專利名稱：制備烷氧基亞氨基乙酰胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺衍生物的方法以及涉及用于該制備過程的中間體。具體地，本發(fā)明涉及一種制備2-(2-羥基甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺衍生物的方法，該衍生物用作具有有效殺菌活性的烷氧基亞氨基乙酰胺化合物的制備過程中的中間體，還涉及用于該制備過程中的中間體。
背景技術(shù)：
2-(2-羥基甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺衍生物，是用于作為農(nóng)業(yè)殺菌劑的烷氧基亞氨基乙酰胺化合物的制備過程的中間體(JP-A-3-246268，JP-A-4-182461)，而且已經(jīng)知道多種制備該中間體的方法(JP-A-3-246268，JP-A-5-097768)。但是，仍存在對這些方法進行改進的空間，而且一直希望開發(fā)出更優(yōu)越的工業(yè)化制備方法。
本發(fā)明的目的是提供一種制備用于作為農(nóng)業(yè)殺菌劑的烷氧基亞氨基乙酰胺化合物的制備過程的中間體的安全的且工業(yè)上便利的方法，還提供用于該制備過程的中間體。本發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過深入研究實現(xiàn)了上述目的。作為研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)將2-(2-酰氧基甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺與胺反應(yīng)是一種工業(yè)上優(yōu)越的制備2-(2-羥基甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺衍生物的方法，該衍生物用于烷氧基亞氨基乙酰胺化合物的制備過程的中間體。經(jīng)過基于該發(fā)現(xiàn)的進一步研究，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及(1)一種制備式(I)化合物的方法

(E-異構(gòu)體)式中R是氫或烷基，R3和R4可以相同或不同并且是氫或烷基，該方法包括將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)

式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基，

表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型，而其它符號與上述定義的相同，HNR3R4(III)其中的每個符號均與上述定義的相同；(2)一種制備式(I-2)化合物的方法

(E-異構(gòu)體)式中R2是烷基，R3和R4可以相同或不同并且是氫或烷基，該方法包括將式(II-1)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，則得到式(I-1)化合物，然后將式(I-1)化合物烷基化，所述各化合物結(jié)構(gòu)式如下

式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基，

表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型，而其它符號與上述定義的相同，HNR3R4(III)其中的每個符號均與上述定義的相同；

(E-異構(gòu)體)其中的每個符號均與上述定義的相同；(3)一種制備式(I-2)化合物的方法

(E-異構(gòu)體)其中R2是烷基，R3和R4可以相同或不同并且是氫或烷基，該方法包括將式(II-1)化合物烷基化，則得到式(II-2)化合物，然后將式(II-2)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，所述各化合物的結(jié)構(gòu)式如下

式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基，

表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型，而其它符號與上述定義的相同，

式中的每個符號均與上述定義的相同，HNR3R4(III)其中的每個符號均與上述定義的相同；(4)根據(jù)上述第(1)項的方法，其中式(II)化合物是通過式(VI)化合物與式(V)化合物和/或其鹽反應(yīng)得到的

式中R1與上述第(1)項中定義的相同，NH2OR(V)其中R與上述第(1)項中定義的相同；(5)根據(jù)上述第(2)項的方法，其中的式(II-1)化合物是通過式(VI)化合物與羥基胺和/或其鹽反應(yīng)得到的；(6)根據(jù)上述第(3)項的方法，其中的式(II-1)化合物是通過式(VI)化合物與羥基胺和/或其鹽反應(yīng)得到的；(7)根據(jù)上述第(4)-(6)項中任一項的方法，其中的式(VI)化合物是通過在式(VII)化合物中引入苯甲酰氧基(其中的苯基可任選地被取代)或烷酰氧基(其中的烷基可任選地被取代)而得到的

式中X是鹵素；(8)根據(jù)上述第(7)項的方法，其中的式(VII)化合物與式(XIII)的羧酸金屬鹽反應(yīng)R1COOH(XIII)式中R1與權(quán)利要求1中定義的相同，或者在存有堿的條件下與式(XIII)的羧酸反應(yīng)；(9)根據(jù)上述第(1)-(3)項的任一項的方法，其中的R1是甲基；(10)根據(jù)上述第(1)-(3)項的任一項的方法，其中的R3和R4中的至少一個是烷基；(11)一種式(I-1′)的化合物或其鹽

其中的R3和R4可以相同也可以不同并且是氫或烷基，

表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型；(12)一種式(II-1)的化合物或其鹽

式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基，

表示E-異構(gòu)體、Z異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型；(13)一種式(VI)的化合物

式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基；以及(14)一種式(VII)的化合物

式中X是鹵素。
由R1表示的任選取代的烷基中的烷基包括(例如)具有1-8個碳原子的烷基，優(yōu)選1-6個碳原子的烷基。該烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。特別地，優(yōu)選甲基。
取代的烷基包括(例如)具有至少一個鹵原子(如氟、氯、溴、碘)作為取代基的鹵代烷基(如二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、2-溴甲基、2，3-二氯丙基、等)；具有至少一個含1-8個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)作為取代基的烷氧基烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基等)；具有任選取代的苯基作為取代基的苯基烷基(如芐基、等)，等等。該苯基烷基中的苯基的取代基包括(例如)低級烷基(其中的術(shù)語“低級”意指C1-8，優(yōu)選C1-6，更優(yōu)選C1-4；對于下述的其它基團中的“低級”具有相同的含意)(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，低級鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、丁烯基、等)、低級炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、等)、環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、等)、環(huán)鏈烯基(如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、等)、低級烷?；?如乙?；?、丙酰基、異丁?；?、低級烷基甲硅烷基(如甲基甲硅烷基、乙基甲硅烷基、丙基甲硅烷基、丁基甲硅烷基等)、鹵代(低級)烷基(如三氟甲基、氯甲基、2-溴乙基、1，2-二氯丙基等)、氨基、單(低級)烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基等)、二(低級)烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基等)、苯基、苯基(低級)烷基(如芐基、苯乙基等)、苯基(低級)鏈烯基(如苯乙烯基、肉桂基等)、呋喃基(低級)烷基(如3-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基等)、呋喃基(低級)鏈烯基(如3-呋喃基乙烯基、2-呋喃基烯丙基等)、鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羧基、-COOR′(其中R′是上述定義的低級烷基)、-OR5〔其中R5是氫原子、低級烷基(如甲基、乙基、丙基等)、低級鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、丁烯基等)、低級炔基(如乙炔基、2-丙炔基、 3-丁炔基等)、低級烷酰基(如乙?；?、丙?；⒍□；?、苯基、低級烷氧基苯基(如3-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基等)、硝基苯基(如3-硝基苯基、4-硝基苯基等)、苯基(低級)烷基(如芐基、苯乙基、苯丙基等)、氰基苯基(低級)烷基(如3-氰基苯基甲基、4-氰基苯基乙基、等)、苯甲?；⑺臍溥拎?、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、喹啉基、苯甲?；?低級)烷基(如苯甲?；谆?、苯甲?；一?、苯磺?；?、或低級烷基苯磺?；?如甲苯磺?；?〕、-CH2-Z-R6〔其中Z是-O-、-S-、或-NR7(其中R7是氫原子或低級烷基)、R6是苯基、鹵代苯基(如2-氯苯基、4-氟苯基等)、低級烷氧基苯基(如2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基等)、吡啶基、或嘧啶基〕、等等。
由R1表示的任選取代的苯基包括未取代的和取代的苯基。該取代的苯基的取代基包括烷基、烷氧基、鹵原子、鹵代烷基等。該烷基包括(例如)具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。該烷氧基包括(例如)具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。該鹵原子包括(例如)氟、氯、溴和碘。該鹵代烷基包括被至少一個鹵原子取代的上述定義的各種烷基。該鹵代烷基的例子包括二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、2-溴乙基、2，3-二氯丙基等。
在這些取代基中，優(yōu)選甲基、甲氧基、氯原子等。
這些取代基可以位于苯基的任何可能的位置上。取代基的數(shù)量是1-3，優(yōu)選1-2。
優(yōu)選的R1是烷基，更優(yōu)選的是甲基。
由R、R2、R3和R4表示的烷基包括具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。特別地，R和R2優(yōu)選是甲基。優(yōu)選地是，R3和R4中的至少一個是烷基，優(yōu)選是甲基。R3和R4均為氫也是優(yōu)選的。
由X表示的鹵素包括(例如)氟、氯、溴和碘。
由式(I-1′)、(II)、(II-1)和(II-2)表示的化合物存在E-和Z-異構(gòu)體。除非另有說明，這些化合物包括其E-和Z-異構(gòu)體以及它們的混合物。這點在上述結(jié)構(gòu)式中用波浪線

表示。
式(I-1′)的化合物優(yōu)選是其E-異構(gòu)體，即式(I-1)的化合物。
式(I-1)、(I-1′)和(II-1)的化合物、以及在下述反應(yīng)流程中的式(IV)化合物可以是鹽的形式。這些鹽的例子包括堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等)、等。
優(yōu)選的式(I)化合物的例子是這樣的式(I)化合物，其中R是氫原子或甲基、而R3和R4每一個都是氫原子；R是氫原子或甲基，而R3是氫原子，R4是甲基；或者R是氫原子或甲基，而R3是甲基，R4是氫原子。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案如下。
所希望的式(I)化合物(以下有時簡寫成化合物(I)，其它結(jié)構(gòu)式的化合物也類似地簡寫)由化合物(I-1)(它是其中的R是氫原子的式(I)化合物)和化合物(I-2)(它是其中的R是烷基的式(I)化合物)組成。該化合物(I-1)、其Z-異構(gòu)體及其混合物(即化合物(I-1′))可按反應(yīng)流程1制備，化合物(I-2)可按反應(yīng)流程3或4制備。反應(yīng)流程1

其中每個符號均與上述定義的相同。
化合物(I-1′)可通過在大氣壓下或密閉管中將化合物(II-1)與化合物(III)于合適溶劑中反應(yīng)而制得。
化合物(III)的例子包括甲胺、乙胺、并胺、二甲胺、二乙胺、等。
化合物(III)的用量為每摩爾化合物(II-1)用1-50摩爾，優(yōu)選1-20摩爾。
該溶劑包括(例如)醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、水、醚(如乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷等)、鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、酰胺(如N、N-二甲基甲酰胺等)、烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、腈(如乙腈等)等等。這些溶劑可以單獨或混合使用。特別優(yōu)選地是醇類。
反應(yīng)溫度一般為0-80℃，優(yōu)選10-60℃，反應(yīng)時間一般為1-24小時。
由此得到的化合物(I-1′)或化合物(I-1)，或者用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化之后，可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物用于下面的步驟中。
甚至當原料化合物(II-1)的E/Z比率低時，該反應(yīng)也能產(chǎn)出高E-異構(gòu)體含量的化合物(I-1′)(即化合物(I-1)，這是本發(fā)明優(yōu)選的化合物)。因此，并不需要E/Z比率高的原料化合物(II-1)。然而，如果需要，可以按下面的用于該反應(yīng)的反應(yīng)流程2將化合物(II-1)異構(gòu)化成其E-異構(gòu)體(即化合物(IV))。反應(yīng)流程2

式中的每個符號的定義如上所述。
這就是，化合物(II-1)在合適溶劑中可被異構(gòu)化成為其E-異構(gòu)體(即化合物(IV))。該異構(gòu)化過程可通過用酸處理化合物(II-1)而完成。
該酸包括(例如)無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸等，有機酸如甲苯磺酸等。酸的用量為每摩爾化合物(II-1)用0.1-50摩爾，優(yōu)選1-20摩爾。
該溶劑包括(例如)烴類(如甲苯、苯、己烷、環(huán)己烷等)、鹵代烴類(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、酮類(如丙酮、乙基甲基酮等)、醇(如甲醇、乙醇等)、醚(如乙醚、二噁烷等)、等等。這些溶劑可以單獨使用或混合使用。
該反應(yīng)溫度一般為0-100℃，優(yōu)選為10-60℃，反應(yīng)時間一般為0.5-24小時。
由此得到的化合物(IV)，或者用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后，可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物用于下面的步驟中。
化合物(I-2)可按下面的反應(yīng)流程3制備。
反應(yīng)流程3

式中每個符號的定義如上所述。
這就是，化合物(I-2)可由在合適溶劑中在存在堿條件下將化合物(I-1)與烷基化劑反應(yīng)這一烷基化過程而制得。
該烷基化劑包括(例如)硫酸二烷基酯(如硫酸二-C1-6烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等)、烷基鹵(如C1-6烷基鹵如溴代甲烷、碘代甲烷等)、等等。該烷基化劑的用量為每摩爾化合物(I-1)用1-10摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。
該溶劑包括(例如)酮類(如丙酮、乙基甲基酮等)、醚類(如四氫呋喃、二噁烷等)、烴類(如甲苯、苯、己烷、環(huán)己烷等)、鹵代烴類(如二氯甲烷等)、醇類(如甲醇、乙醇等)、水等等。這些溶劑可以單獨或混合使用。
該堿包括(例如)金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鋰等)、等等。該堿的用量為每摩爾化合物(I-1)用1-10摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
如果必要，該反應(yīng)可在存有相轉(zhuǎn)移催化劑下進行。該相轉(zhuǎn)移催化劑包括(例如)季銨鹽〔如鹵化四烷基銨(如氯化四丁銨、溴化四丁銨等)、硫酸氫四烷基銨(如硫酸氫四丁銨等)〕、胺(如三(3，6-二噁庚基)胺等)、等等。該相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為每摩爾化合物(I-1)用0.01-1摩爾，優(yōu)選0.01-0.2摩爾。
該反應(yīng)溫度一般為-20-1 00℃，優(yōu)選0-50℃，反應(yīng)時間一般為1-24小時。
由此得到的化合物(I-2)可用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化。
化合物(I-2)也可按下面的反應(yīng)流程4制備。反應(yīng)流程4

式中各符號的定義如上所述。
這就是，化合物(I-2)可由在大氣壓下或密閉管中于合適溶劑中將化合物(II-2)與化合物(III)反應(yīng)制得。
該反應(yīng)按與反應(yīng)流程1的反應(yīng)所述相同方式進行。
甚至當原料化合物(II-2)的E/Z比率低時，該反應(yīng)也能產(chǎn)出高E-異構(gòu)體含量的化合物(I-2)，這是本發(fā)明優(yōu)選的化合物。因此，并不需要E/Z比率高的原料化合物(II-2)。然而，如果需要，可通過下面的用于該反應(yīng)的反應(yīng)流程5將化合物(II-2)異構(gòu)化成其E-異構(gòu)體(即化合物(II-2′))。反應(yīng)流程5

式中各符號的定義如上所述。
這就是，化合物(II-2)在合適溶劑中可被異構(gòu)化成其E-異構(gòu)體(即化合物(II-2′))。該異構(gòu)化過程可按與反應(yīng)流程2的反應(yīng)所述的相同方式進行。
在反應(yīng)流程4和5的反應(yīng)中用作原料化合物的化合物(II-2)優(yōu)選地按下面的反應(yīng)流程6制備。反應(yīng)流程6

式中每個符號的定義如上所述。
這就是，化合物(II-2)可通過在合適溶劑中在存在堿條件下將化合物(II-1)與烷基化劑反應(yīng)的烷基化過程制得。
如果需要，該烷基化過程可在將原料化合物(II-1)異構(gòu)化成其E-異構(gòu)體之后進行。反應(yīng)流程7

式中各符號的定義如上所述。
該異構(gòu)化成其E-異構(gòu)體的過程可按與反應(yīng)流程2中的反應(yīng)所述相同方式進行。該烷基化過程可按與反應(yīng)流程6中的反應(yīng)所述相同方式進行。
在這些反應(yīng)中得到的化合物(IV)和化合物(II-2′)，或者用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化之后，可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物用于下面的步驟中。
由此得到的化合物(II-2′)可用作反應(yīng)流程4中的反應(yīng)的原料化合物。
可用作反應(yīng)流程1、2、6和7的反應(yīng)中的原料化合物的化合物(II-1)優(yōu)選地按反應(yīng)流程8制備。反應(yīng)流程8

式中各符號的定義如上所述。
這就是，化合物(II-1)可通過化合物(IV)與羥胺和/或其鹽在合適溶劑中反應(yīng)而制得。
羥胺的用量為每摩爾化合物(IV)用1-5摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。
該溶劑包括(例如)醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚類(如四氫呋喃、二噁烷等)、烴類(如甲苯、苯、己烷等)、水。等等。這些溶劑可單獨或混合使用。
該羥胺的鹽包括無機酸鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等)。當使用這些鹽時，可使用堿例如金屬羧酸鹽(如乙酸鉀、乙酸鈉等)、胺(如吡啶、三乙胺等)等作為酸冷凝劑。堿的用量為每摩爾羥胺無機酸鹽用1-20摩爾，優(yōu)選1-10摩爾。
該反應(yīng)溫度一般為0-150℃，優(yōu)選20-100℃，反應(yīng)時間一般為0.5-24小時。
由此得到的化合物(II-1)，或者用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后，可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物用于下面的步驟中。
可用作反應(yīng)流程4和5反應(yīng)中的原料化合物的化合物(II-2)優(yōu)選地按反應(yīng)流程9制備。反應(yīng)流程9

式中各符號的含義如上所述。
化合物(II-2)可以通過化合物(VI)與化合物(V-1)和/或其鹽在合適溶劑中反應(yīng)而制得。化合物(V-1)的例子包括甲氧基胺、乙氧基胺、丙氧基胺、異丙氧基胺等。在反應(yīng)流程8中的那些羥胺鹽可用作化合物(V-1)的鹽。
該反應(yīng)可按與反應(yīng)流程8中的反應(yīng)所述相同方式進行。
用作反應(yīng)流程8和9的反應(yīng)中的原料化合物的化合物(VI)優(yōu)選地按反應(yīng)流程10制備。反應(yīng)流程10

式中各符號的含義如上所述。
這就是，化合物(VI)可通過在合適溶劑中將苯甲酰氧基(其中的苯基可任選地被取代)或烷酰氧基(其中的烷基可任選地被取代)引入化合物(VII)中制得。
將苯甲酰氧基或烷酰氧基引入的過程可通過將化合物(VII)與如式(XIII)R1COOH(XIII)(式中R1的定義如上所述)的羧酸的金屬鹽(如堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂鹽、鈣鹽，等)反應(yīng)，或者在存在堿下將化合物(VII)與羧酸反應(yīng)而完成。該羧酸的金屬鹽優(yōu)選乙酸鉀或乙酸鈉。該羧酸金屬鹽或羧酸的用量為每摩爾化合物(VII)用1-10摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
該堿包括(例如)金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)、金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鋰等)、金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、等等。該堿的用量為每摩爾羧酸(XIII)用不小于1摩爾，優(yōu)選1.0-1.5摩爾。
該反應(yīng)優(yōu)選地是在存有催化量的式MY化合物下進行，因為存在式MY的化合物會增加化合物(VI)的產(chǎn)率，式MY中的M是堿金屬(如鋰、鈉、鉀等)或堿土金屬(如鎂、鈣等)、Y是鹵素(如氟、氯、溴、碘)。式MY化合物的用量為每摩爾化合物(VII)用0.01-1摩爾，優(yōu)選用0.01-0.2摩爾。優(yōu)選的式MY化合物是碘化鉀或碘化鈉。
該溶劑包括(例如)酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等)、醚(如二噁烷等)、腈(如乙腈等)、酮(如丙酮等)、烴(如甲苯等)、等等。這些溶劑可單獨或混合使用。丙酮或DMF是特別優(yōu)選的。
該反應(yīng)溫度一般為0-120℃，優(yōu)選為20-60℃，反應(yīng)時間一般為30分鐘-20小時。
由此得到的化合物(VI)，或者用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后可作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物用于下面步驟中。
可以用作該反應(yīng)的原料化合物的化合物(VII)優(yōu)選地用下面反應(yīng)流程11制備。反應(yīng)流程11

式中各符號的定義如上所述。
這就是，化合物(VII)可以通過在合適溶劑中將化合物(VIII)水解而制得。
該水解過程一般可以在存有酸下進行(見W.Wenner的文章，《有機合成》第IV卷760頁(1963))。該酸包括(例如)無機酸(如鹽酸、硫酸等)、有機酸(如對甲苯磺酸等)。酸的用量為每摩爾化合物(VIII)用1-50摩爾，優(yōu)選用5-20摩爾。
該溶劑包括水、醚(如二噁烷、乙醚等)、等。這些溶劑可以單獨或混合使用。特別優(yōu)選的是水或二噁烷。
該反應(yīng)溫度一般為0-120℃，優(yōu)選20-50℃，反應(yīng)時間一般為12小時至5天。
由此得到的化合物(VII)、或者用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后，可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物用于下面步驟中。
用作該反應(yīng)的原料化合物的化合物(VIII)優(yōu)選地按下面反應(yīng)流程12制備。反應(yīng)流程12

式中的X′與X的定義相同，其它符號的定義如上所述。
化合物(VIII)可通過在合適溶劑中將化合物(XII)與氰化物離子反應(yīng)而制得(見T.S.Oakwood和C.A.Weisgerber的文章，《有機合成》第III卷112頁(1955))。
用作本反應(yīng)的氰化物離子一般為金屬氰化物(如氰化亞銅、氰化鈉、氰化鉀、氰化鋰等)。該金屬氰化物的用量為每摩爾化合物(XII)用1-5摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。
該溶劑包括(例如)腈(如乙腈等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等)、烴(如甲苯等)等。特別優(yōu)選的是乙腈。
如果需要，該反應(yīng)可在存有催化劑下進行。該催化劑包括(例如)金屬鹵化物(如碘化銅、溴化銅、氯化銅等)、有機堿(如喹啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)等。該催化劑的用量為每摩爾化合物(XII)用0.01-1摩爾，優(yōu)選0.01-0.2摩爾。
該反應(yīng)溫度一般為20-100℃，優(yōu)選40-80℃，反應(yīng)時間一般為2-20小時。
由此得到的化合物(VIII)、或者用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后，可以作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物用于下面步驟中。
用于該反應(yīng)的原料化合物(XII)可以(例如)通過將2-苯并〔c〕呋喃酮與三苯膦鹵化物反應(yīng)而制得，該方法見D.J.Burton和W.M.Koppes的文章，J.Chem.Soc.Chem.Commun.425(1973)。
由反應(yīng)流程3或4的反應(yīng)得到的式(I-2)化合物可方便地轉(zhuǎn)變成具有有效殺菌活性的用作農(nóng)業(yè)殺菌劑的化合物(IX)，例如按反應(yīng)流程13的方法(見JP-A-3-246268)。因此，化合物(I-2)用作制備化合物(IX)的中間體。反應(yīng)流程13

式中A是任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基團，X″的定義同X，其它的符號與上述定義的相同。
這就是，按照JP-A-3-246268將化合物(I-2)同化合物(XIV)反應(yīng)則得到化合物(IX)。
由A表示的任選取代的苯基包括未取代的和取代的苯基。該取代苯基的取代基選自由R1表示的上述取代苯烷基中的苯基的取代基。由A表示的取代苯基優(yōu)選為2，5-二甲基苯基。
由A表示的任選取代的雜環(huán)基團包括(例如)含有至少一個選自氮、氧和硫的成環(huán)雜原子的雜環(huán)基團。該雜環(huán)基團的例子包括吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、喹啉基等。當該雜環(huán)基團被取代時，取代基選自由R1表示的上述取代的苯基烷基中的苯基的取代基。該取代基優(yōu)選為低級烷基、鹵代低級烷基、鹵原子、或烷氧基，更優(yōu)選為甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟原子、氯原子、或甲氧基。
化合物(I-2)也可以按下面反應(yīng)流程14或15而轉(zhuǎn)變成化合物(IX)。反應(yīng)流程14

式中L是鹵素、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，其它符號的定義如上所述。
這就是，將化合物(I-2)的羥基轉(zhuǎn)變成鹵素、任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基則制成化合物(X)。
由L表示的鹵素例如是氯、溴、碘等。
由L表示的任選取代的烷基磺酰氧基包括(例如)甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等。
由L表示的任選取代的芳基磺酰氧基包括(例如)對甲苯磺酰氧基、4-溴苯基磺酰氧基、苯磺酰氧基等。
轉(zhuǎn)變成鹵素的過程一般可通過將化合物(I-2)與鹵化劑反應(yīng)來實現(xiàn)。該鹵化劑包括(例如)亞硫酰鹵(如亞硫酰氯、亞硫酰溴等)、磷酰鹵(如磷酰氯、磷酰溴等)、存在有機磷化合物(如三苯膦等)的四鹵甲烷(如四氯化碳、四溴化碳等)等等。該鹵化劑的用量為每摩爾化合物(I-2)用1-5摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
當使用鹵化劑時，該反應(yīng)可以不用任何溶劑或在合適溶劑中進行，如果需要可以存在相轉(zhuǎn)移催化劑。有機溶劑包括(例如)烴(如甲苯、苯等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷、氯苯等)、醚(如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)等等。這些有機溶劑可以單獨或混合使用。相轉(zhuǎn)移催化劑包括(例如)季銨鹽〔如鹵化四烷基銨(如氯化四丁銨、溴化四丁銨等)、硫酸氫四烷基銨(如硫酸氫四丁銨)等〕、胺(如三(3，6-二噁庚基)胺等)，等等。該相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為每摩爾化合物(I-2)用0.01-1摩爾，優(yōu)選0.05-0.5摩爾。
該鹵化反應(yīng)的溫度一般為-20-150℃，優(yōu)選為0-100℃，反應(yīng)時間一般為0.5-2小時。
轉(zhuǎn)變成任選取代的烷基磺酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基的過程可以通過將化合物(I-2)與例如任選取代的烷基磺?；u化物(如甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯等)或任選取代的芳基磺?；u化物(如對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-溴苯基磺酰氯等)等反應(yīng)而完成。這些化合物的用量為每摩爾化合物(I-2)用1-5摩爾，優(yōu)選1.0-1.5摩爾。
當使用芳基磺?；u化物或烷基磺?；u化物時，該反應(yīng)在合適有機溶劑中在存在堿的條件下進行。該有機溶劑選自用于上述使用鹵化劑的反應(yīng)中的有機溶劑。該堿包括(例如)胺(如吡啶、三乙胺等)等。
用于轉(zhuǎn)變成芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基的反應(yīng)溫度一般為-20-100℃，優(yōu)選-20-20℃，反應(yīng)時間一般為0.5-2小時。
由此制得的化合物(X)、或者用常規(guī)方法(如色譜法、重結(jié)晶法等)純化后，可作為反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物用于下面的步驟中。
化合物(X)按下面反應(yīng)流程15可被轉(zhuǎn)變成化合物(IX)。反應(yīng)流程15

式中各符號的定義如上所述。
這就是，化合物(IX)可以通過在合適有機溶劑中在存在堿條件下將化合物(X)與化合物(XI)反應(yīng)而制得?；衔?XI)的用量為每摩爾化合物(X)用1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。
該有機溶劑包括(例如)酮(如丙酮、乙基甲基酮等)、腈(如乙腈等)、醚(如二噁烷、四氫呋喃等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等)、烴(如甲苯、苯等)、亞砜(如二甲亞砜等)等。這些有機溶劑可以單獨或混合使用。
該堿包括(例如)堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(如氫化鈉等)等。該堿的用量為每摩爾化合物(X)用1-10摩爾，優(yōu)選為1-3摩爾。
如果需要，該反應(yīng)可以在存有相轉(zhuǎn)移催化劑或金屬鹵化物下進行。該相轉(zhuǎn)移催化劑包括(例如)季銨鹽〔如鹵化四烷基銨(如氯化四丁銨、溴化四丁銨等)、硫酸氫四烷基銨(如硫酸氫四丁銨等)〕、胺(如三(3，6-二噁庚基)胺等)、等等。該相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為每摩爾化合物(X)用0.01-1摩爾，優(yōu)選用0.05-0.5摩爾。該金屬鹵化物包括(例如)碘化鉀、碘化鈉、溴化鈉、溴化鉀等。該金屬鹵化物的用量為每摩爾化合物(X)用0.01-5摩爾，優(yōu)選用0.1-2摩爾。
如JP-A-3-246268和JP-A-4-182461中所公開的，在上述反應(yīng)流程13或15中的反應(yīng)中得到的化合物(IX)具有有效的殺菌活性，因而可用作農(nóng)業(yè)殺菌劑。
實施例下面的實施例和參考實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但不應(yīng)認為是對其范圍的限定。
實施例1合成2-(2-氯甲基苯基)-2-氧代乙腈-(1)于60℃攪拌乙腈(100ml)、95％氰化鈉(6.19g)、95％碘化亞銅(2.00g)和喹啉(0.13g)的混合物。在3小時內(nèi)將于乙腈(100ml)中的2-氯甲基苯甲酰氯(19.0g)溶液滴加至該反應(yīng)混合物中。在滴加完成后，于60℃攪拌該混合物5小時。在通過將該反應(yīng)混合物靜置而冷卻后，用乙醚稀釋該反應(yīng)混合物，并依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將由此得到的乙醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并且同時用Norit SX-3脫色。在減壓下蒸發(fā)該溶劑則得到粗標題化合物(17.6g，純度約72％，由1H-NMR分析得出)。
該2-氯甲基苯甲酰氰一般以粗產(chǎn)物用于下一步中。如果需要，可以通過將其從乙醚-己烷中結(jié)晶而以白色晶體離析出來。
mp.54.5-56.6℃1H-NMR(CDCl3)δppm5.00(2H，s)，7.62-7.84(3H，m)，8.35(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz).
實施例2合成2-(2-氯甲基苯基)-2-氧代乙腈-(2)將98％氰化亞銅(2.01g)、乙腈(40ml)和2-氯甲基苯甲酰氯(3.79g)的混合物在回流下伴隨攪拌加熱4小時。在通過將該混合物靜置而冷卻后，用乙醚稀釋該混合物，并濾出沉淀的不溶物，然后依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌該濾液。由此得到的乙醚層經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，然后于減壓下蒸發(fā)溶劑則得到粗產(chǎn)物(3.49g)。將該粗產(chǎn)物從乙醚-己烷中結(jié)晶則得到標題化合物(2.85g，產(chǎn)率79.5％，白色晶體)。
mp.54.5-56.5℃1H-NMR(CDCl3)δppm5.00(2H，s)，7.62-7.84(3H，m)，8.35(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz).
實施例3合成2-(2-氯甲基苯基)-2-氧代乙酰胺-(1)將粗2-(2-氯甲基苯基)-2-氧代乙腈(純度約72％)(17.6g)、水(1.76g)和5N氯化氫/二噁烷溶液(200ml)加入到一圓底燒瓶中。將該燒瓶塞好，然后于室溫攪拌該混合物3天。在將該反應(yīng)混合物冰冷后，加入水(150ml)，然后于室溫攪拌該混合物40分鐘。然后用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，依次用飽和碳酸鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌。將由此得到的乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥同時用Norit SX-3脫色。在減壓下蒸發(fā)溶劑則得到粗產(chǎn)物(16.6g)。將該粗產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，然后用柱色譜法于硅膠上將該結(jié)晶母液純化則得到標題化合物(11.3g，兩步中的總產(chǎn)率57.3％，淺黃色晶體)。
m.p.114-115℃1H-NMR(CDCl3)δppm4.88(2H，s)，5.84(1H，br-s)，6.99(1H，br-s)，7.42-7.62(3H，m)，8.01(1H，d，J＝7.9Hz).
實施例4
合成2-(2-氯甲基苯基)-2-氧代乙酰胺-(2)將2-(2-氯甲基苯基)-2-氧代乙酰胺(1.80g)和36％鹽酸水溶液(10ml)于40℃攪拌20小時。在將該混合物靜置而冷卻后，加入冰冷的水，然后將所得混合物于室溫攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌該合并的乙酸乙酯層，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑則得到粗產(chǎn)物(0.89g)。將該粗產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶則得到標題化合物(0.80g，產(chǎn)率40.2％，淺黃色晶體).
m.p.114-115℃1H-NMR(CDCl3)δppm4.88(2H，s)，5.84(1H，br-s)，6.99(1H，br-s)，7.42-7.62(3H，m)，8.01(1H，d，J＝7.9Hz).
實施例5合成2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-氧代乙酰胺將2-(2-氯甲基苯基(-2-氧代乙酰胺(3.41g)、乙酸鉀(2.03g)、碘化鉀(0.14g)和N，N-二甲基甲酰胺(35ml)的混合物于室溫攪拌24小時。向該反應(yīng)混合物中加入混合比約為1∶1的乙酸乙酯和乙醚的混合溶液(約300ml)。將該混合物用水洗滌兩次并用飽和鹽水洗滌一次。將所得有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑則得到粗產(chǎn)物(3.55g)。將該粗產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，在減壓下濃縮該所得母液，并通過柱色譜法于硅膠上純化殘余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)則得到標題化合物(總量為2.62g，產(chǎn)率68.6％，白色晶體)。
m.p.86.5-88℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.09ppm(3H，s)，5.37ppm(2H，s)，5.65ppm(1H，br-s)，6.96ppm(1H，br-s)，7.41-7.62ppm(3H，m)，8.00(1H，dd，J＝7.4，1.2Hz).
實施例6合成2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺將2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-氧代乙酰胺(1.56g)、95％鹽酸胲(0.62g)、乙酸鉀(1.34g)和甲醇(14ml)的混合物于回流下伴隨攪拌加熱18小時。在將該混合物靜置而冷卻后，將水(約150ml)加入到該反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取該混合物3次。用飽和鹽水洗滌該合并的乙酸乙酯層并經(jīng)過無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑則產(chǎn)出粗產(chǎn)物(1.55g)。通過柱色譜法于硅膠上純化該粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)則得到標題化合物(1.18g，產(chǎn)率70.9％)，它為E-和Z-異構(gòu)體的混合物(E∶Z＝65∶35，由1H-NMR分析測定)。
E-異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)δppm2.05(3H，s)，5.03(2H，s)，5.70(1H，br-s)，6.77(1H，br-s)，7.22(1H，m)，7.38-7.49(3H，m)，9.02(1H，br-s).
Z-異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)δppm2.06(3H，s)，5.19(2H，s)，6.14(1H，br-s)，6.44(1H，br-s)，7.38-7.48(4H，m).
實施例7合成(E)-2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺將2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺(388mg，E/Z＝35/65)溶于5N鹽酸/二噁烷溶液(3.3ml)中，并于室溫攪拌該混合物2.5小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。依次用水和飽和鹽水洗滌該合并的乙酸乙酯層，并經(jīng)過無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑則產(chǎn)出粗產(chǎn)物(300mg)。將該粗產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶并且在減壓下濃縮該結(jié)晶母液并用硅膠薄層色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)純化，則得到標題化合物總量(243mg，產(chǎn)率62.8％，淺黃色晶體)。
m.p.112.5-113.5℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.05(3H，s)，5.03(2H，s)，5.70(1H，br-s)，6.77(1H，br-s)，7.22(1H，m)，7.38-7.49(3H，m)，9.02(1H，br-s).
實施例8合成(E)-2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺-(1)將(E)-2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺(428mg)、碳酸鉀(301mg)和丙酮(3.6ml)的混合物于室溫攪拌。向該混合物滴加95％硫酸二甲酯(0.20ml)。于室溫攪拌該混合物4.5小時。在該混合物中加入水(10ml)，并于室溫攪拌該混合物30分鐘。加入水(30ml)，然后用乙酸乙酯萃取該混合物三次。用飽和鹽水洗滌該合并的乙酸乙酯層并經(jīng)過無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑則得到粗產(chǎn)物(440mg)。將該粗產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，濃縮該結(jié)晶母液，并用硅膠薄層色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)純化，則得到標題化合物(總量432mg，產(chǎn)率95.6％，無色晶體)。
m.p.121.0-123.0℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.05(3H，s)，3.99(3H，s)，4.98(2H，s)，5.37(1H，br-s)，6.76(1H，br-s)，7.19(1H，m)，7.36-7.49(3H，m).
實施例9合成2-(2-羥基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺在密閉管中將(E)-2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺(432mg)、40％甲胺/甲醇溶液(5ml)和甲醇(5ml)的混合物于60℃攪拌16小時。在將混合物靜置而冷卻后，減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶。在減壓下濃縮該結(jié)晶母液并用柱色譜法于硅膠上(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)純化，則得到標題化合物(379mg，產(chǎn)率98.3％，白色晶體)，為E-和Z-異構(gòu)體的混合物(E/Z93/7，由1H-NMR分析測定)。
E-異構(gòu)體m.p.100-102℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.95(3H，d，J＝4.9Hz)，3.10(1H，t，J＝6.7Hz)，3.96(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.7Hz)，6.93(1H，br-s)，7.13(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.35(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.43(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz).
實施例10合成2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺將2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-氧代乙酰胺(776mg)、鹽酸甲胲(439mg)、甲苯(7.0ml)和吡啶(3.5ml)于80℃攪拌2小時。在將該反應(yīng)混合物靜置而冷卻后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，依次用1N鹽酸、水、飽和鹽水洗滌該混合物，并經(jīng)過無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑則得到粗產(chǎn)物(830mg)。用柱色譜法在硅膠上純化該粗產(chǎn)物則得到標題化合物(793mg，產(chǎn)率90.3％，淺黃色晶體)，為E-和Z-異構(gòu)體的混合物(E/Z＝56/44，1H-NMR分析測定)。
E-異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)δppm2.05(3H，s)，3.99(3H，s)，4.98(2H，s)，5.37(1H，br-s)，6.76(1H，br-s)，7.19(1H，m)，7.36-7.49(3H，m).
Z-異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)δppm2.06(3H，s)，4.06(3H，s)，5.27(2H，s)，6.07(1H，br-s)，6.94(1H，br-s)，7.32-7.50(4H，m).
實施例11合成(E)-2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺-(2)將2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺(793mg，E/Z＝56/44)溶于6N鹽酸/二噁烷溶液(6.3ml)中，于室溫攪拌該混合物3小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的乙酸乙酯層依次用水和飽和鹽水洗滌，再經(jīng)過無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶液則得到粗產(chǎn)物(700mg)。將該粗產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶。在減壓下濃縮該結(jié)晶母液并且用柱色譜法于硅膠(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)上純化，則得到標題化合物總量(616mg，產(chǎn)率77.6％，淺黃色晶體)。
m.p.121.0-123.0℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.05(3H，s)，3.99(3H，s)，4.98(2H，s)，5.37(1H，br-s)，6.76(1H，br-s)，7.19(1H，m)，7.36-7.49(3H，m).
實施例12合成2-(2-羥基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺將2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺(945mg，E/Z65/35)、40％甲胺/甲醇溶液(2.0ml)和甲醇(6.0ml)的混合物于40℃攪拌4小時。通過將該混合物靜置而冷卻后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于丙酮(8.0ml)中。加入95％的硫酸二甲酯(1.17g)和碳酸鉀(1.33g)，于室溫攪拌該混合物7小時。加入少量冰塊，攪拌該混合物20分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入水(約100ml)中，并用乙酸乙酯萃取該混合物三次。用飽和鹽水洗滌該合并的乙酸乙酯層，并經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜法于硅膠上(乙酸乙酯/己烷＝2/1)純化該所得殘余物則得到標題化合物(563mg，E/Z98/2，產(chǎn)率63.3％)。將該化合物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶則得到呈晶體的標題化合物(420mg，E/Z＝98/2)。
m.p.103-105℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.95(3×(98/100)H，d，J＝4.9Hz)，2.98(3×(2/100)H，d，J＝4.9Hz)，3.96(3×(98/100)H，s)，4.06(3×(2/100)H，s)，4.40(2×(98/100)H，s)，4.59(2×(2/100)H，s)，6.95(1H，br-s)，7.13(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.35(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.43(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz).
實施例13合成2-(2-羥基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺將2-(2-羥基甲基苯基)-2-羥基亞氨基-N-甲基乙酰胺(521mg，E/Z93/7)、碳酸鉀(415mg)、95％硫酸二甲酯(365mg)和丙酮(5.0ml)的混合物于室溫攪拌6小時。加入少量冰塊，攪拌該混合物30分鐘。加入水(約50ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物三次。用飽和鹽水洗滌該合并的乙酸乙酯層并經(jīng)過無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑則產(chǎn)出粗產(chǎn)物(E/Z97/3)。將該粗產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶則得到呈晶體的標題化合物(389mg，E/Z＝97/3，產(chǎn)率70.0％)。
實施例14合成2-(2-羥基甲基苯基)-2-羥基亞氨基-N-甲基乙酰胺將2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺(1.00g，E/Z65/35)、40％甲胺/甲醇溶液(2.1ml)和甲醇(6.3ml)的混合物于40℃攪拌6小時。通過將該混合物靜置而冷卻后，在減壓下蒸發(fā)溶劑則得到粗產(chǎn)物(E/Z98/2)。該粗產(chǎn)物通過色譜法于硅膠上(乙酸乙酯)純化并從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶則得到呈晶體的標題化合物(594mg，E/Z93/7，產(chǎn)率67.4％)。
m.p.128-131℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.93(3H，d，J＝4.9Hz)，4.43(2×(93/100)H，s)，4.60(2×(7/100)H，s)，6.93(1H，br-s)，7.17(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.38(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.45(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，8.42(1H，br-s).
實施例15合成2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺將2-(2-乙氧基甲基苯基)-2-羥基亞氨基乙酰胺(253mg，E/Z65/35)、碳酸鉀(177mg)、95％硫酸二甲酯(148mg)和丙酮(4.0ml)的混合物于室溫攪拌4小時。加入少量冰塊，攪拌該混合物20分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，依次用水和飽和鹽水洗滌該混合物，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑則得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用色譜法于硅膠上(乙酸乙酯/己烷＝2/1)純化則得到標題化合物(194mg，E/Z79/21，產(chǎn)率72.4％)。
實施例16合成2-(2-羥基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺將2-(2-乙酰氧基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺(194mg，E/Z79/21)、甲醇(3.0ml)和40％甲胺/甲醇溶液(1.0ml)的混合物于40℃攪拌3小時。在該混合物冰冷后，在減壓下蒸發(fā)溶劑則得到該標題化合物的粗產(chǎn)物(203mg，E/Z91/9)。
參考實施例1合成(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺于室溫下將亞硫酰氯(3.0ml)加入到2-(2-羥基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(3.0g)、氯化四丁銨(380mg)和甲苯(30ml)的混合物中。將該混合物攪拌10分鐘，然后于60℃攪拌1.5小時。通過將該混合物靜置而冷卻后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二乙醚中，依次用水和飽和鹽水洗滌。將該乙醚層經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑并將所得殘余物溶于少量二乙醚中。將己烷加入到該溶液中則得到呈晶體的標題化合物(2.6g，80％)。
m.p.72-74℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.95(3H，d，J＝5.2Hz)，3.98ppm(3H，s)，4.46(2H，s)，6.80(1H，br)，7.18(1H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.50(1H，m).
13C-NMR(CDCl3)δppm26.11(q)，44.12(t)，63.19(q)，128.02(d)，128.86(d)，129.37(d)，129.52(d)，129.65(s)，135.57(s)，150.44(s)，162.62(s).
參考實施例2合成(E)-2-甲氧基亞氨基-2-(2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺-(1)將(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-(甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(500mg)、2，5-二甲基苯酚(700mg)、碳酸鉀(700mg)、碘化鉀(500mg)和丙酮(5.0ml)的混合物于回流下伴隨攪拌加熱6小時。在將該混合物靜置而冷卻后，將乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中。依次用栓和飽和鹽水洗滌該混合物。將該有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物進行于硅膠上的柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)的處理，則得到標題化合物(530mg，78％)。將該化合物從乙醚-己烷中結(jié)晶則得到呈晶體的標題化合物(430mg，63％)。
m.p.135-138℃以類似的方式，可得到呈晶體的(E)-2-甲氧基亞氨基-2-(2-(4-甲基苯氧基甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺(產(chǎn)率68％)。
m.p.130-132℃參考實施例3合成(E)-2-甲氧基亞氨基-2-(2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺-(2)
在密閉管中將(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(500mg)、2，5-二甲基苯酚(700mg)、碳酸鉀(700mg)和丙酮(5.0ml)的混合物于60℃攪拌45小時。在將該混合物靜置而冷卻后，向其中加入乙酸乙酯。依次用水和飽和鹽水洗滌該混合物。將有機層用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮至干。將所得殘余物進行于硅膠上的柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)處理則得到標題化合物(360mg，53％)。在該色譜分離過程中，可以回收到一些原料化合物。
參考實施例4(E)-2-〔2-(5-氯-3-三氟甲基吡啶-2-基氧代甲基)苯基〕-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺將2-(2-羥基甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(300mg)溶于THF(5ml)中。加入60％氫化鈉(65mg)，再攪拌該混合物10分鐘。加入2，5-二氯-3-三氟甲基吡啶(350mg)，于室溫攪拌該混合物12小時，用1N鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥該有機層，并在減壓蒸發(fā)溶劑。用柱色譜法于硅膠上純化所得殘余物則得到標題化合物(398mg，產(chǎn)率74％)。
m.p.105-106℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.94(3H，d，J＝5.1Hz)，3.96(3H，s)，5.23(2H，s)，6.82(1H，brs)，7.21(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.36(1H，td，J＝7.3，1.7Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz).
本發(fā)明提供了一種安全的且工業(yè)上便利的用于制備烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺衍生物的方法，該衍生物用作制備作為農(nóng)業(yè)殺菌劑的烷氧基亞氨基乙酰胺化合物的過程中的中間體。本發(fā)明還提供了該制備過程中的中間體。
用于由化合物(II)制備化合物(I)的本發(fā)明方法的特征在于使用胺用于氨基交換反應(yīng)。當希望是單甲基(-NHCH3)化合物時，現(xiàn)有技術(shù)的方法(如用烷基化劑如硫酸二甲酯、氯代甲烷等的烷基化)則產(chǎn)出所希望的單甲基(-NHCH3)化合物、未反應(yīng)的(-NH2)化合物和二甲基(-N(CH3)2)化合物的混合物，因此不能選擇地僅制備所希望的化合物。然而，本發(fā)明的方法選擇地制備了單甲基化合物(當希望單甲基化合物時)，以及二甲基化合物(當希望二甲基化合物時)。
由化合物(I)經(jīng)過幾個步驟所得的烷氧基亞氨基乙酰胺化合物當以其E-異構(gòu)體用作為農(nóng)業(yè)殺菌劑時具有優(yōu)異的殺菌活性。因此優(yōu)選地得到以E-異構(gòu)體的化合物(I)。在本發(fā)明的方法中，上述的氨基交換反應(yīng)和異構(gòu)化成E-異構(gòu)體的過程是同時進行的。因此，本發(fā)明的方法以高產(chǎn)率制備出了化合物(I)，該方法只有幾個反應(yīng)步驟，并不包括單獨的異構(gòu)化成E-異構(gòu)體的異構(gòu)化步驟，這對于工業(yè)化生產(chǎn)來說是非常便利的。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法
(E-異構(gòu)體)式中R是氫或烷基，R3和R4可以相同或不同并且是氫或烷基，該方法包括將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)
式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基，
表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型，而其它符號與上述定義的相同，HNR3R4(III)其中的每個符號均與上述定義的相同。
2.一種制備式(I-2)化合物的方法
(E-異構(gòu)體)式中R2是烷基，R3和R4可以相同或不同并且是氫或烷基，該方法包括將式(II-1)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，則得到式(I-1)化合物，然后將式(I-1)化合物烷基化，所述各化合物結(jié)構(gòu)式如下
式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基，
表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型，而其它符號與上述定義的相同，HNR3R4(III)其中的每個符號均與上述定義的相同；
(E-異構(gòu)體)其中的每個符號均與上述定義的相同。
3.一種制備式(I-2)化合物的方法
(E-異構(gòu)體)其中R2是烷基，R3和R4可以相同或不同并且是氫或烷基，該方法包括將式(II-1)化合物烷基化，則得到式(II-2)化合物，然后將式(II-2)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，所述各化合物的結(jié)構(gòu)式如下
式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基，~~~~~~表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型，而其它符號與上述定義的相同，
式中的每個符號均與上述定義的相同，HNR3R4(III)其中的每個符號均與上述定義的相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(II)化合物是通過式(VI)化合物與式(V)化合物和/或其鹽反應(yīng)得到的
式中R1與權(quán)利要求1中定義的相同，NH2OR(V)其中R與權(quán)利要求1中定義的相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的式(II-1)化合物是通過式(VI)化合物與羥基胺和/或其鹽反應(yīng)得到的。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的式(II-1)化合物是通過式(VI)化合物與羥基胺和/或其鹽反應(yīng)得到的。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一種的方法，其中的式(VI)化合物是通過在式(VII)化合物中引入苯甲酰氧基(其中的苯基可任選地被取代)或烷酰氧基(其中的烷基可任選地被取代)而得到的
式中X是鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中的式(VII)化合物與式(XIII)的羧酸金屬鹽反應(yīng)R1COOH(XIII)式中R1與權(quán)利要求1中定義的相同，或者在存有堿的條件下與式(XIII)的羧酸反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一種的方法，其中的R1是甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一種的方法，其中的R3和R4中的至少一個是烷基。
11.一種式(I-1′)的化合物或其鹽
其中的R3和R4可以相同也可以不同并且是氫或烷基，
表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型。
12.一種式(II-1)的化合物或其鹽
式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基，
表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體及其混合物的任何構(gòu)型。
13.一種式(VI)的化合物
式中R1是任選取代的烷基或任選取代的苯基。
14.一種式(VII)的化合物
式中X是鹵素。
全文摘要
一種制備式(I)化合物的方法，該方法包括將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，并且任選地將該所得化合物烷基化。本發(fā)明還提供了用于該方法的中間體。在所述結(jié)構(gòu)式中的R是氫或烷基，R
文檔編號C07C249/00GK1162303SQ95195928
公開日1997年10月15日 申請日期1995年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月6日
發(fā)明者村林旭, 上田和生, 井埜章 申請人:鹽野義制藥株式會社