氫(30％水溶液，5.0ml)在乙酸(12ml)中的混合物在室溫攪拌12小時，然后在回流溫度加熱2小時。將該反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(100ml)洗并干燥(MgSO4)，真空濃縮。得1.68g(定量)淺黃色固體狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10-8.01(3H，m)，7.88(1H，d，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.0，7.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，5.42(2H，br.s)，3.91-3.70(4H，m)，2.39(3H，s)，2.48-2.38(2H，m)，2.12-1.99(2H，m)。
實施例254-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃在10分鐘內(nèi)，往3，5-二氟苯乙氰(24.2g，0.158mmol)的DMSO(240ml)溶液中分批加入氫化鈉(60％w/w分散于煤油中，13.3g，0.332mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌40分鐘，然后緩慢加入二-(2-氯乙基)醚(24.9g，0.174mmol)并再攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物傾入水(500ml)中，并用乙酸乙酯/甲苯混合物萃取(2∶1v/v；400ml×3)。合并的萃取液用2N HCl水溶液(300ml)，水(300ml)和鹽水(300ml)洗，干燥(硫酸鎂)并濃縮至100ml。將沉淀的固體收集并用冷Et2O(50ml)洗，得26.3g(71％)灰白色固體狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.00(2H，m)，6.89-6.78(1H，m)，4.20-4.05(2H，m)，3.98-3.80(2H，m)，2.20-1.96(4H，m)。B.4-氰基-4-(5-氟-3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃將甲硫醇吹入攪拌的氫化鈉(65％w/w分散于煤油中，273mg，7.4mmol)在DMF(10ml)中的懸浮液中直至獲得澄清溶液。加入4-氰基-4-(3，5-二氟)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(1，65g，7，4mmol)，然后將所得混合物在100℃加熱22小時，冷卻并傾入水(100ml)中。用乙醚(100ml)萃取該混合物并將萃取液用水(100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(MgSO4)。除去溶劑得1.87g(定量)棕色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.20-7.12(1H，m)，6.96-6.85(2H，m)，4.16-4.04(2H，m)，3.79-3.81(2H，m)，2.51(3H，s)，2.20-1.98(4H，m)。C.4-氰基-4-(5-氟-3-甲基亞磺酰苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用4-氰基-4-(5-氟-3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例8D所述方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.54(1H，m)，7.41-7.30(2H，m)，4.20-4.15(2H，m)，3.98-3.81(2H，m)，2.78(3H，s)，2.25-2.01(4H，m)。D.4-氰基-4-(5-氟-3-巰基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用4-氰基-4-(5-氟-3-甲基亞磺酰苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-甲基亞磺酰苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例8E所述方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46-6.89(3H，m)，4.18-4.00(2H，m)，3.96-3.78(2H，m)，2.20-1.92(4H，m)。E.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-1-)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用4-氰基-4-(5-氟-3-巰基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-巰基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例8F所述方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75-6.89(9H，m)，4.15-4.04(2H，m)，3.96-3.81(2H，m)，2.40(3H，s)，2.18-1.98(4H，m)。
實施例264-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，-四氫-2H-吡喃-4-羧胺往4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(實施例25；1.71g，4.36mmol)的叔丁醇(20ml)溶液中加入粉末狀氫氧化鈉(85％；860mg，13mmol)。將所得混合物在回流溫度下加熱4小時，冷卻并真空濃縮。加入水(50ml)，過濾收集沉淀，并將沉淀用50ml乙酸乙酯洗。真空干燥后，得560mg(31％)黃色粉末狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.50(4H，s)，7.32(2H，s)，7.21(1H，s)，7.20-6.98(3H，m)，6.92(1H，s)，3.80-3.62(2H，m)，3.52-3.26(2H，m)，2.47-2.20(5H，m)，1.88-1.67(2H，m)。
實施例274-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.4-(2-甲基吡咯-1-基)苯基碘以類似于制備4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP 488 602 A1)的方法，由2-甲基吡咯(有機化學(xué)雜志，1956，21，918)制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，6.72(1H，d，J＝1.8Hz)，6.19(1H，d，J＝1.8Hz)，6.04(1H，s)，2.20(3H，s)。B.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用4-(2-甲基吡咯-1-基)苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘外，參照實施例25E所述方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ.7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-6.99(1H，m)，6.95-6.87(2H，m)，6.79-6.77(1H，m)，6.23-6.20(1H，m)，5.30(1H，s)，4.11-4.05(4H，m)，3.93-3.82(4H，m)，2.25(3H，s)。
實施例284-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6 四氫-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例26所述方法制備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47(4H，dd，J＝17.7，8.4Hz)，7.30(1H，s)，7.18-6.96(4H，m)，6.88(1H，t，J＝2.8Hz)，6.12-6.08(1H，m)，5.99(1H，s)，3.73-3.68(2H，m)，3.48-3.29(2H，m)，2.39-2.33(2H，m)，2.19(3H，s)，1.77-1.72(2H，m)。
實施例29(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃和(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.1-碘代-2-(2-碘乙氧基)丙烷在2-[2-(對甲苯磺酰氧基)乙氧基]丙基對甲苯磺酸酯(化學(xué)會志，Perkin Trans 1 1979，1029；5.7g，13mmol)和碘化鈉(12g，80mmol)在丙酮(100ml)中的混合物加熱回流24小時。將該混合物冷卻，真空濃縮并加入水(200ml)。將該混合物用Et2O(300ml)萃取，用鹽水(200ml)洗并干燥(MgSO4)。除去溶劑得4.3g(95％)黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.87-3.42(3H，m)，3.32-3.10(4H，m)，1.30(3H，d，J＝5.9Hz).B.(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃和(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用3-碘代苯乙腈的1-碘-2-(2-碘乙氧基)丙烷代替3，5-二氟苯乙腈和二-(2-氯乙基)醚外，參照實施例25A所述的方法制備標題化合物。該非對映異構(gòu)體通過硅膠柱色譜分離，得1.46g(38％)較弱極性的異構(gòu)體，(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃；和1.31g(34％)較強極性的異構(gòu)體，(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃。(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H，br.s)，7.74-7.64(1H，m)，7.52-7.39(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，4.20-4.08(1H，m)，4.03-3.84(2H，m)，2.16-1.97(3H，m)，1.69(1H，dd，J＝13.6，11.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)。(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.40(2H，m)，7.67-7.40(1H，m)，7.32-7.12(1H，m)，4.06-3.88(1H，m)，3.69-3.42(2H，m)，2.62-2.30(3H，m)，2.23-2.00(1H，m)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)。C.(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃在氮氣氛下，往攪拌的三異丙基硅硫烷(siIanethiol)(四面體通訊，1994，35，3221；68mg，3.6mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入氫化鈉(60％分散于煤油中，144mg，3.6mmol)。攪拌15分鐘后，將所得溶液加到(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(1.07g，3.27mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(114mg，0.1mmol)在甲苯(20ml)中的混合物中，并將該混合物在80℃加熱1小時。將所得混合物冷卻，傾入水(50ml)中并用Et2O(100ml)萃取。有機萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫，得1.23g(96％)紅色油狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.25(4H，m)，3.97-3.82(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，2.56-2.38(3H，m)，2.15-2.00(1H，m)，1.36-1.00(24H，m)。D.(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照上述方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.20(4H，m)，4.19-3.85(3H，m)，2.12-1.95(3H，m)，1.77-1.60(1H，m)，1.37-1.00(24H，m)。E.(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(權(quán)利要求的化合物)在氮氣氛下，往攪拌的4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(1.21g，3.1mmol)和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(795mg，2.8mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(215mg，0.2mmol)和叔丁醇鉀(383mg，3.4mmol)。將所得的混合物加熱回流15.5h，然后冷卻并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，并用水洗(2×100ml)，鹽水洗(100ml)，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷-甲醇(25∶1)洗脫，得1.01g(93％)黃色膠狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.20(8H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.1Hz)，3.97-3.84(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，2.52-2.30(6H，m)，2.08(1H，dd，J＝14.2，10.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。F.(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(權(quán)利要求的化合物)除使用(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照上述方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.18(8H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)，4.20-3.85(3H，m)，2.37(3H，s)，2.15-1.98(3H，m)，1.82-1.64(1H，m)，1.27(3H，dd，J＝6.2Hz)。
實施例30(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替-4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例26所述的方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.20(8H，m)，7.04(1H，d，J＝1.1Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，5.18(2H，br.s)，3.98-3.84(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，2.40-2.18(5H，m)，1.99(1 H，dd，J＝13.9，11.4Hz)，1.18(3H，d，J＝5.9Hz)。
實施例31(2SR，4SR)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-比喃-4-羧胺除使用(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替-4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例26所述的方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.18(8H，m)，7.02(1H，d，J＝1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.1Hz)，5.37(2H，br.s)，4.07-3.95(1H，m)，3.87-3.70(3H，m)，2.48-2.25(5H，m)，1.92(1H，dd，J＝12.8，12.8，4.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)。
實施例32(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺(實施例30)的手性分離將(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺(實施例30，100mg)經(jīng)手性制備柱色譜(柱Daicel Chemical Industries LTD；CHIRALPAK AS2×25cm，洗脫劑己烷/乙醇(v/v，8/2)，流速6ml/min，溫度60℃)分離，得38mg(+)-對映體(第1餾分，(+)[α]D＝+21°，(C0.1，甲醇))44mg(-)-對映體(第2餾分)。
實施例334-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基]硫代苯基]-3，4，5，6-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3-碘代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃將3-碘代苯乙腈(2.43g，10mmol)，二-(2-氯乙基)醚(1.57g，11mmol)，十六烷基三丁基溴化膦(250mg，0.5mmol)和50％氫氧化鈉水溶液(20ml)的混合物在室溫劇烈攪拌1小時。將該混合物用6N HCl水溶液中和，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并的萃取液用2NHCl水溶液(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。收集的殘余物固體用冷Et2(30ml)洗，得2.38g(76％)白色固體狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83-7.80(1H，m)，7.73-7.67(1H，m)，7.50-7.44(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.1，7.7Hz)，4.14-4.02(2H，m)，3.98-3.81(2H，m)，2.20-1.99(2H，m)。B.4-氰基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃使用4-氰基-4-(3-碘代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃，參照實施例29C制備(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃的方法，制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(1H，t，J＝1.5Hz)，7.48(1H，dt，J＝7.0，1.5Hz)，7.34(1H，dt，J＝7.0，1.5Hz)，7.28(1H，t，J＝7.0Hz)，4.13-4.02(2H，m)，3.96-3.83(2H，m)，2.18-1.97(4H，m)，1.33-1.16(3H，m)，1.07(18H，t，d，J＝6.6Hz)。C.4-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃分別使用4-(三唑-4-基)苯基碘和4-氰基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃，參照實施例29E所述制備(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃的方法，制備標題化合物。MS(EI)m/z 362(M+)下面描述必需的4-(三唑-4-基)苯基碘的制備。
將二甲基甲吖嗪二鹽酸鹽(化學(xué)會志(C)1967，1664；5.38g，25mmol)、對碘苯甲醚(5.48g，25mmol)和對甲苯磺酸(0.2g，1.1mmol)在甲苯(50ml)中加熱回流3.5小時。減壓除去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)柱色譜純化(SiO2，300g；0-4％甲醇的二氯甲烷)，并用乙醇(10ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液重結(jié)晶，得2.63g(39％)針狀的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(2H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)。
實施例344-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用4-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例26所述的方法，制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.12(2H，s)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.36(5H，m)，7.28(1H，br.s)，7.26-7.21(1H，m)，7.08(1H，br.s)，3.78-3.68(2H，m)，3.51-3.40(2H，m)，2.47-2.37(2H，m)，1.86-1.73(2H，m)。
實施例354-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基碘除使用3，5-二甲基吡唑代替2-甲基咪唑外，參照實施例8A所述方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，7.19(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，6.00(1H，s)，2.30(3H，d，J＝0.7Hz)，2.28(3H，s)。B.4-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃分別使用4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基碘和4-氰基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三異丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃，參照實施例29E所述制備(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃的方法，制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71-7.23(8H，m)，6.01(1H，s)，4.11-4.05(2H，m)，3.94-3.83(2H，m)，2.33(3H，s)，2.29(3H，s)，2.14-2.00(4H，m)。
實施例364-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例26的方法制備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ.7.51-7.21(9H，m)，7.07(1H，s)，6.07(1H，s)，3.78-3.67(2H，m)，3.52-3.38(2H，m)，2.42-2.37(2H，m)，2.30(3H，s)，2.16(3H，s)，1.83-1.71(2H，m)。
實施例374-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用3-甲氧基苯乙腈代替3-碘代苯乙腈(80％)外，參照實施例25A所述的方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.09-7.02(2H，m)，6.88(1H，ddd，J＝8，3，1.5Hz)，4.11-4.06(2H，m)，3.95-3.84(2H，m)，3.84(3H，s)，2.15-2.04(4H，m)。B.4-氰基-4-(3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃用10分鐘時間，往冷卻到0℃的4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(2.32g，10.35mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加三溴化硼(3.15ml，33.3mmol)。除去冰浴并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌19小時，然后回流4小時。將反應(yīng)混合物冷卻并傾入水(150ml)中。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。將合并的有機萃取液用鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗品用異丙醚結(jié)晶，得灰色固體狀的標題化合物(1.43g，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.04(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.98(1H，dd，J＝4，2Hz)，6.83(1H，dd，J＝8，4Hz)，5.14(1H，br.s)，4.09(2H，dd，J＝10，2Hz)，3.90(2H，dt，J＝12，2Hz)，2.14-2.01(4H，m)。C.4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃將4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(1.28g，4.5mmol)、4-氰基-4-(3-羥基苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(1.20g，5.9mmol)和K2CO3(4.15g，30mmol)在吡啶(50ml)中的混合物在130℃加熱，加入氧化銅(636mg，8.0mmol)并將該反應(yīng)混合物加熱回流2天。將反應(yīng)混合物冷卻并濾過硅藻土板，固體用乙酸乙酯(100ml)洗。濾液真空濃縮，所得殘余物用水(100ml)稀釋，再用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。
合并的有機萃取液用1N NaOH水溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化{LiChroprep NH2(Merck)，100g；用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫}，得620mg(38％)黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，7.33-7.21(4H，m)，7.12-6.98(5H，m)，4.15-4.04(2H，m)，3.99-3.82(2H，m)，2.37(3H，s)，2.22-2.00(4H，m)。
實施例384-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例26所述的方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，7.29-7.13(4H，m)，7.09-6.95(5H，m)，5.32(2H，br.s)，3.89-3.70(4H，m)，2.43-2.32(2H，m)，2.40(3H，s)，2.16-2.02(2H，m)。
實施例394-甲氧基亞氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧甲醛在-78℃和氬氣氛下，往攪拌的4-氰基-4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(3.3.g，10.5mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)的溶液中滴加DIBAL溶液(10.7ml，10.5mmol)。滴加完畢后，將該混合物在相同溫度下攪拌3小時。往該混合物中小心地加入1毫升乙醇，然后加入10毫升1N HCl，并將該混合物攪拌0.5小時。用二氯甲烷萃取(20ml×3)該含水混合物，將合并的有機層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化{SiO2，150g；己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脫}，得2.61g(79％)無色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.40(1H，s)，7.65(1H，ddd，J＝7.7，1.8，1.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.8，1.5Hz)，7.26(1H，ddd，J＝8.1，1.5，1.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，3.95-3.82(2H，m)，3.61-3.49(2H，m)，2.43-2.28(2H，m)，2.12-1.99(2H，m)。B.4-(3-碘苯基)-4-甲氧基亞氨甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃將4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-甲醛(1.5g，4.7mmol)和鄰甲基羥胺鹽酸鹽(10g，12mmol)溶于甲醇(8ml)和吡啶(2ml)的混合液中，并在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將所得殘余物用1NHCl(50ml)稀釋，再用二氯甲烷(20ml×3)萃取。合并的有機層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化{SiO2，100g；用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脫}，得1.35g(83％)亮黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，dd，J＝1.8，1.8Hz)，7.59(1H，ddd，J＝7.7，1.8，1.1Hz)，7.34(1H，s)，7.30(1H，ddd，J＝8.1，1.8，1.1Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，3.88(3H，s)，3.87-3.72(4H，m)，2.21-2.02(4H，m)。C.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-4-甲氧基亞氨甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃在30ml兩頸燒瓶上安裝瓶塞、氮氣通入口和一磁力攪拌棒。在該燒瓶中裝入氰基硼氫化鈉(13mg，0.2mmol)并用氮氣沖洗(將該過程重復(fù)兩次)。然后加入二(三乙基膦)氯化鎳(II)(41mg，0.1mmol)，4-(3-碘苯基)-4-甲氧基亞氨甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(1.2g，2.6mmol)和硫脲(286mg，3.8mmol)，并將該燒瓶用氮氣沖洗三次。加入N，N-二甲基羧胺(2ml)并將該混合物在60℃下加熱4小時。冷卻至室溫后，加入氧化鈣(210mg，3.8mmol)和DMF(4ml)。將所得混合物在室溫、氮氣氛下攪拌1.5小時，然后加入4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(780mg，2.8mmol)，二(三乙基膦)氯化鑷(II)(41mg，0.1mmol)和氰基硼氫化鈉(13mg，0.2mmol)的混合物。將所得紅色混合物在60℃、氮氣氛下加熱4小時，然后冷卻至室溫。把所得深紅色混合物分配到水(50ml)和二氯甲烷(50ml)中并分離有機相。將有機相用二氯甲烷萃取(20ml×2)。合并的萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化{Licorprep NH2(Merck)，50g；用乙酸乙酯洗脫}，得388mg(37％)無色油狀的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.16(9H，m)，7.02(1H，dd，J＝1.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.1Hz)，3.90-3.69(4H，m)，3.85(3H，s)，2.36(3H，s)，2.22-2.01(4H，m)。
實施例404-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯將4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫2H-吡喃-4-羧胺(1.0g，2.5mmol)溶于大大過量的HCl-甲醇(10ml)中，并將該溶液回流過夜。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物分配到0.5NNaOH水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分離有機相。水相用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。合并的萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得360mg(35％)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.18(8H，m)，7.07-6.06(2H，m)，4.00-3.87(2H，m)，3.68(3H，s)，3.60-3.49(2H，m)，2.55-2.44(2H，m)，2.35(3H，s)，2.00-1.83(2H，m)。
實施例414-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧甲醛A.[4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-基]甲醇在0℃下，往攪拌的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(359mg，0.9mmol)溶液中加入LAH(80mg，2.0mmol)。添加完畢后，使該混合物溫?zé)嶂潦覝?。往該反?yīng)混合物中小心地加入水(1ml)，并將所得固體溶于1NHCl水溶液，然后將該水溶液用1N NaOH堿化。將該含水混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并的萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化{Licorprep NH2(Merck)，50g；用乙酸乙酯洗脫}，得231mg(69％)白色固體狀目的化合物。
1H-MR(CDCl3)δ7.45-7.29(6H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.98(1H，d，J＝1.5Hz)，3.86-3.70(2H，m)，3.64(2H，s)，3.62-3.48(2H，m)，2.35(3H，s)，2.18-2.05(2H，m)，2.00-1.87(2H，m)，1.67(1H，br.s)。B.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧甲醛在-78℃、氬氣份下，將[4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-基]甲醇(230mg，0.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到Swem試劑[1.2mmol，2當(dāng)量，通過在-78℃將DMSO(143mg)的二氯甲烷(5ml)溶液加到草酰氯(155mg，1.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中制備]中。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌0.5h。然后在2小時內(nèi)溫?zé)岬?20℃。往該反應(yīng)混合物中加入三乙胺(1ml)并將所得溶液在0℃攪拌0.5h。將該混合物分配到飽和NH4Cl水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。合并的有機萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余油經(jīng)柱色譜純化{SiO2，100g；用二氯甲烷/乙醇(20/1)洗脫}，得178mg(77％)白色固體狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.43(1H，s)，7.46-7.31(5H，m)，7.27-7.18(3H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，3.97-3.83(2H，m)，3.65-3.51(2H，m)，2.45-2.28(2H，m)，2.37(3H，s)，2.15-1.98(2H，m)。
實施例424-羥基亞氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃將4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧甲醛(178mg，0.47mmol)和鹽酸羥胺(210mg，3mmol)溶于甲醇(4ml)和吡啶(1ml)的混合液中，并將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌5小時。真空下除去揮發(fā)物并將所得殘余物用0.1N NaOH水溶液(20ml)稀釋，再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并的有機層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得130mg(70％)白色固體狀標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，s)，7.48-7.25(10H，m)，6.91(1H，s)，3.73-3.51(4H，m)，2.28(3H，s)，2.22-2.10(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)。
實施例434-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃A.4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯基碘以合成4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP 488602 A1)的類似方法，由2-甲基吡咯制備標題化合物(有機化學(xué)雜志，1956，21，918)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，6.61-6.59(1H，m)，6.12-6.10(1H，m)，5.94-5.92(1H，m)，4.96(2H，s)，2.11(3H，d，J＝0.7Hz)。B.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃除使用4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘外，參照實施例25E所述方法制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00-6.95(1H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.64(1H，t，J＝2.2Hz)，6.12-6.10(1H，m)，5.95(1H，br.s)，5.05(2H，s)，4.10-4.04(2H，m)，3.91-3.81(2H，m)，2.14(3H，s)，2.05-1.99(4H，m)。
實施例444-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺除使用4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃外，參照實施例26所述方法制備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，s)，7.11-7.04(3H，m)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，6.81-6.74(2H，m)，5.93(1H，t，J＝2.9Hz)，5.82-5.79(1H，m)，5.11(2H，s)，3.72-3.67(2H，m)，3.47-3.39(2H，m)，2.36-2.30(2H，m)，2.05(3H，s)，1.79-1.68(2H，m)。
權(quán)利要求
1.下式I的化合物及其可藥用鹽，
其中Ar1是雜環(huán)結(jié)構(gòu)，選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基，、吲唑基和苯并咪唑基，其通過環(huán)氮原子與X1相連并且可被一或兩個取代基取代或不取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氨基和二(C1-4)烷氨基；X1是直連鍵或C1-4亞烷基；Ar2是可被一或兩個取代基取代或不取代的亞苯基，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷氧基；X2是-A-X-或-X-A-，其中A是直連鍵或C1-4亞烷基，并且X是氧、硫、亞磺?；突酋；?；Ar3是亞苯基，亞吡啶基，亞噻吩基，亞噁唑基或亞噻唑基，它們可被一或兩個取代基取代或不取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷基C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氨基和二(C1-4)烷氨基；R1和R2各自是C1-4烷基，或者它們一起形成式-D1-Z-D2-的基團，該基團和其連接的碳原子一起形成一個3-8個原子的環(huán)，其中D1和D2是C1-4亞烷基，Z是直連鍵或氧、硫、亞磺?；⒒酋；?，2-亞乙烯基，并且D1和D2可被C1-3烷基取代；且Y是CONR3R4，CN，C(R3)＝N-OR4，COOR3，COR3或CSNR3R4，其中R3和R4各自是氫或C1-4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar3是被取代或不取代的亞苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Ar2是1，4-亞苯基且Ar3是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar1是2-烷基咪唑基且X1是直連鍵。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Y是CONH2或CH＝N-OCH3。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2是D1-Z-D2，其中D1和D2各自是亞乙基且Z是O。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中Ar1是2-甲基咪唑基且X2是CH2O。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中Ar1是2-甲基咪唑基且X2是S。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar1是吡咯基，X1是CH2，X2是S且Y是CONH2。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺；4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺；4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺；(2SR，4RS)-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-羧胺；和4甲氧基亞氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃。
11.一種治療哺乳動物過敏或炎癥的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
12.一種需用5-脂肪氧合酶抑制劑治療疾病的方法，包括對所述被治療者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中的疾病是過敏或炎癥。
全文摘要
具有抑制5-脂肪氧合酶作用的式Ⅰ新化合物及其可藥用鹽:其中Ar
文檔編號C07D233/60GK1169722SQ95195926
公開日1998年1月7日 申請日期1995年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月18日
發(fā)明者羅德尼·W·史蒂文斯, 真野高司, 中尾一成, 奧村祥征 申請人:美國輝瑞有限公司