專利名稱：5-取代的麥考酚酸的4-氨基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及其中的4-羥基被氨基取代基所取代的麥考酚酸衍生物。本發(fā)明包括在5位的天然的及衍生的側(cè)鏈。本發(fā)明還涉及用于治療的配方及方法。
背景技術(shù)：
麥考酚酸(“MPA”)為微弱活性的抗生素，發(fā)現(xiàn)于短密青霉(Penicilliumbrevicompactum)的培養(yǎng)液中，具有下列結(jié)構(gòu) 最近有文獻(xiàn)報(bào)道，MPA及一些相關(guān)化合物如具有下列結(jié)構(gòu)的mycophe-noate mofetil(MPA的嗎啉基乙酯) 具有作為免疫抑制劑的特別有用的特性。
麥考酚酸的各種衍生物及它們的合成和在治療自身免疫紊亂、牛皮癬、炎疾，尤其是在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤、病毒上的用途及處理同種異體移植排斥上的用途，則見(jiàn)述于美國(guó)專利No.4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；及美國(guó)專利申請(qǐng)07/927,260(申請(qǐng)日為1992年8月7日)。
作為免疫抑制劑，前述麥考酚酸的酯及衍生物可用于治療自身免疫相關(guān)性紊亂、腎小球性腎炎及肝炎，且可用于防止同種異體移植排斥。作為消炎劑，它們可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。作為抗腫瘤劑，它們可用于治療固體腫瘤及淋巴網(wǎng)狀來(lái)源的惡性病癥。
還可參見(jiàn)美國(guó)專利No.3,825,571及3,853,919；日本專利No.01290667；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31(2)，353-64，(1978)；及J.Antibiot.，29(3)275-85，286-91(1976)。據(jù)報(bào)道，所揭示的化合物具有抗腫瘤、免疫抑制、抗病毒、抗關(guān)節(jié)炎和/或抗牛皮癬活性。J.W.Patter-son及G·Huang在Chemical Commumications，1579(1991)上的文章描述了這些化合物的令人感興趣的合成方法。
上述引用的專利、出版物及其中引入的參考資料/出版物，均在本文中作為參考。發(fā)明概述麥考酚酸的衍生物及它們的酯和它們的醫(yī)藥上可接受的鹽即式I的化合物 式中R1表示氫或低級(jí)烷基；R2表示氫、低級(jí)烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3(其中R3表示氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R4表示氫、低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R5表示氫、低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R6表示低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；Z表示選自式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG、及ZH的側(cè)鏈 式ZA式中，Z1表示H、低級(jí)烷基、鹵素或CF3；Z2表示H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基或-CH2Z13，其中Z13表示芳基或雜芳基；Z3表示H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、苯基、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OH)(OCH3)或-S(O)mZ12，其中Z12表示低級(jí)烷基，m表示0、1或2；Z4表示H、低級(jí)烷基或苯基，或Z3及Z4與他們所連接的碳原子共同形成3至5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；G表示OH、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、-NG1G2、-O(CH2)nNG1G2或-O(CH2)nN＝G3，其中n表示1至6的整數(shù)，G1表示H或低級(jí)烷基，G2表示H或低級(jí)烷基，G3表示4個(gè)至6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基或3個(gè)至5個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基加上為-O-、-S-、或-N(G4)-的一個(gè)原子數(shù)，其中G4表示H或低級(jí)烷基；假如當(dāng)Z1為甲基時(shí)，Z2、Z3及Z4不均為H；或 式ZB式中，Z5表示H或低級(jí)烷基；Z8表示H或低級(jí)烷基；D1及D2共同與其鄰近碳原子形成一可任意取代的飽和的或不飽和的3個(gè)至7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G的定義同上；或
式ZC式中，Z5、Z8及G的定義同上；或 式ZD式中，D3表示-CH2-或-CH2CH2-；G的定義同上；或 式ZE式中，Z6表示H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、-NH2或鹵素；Z7表示H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；Z5及G的定義同上；或 式ZF式中，Z1及G的定義同上；或 式ZG式中，D3、Z2、Z3、Z4及G的定義同上；或 式ZH式中，D4表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-或-OCH2-；Z1及G的定義同上；及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種藥學(xué)組合物，它包括含與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的治療有效量的式I化合物。
在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物的免疫、發(fā)炎性、腫瘤、增殖性、病毒性及牛皮癬性異常的方法，該方法系對(duì)需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明詳述定義及一般參數(shù)下列定義系說(shuō)明及確定本文中描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的意義及范圍。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指僅含碳及氫的1至12個(gè)碳原子的完全飽和的一價(jià)基團(tuán)，它可以是環(huán)狀、支鏈或直鏈基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)表示的基團(tuán)的例子有甲基、乙基、t-丁基、戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚基及金剛烷基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指具有1個(gè)至6個(gè)碳原子的一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)表示的基團(tuán)的例子有甲基、乙基、n-丙基、異丙基、環(huán)丙基、n-丁基、t-丁基、異丁基(或2-甲基丙基)、異戊基、戊基、環(huán)戊基、己基及環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是指具有1個(gè)至6個(gè)碳原子的不飽和的一價(jià)烴基團(tuán)，該術(shù)語(yǔ)表示的基團(tuán)的例子有乙烯基、丙-2-烯基、戊-3-烯基及己-5-烯基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟及氯，除非另有所指。
術(shù)語(yǔ)“鹵代低級(jí)烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)氯或氟原子取代的低級(jí)烷基，該術(shù)語(yǔ)表示的基團(tuán)的例子有三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟氯甲基、3-氯丙基及4-三氟-2-氯-丁基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代甲基”是指被一個(gè)或多個(gè)氯和/或氟原子取代的甲基。該術(shù)語(yǔ)表示的基團(tuán)的例子有三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、氟甲基及二氟氯甲基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”是指一種二價(jià)烷基，其具有1個(gè)至6個(gè)碳原子。該術(shù)語(yǔ)表示的基團(tuán)的例子有亞甲基、亞乙基、n-亞丙基、異亞丙基、n-亞丁基、t-亞丁基，異亞丁基(或2-甲基亞丙基)、異亞戊基、亞戊基及n-亞己基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R表示低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烷醇”是指式ROH的醇，其中R表示低級(jí)烷基。該術(shù)語(yǔ)表示的基團(tuán)的例子有甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、t-丁醇、異丁醇(或2-甲基丙醇)、戊醇、n-己醇。
基團(tuán)“-N＝G3”表示雜環(huán)基團(tuán)，如吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞氨基、咪唑烷基、噻唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、硫五亞甲基亞氨基等。
術(shù)語(yǔ)“可任意取代的苯基”是指苯基及一、二或三取代的苯基，其中任意取代基為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、三氟甲基或鹵素。該術(shù)語(yǔ)表示的基團(tuán)的例子有2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯-3，4-二甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、3-t-丁基苯基和4-己基苯基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有單環(huán)(例如，苯基)或兩個(gè)稠環(huán)(例如，萘基)的一價(jià)的不飽和的芳香性碳環(huán)基團(tuán)，可任意地被OH、COOH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基獨(dú)立地一、二或三取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指環(huán)內(nèi)具有至少一個(gè)如N、O或S的雜原子的一價(jià)芳香性碳環(huán)基團(tuán)，如喹啉基、苯并呋喃基、吡啶基、嗎啉基及引哚基，可任意地被OH、COOH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基獨(dú)立地一、二或三取代。
術(shù)語(yǔ)“可任意取代的飽和的或不飽和的3到7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)”是指具有下列結(jié)構(gòu)的式ZB的側(cè)鏈 式中，在每個(gè)環(huán)中的線段表示雙鍵的任意存在，且X1、X1、X3、X4及X5可獨(dú)立表示-CHXa-、-C(O)-、-C(N-Xb)-、-C(N-NXdXc)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NXc-，其中，Xa表示H、低級(jí)烷基或形成一雙鍵；Xb表示?；?、氨基甲?；螂寤?；Xc表示低級(jí)烷基、C(O)Xd、S(O)2Xd或C(O)NXdXe；Xd及Xe獨(dú)立地表示H或低級(jí)烷基；若出現(xiàn)的雜原子多于一個(gè)，則這些雜原子被至少一個(gè)碳原子分隔。因此，其中的D1及D2共同表示-CH2CH2CH2CH2-，Z5及Z8均為氫的式ZB的側(cè)鏈可命名為2-〔(2-亞乙基)-2-環(huán)己-1-基〕乙酸衍生物。同樣地，其中的D1及D2共同表示-CH2CH2OCH2-，Z5及Z8均為氫的式ZB的側(cè)鏈可命名為2-〔(2-亞乙基)-4-四氟吡喃-3-基〕乙酸衍生物。
術(shù)語(yǔ)“任意的”或“任意地”表示后述的事件或情況會(huì)或不會(huì)發(fā)生，且該表述包括該事件或情況發(fā)生時(shí)的情形及未發(fā)生時(shí)的情形。例如，“可任意取代的苯基”是指可被或未被取代的苯基，該表述包括未被取代的苯基及其中有取代的苯基“任意地”后接“將游離堿轉(zhuǎn)化成酸加成鹽”表示這種轉(zhuǎn)化可以進(jìn)行或不進(jìn)行，使所述的方法落于本發(fā)明之范圍內(nèi)，本發(fā)明包括游離堿被轉(zhuǎn)化成酸加成鹽的方法及游離堿沒(méi)有被轉(zhuǎn)化成酸加成鹽的方法。
“藥學(xué)上可接受的鹽”可以是由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿衍生出來(lái)的任何鹽。鹽可衍生自酸或堿。
酸加成鹽系衍生自無(wú)機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸(給出硫酸鹽及硫酸氫鹽)、硝酸、磷酸等及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、羥基丁二酸、丙二酸、丁二酸、順式丁烯二烯、反式丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、水楊酸、p-甲苯磺酸等。
堿加成鹽系衍生自無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氨、氫氧化鈣、氫氧化鎂等。衍生自有機(jī)堿的陽(yáng)離子包括自伯、仲和叔胺衍生的，如異丙胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、環(huán)己胺、乙二胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”是指溶劑在與其相關(guān)的反應(yīng)條件下為惰性(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、乙醚、氯仿、吡啶、二甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷等。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“處理”或“進(jìn)行處理”表示對(duì)哺乳動(dòng)物疾病的任何處理，包括(i)預(yù)防疾病，即，使該疾病的臨床癥狀不再發(fā)展；(ii)抑制疾病，即，制止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)解除疾病，即，使臨床癥狀復(fù)原。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指足以供處理的劑量。該劑量視病人及進(jìn)行的治療而異。
“異構(gòu)體”是指具有相同分子式的相異化合物。
“立體異構(gòu)體”是指僅原子的空間排列方式不同的異構(gòu)體。
“對(duì)映異構(gòu)體”是指彼此為不可重合的鏡像的一對(duì)立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物為“消旋”混合物。術(shù)語(yǔ)“(±)”在適當(dāng)時(shí)被用于表示消旋混合物。
“非對(duì)映異構(gòu)體”是指具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子的立體異構(gòu)體，但是他們彼此不為鏡像。
絕對(duì)立體化學(xué)根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog R-S系統(tǒng)加以確定。當(dāng)化合物為純的對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，每個(gè)手性碳原子可用R或S確定。絕對(duì)構(gòu)型未知的被解析的化合物根據(jù)其旋轉(zhuǎn)鈉焰D線波長(zhǎng)的平面偏振光的方向(右旋或左旋)被記為(＋)或(－)。
當(dāng)化合物為消旋混合物時(shí)，每個(gè)手性碳原子可參照消旋體中的單一對(duì)映異構(gòu)體而確定為RS或SR。用此方式可清晰地表達(dá)相對(duì)立體化學(xué)。
本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，且可以消旋混合物或以各對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體生產(chǎn)。在任何給出的式I化合物中存在的立體異構(gòu)體的數(shù)目視不對(duì)稱中心存在的數(shù)目而定(可有2n種立體異構(gòu)體，其中n表示不對(duì)稱中心的數(shù)目)。各立體異構(gòu)體可通過(guò)在合成的某合適階段拆解中間體的消旋或非消旋混合物或式I化合物而得到。具有本說(shuō)明書所述結(jié)構(gòu)的各立體異構(gòu)體(包括各對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體)以及立體異構(gòu)體的消旋及非消旋混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另外特別指出。異構(gòu)體分離的具體實(shí)例見(jiàn)于實(shí)施例。
除有相反表述外，本文所述的反應(yīng)在大氣壓下，及自約-20℃至約100℃的溫度范圍內(nèi)，更好地自約10℃至約50℃，最好地在室溫左右進(jìn)行。
若需要，本文所述的化合物及中間產(chǎn)物的分離及純化可通過(guò)任何合適的分離或純化步驟如過(guò)濾、萃取、結(jié)晶、柱層析、薄層層析或厚層層析或這些步驟的組合來(lái)進(jìn)行。合適的分離步驟的具體實(shí)例可參照下述實(shí)施例而發(fā)現(xiàn)。然而，當(dāng)然可以使用相似的分離步驟。命名式I化合物將使用下述編號(hào)系統(tǒng)加以命名。
式I化合物的異苯并呋喃基核心的核號(hào)如下 下面為一些式I代表性化合物如何命名的實(shí)例。
式ZA的側(cè)鏈編號(hào)如下 側(cè)鏈為式ZA的式I代表性化合物如下所示
并命名為1.(E)-6-(4-氨基-1，3-二氯-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；2.(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基-4-三氟乙?；被惐讲⑦秽?5-基)-2-(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；3.(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-3-羥基-2-甲基-2-苯基-4-三氟甲基-4-己烯酸甲酯；4.(E)-4-氯-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2-甲基磺?；?4-己烯酸硫甲酯。
其中的D1及D2不含雜原子的式ZB的側(cè)鏈的編號(hào)如下
側(cè)鏈為其中的D1及D2不含雜原子的ZB的式I的代表性化合物如下所示
并命名為1.(E)-2-{2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1-(S)-基}乙酸；2.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1-基}乙酸；3.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)庚-1-基}丙酸二甲基酰胺(其中G1及G2皆為甲基)；4.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)丁-1-(R)-基}辛酸硫甲酯。
包含雜原子的式ZB的側(cè)鏈有不同的編號(hào)，視雜原子在環(huán)中的位置而定。例如，其中的D1及D2共同與它們鄰近的碳原子一起形成6元飽和雜環(huán)的式ZB的側(cè)鏈的編號(hào)如下
式中，D表示-O-、-S(O)P、-N(R9)-等。側(cè)鏈為包含雜原子的式ZB的式I的代表性化合物如下所示
并命名為1.(E)-2-{4-〔2-〔4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕四氫呋喃-3-基}乙酸；2.(E)-2-{4-〔2-〔1，3-二基-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕-3-甲基哌啶-3(S)-基}丙酸己酯；3.(E)-2-{4-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕硫雜環(huán)己烷-3-基}庚酸二甲基酰胺(其中G1及G2皆為甲基)。
式ZC的側(cè)鏈的編號(hào)如下
側(cè)鏈為ZC的式I的代表性化合物如下所示
并命名為1.3-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯基-1-(S)-乙酸；2.3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基甲基)環(huán)戊-2-烯基-1-乙酸己酯；3.2-(S)-〔3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1(S)-基〕-1-(S)-3-甲基丁酸；4.3-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-己基環(huán)戊-2-烯基-1-乙酸(2-二甲基氨基)乙酯(其中G1及G2皆為甲基)。
式ZD的側(cè)鏈的編號(hào)如下
其中D3為CH2其中D3為CH2CH2側(cè)鏈為ZD的式I的代表性化合物如下所示
并命名為1.(E)-3-〔2-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊烷-1-(R)-羰酸；2.(E)-4-〔2-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸己酯；3.(E)-3-〔2-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊烷-1-硫代羰酸甲酯。
式ZE的側(cè)鏈編號(hào)如下
側(cè)鏈為ZB的式I的代表性化合物如下所示
并命名為1.(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕苯甲酸；2.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕-6-甲基苯甲酸二甲基酰胺(其中G1及G2皆為甲基)；3.(E)-6-氯-2-〔3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-1-己基丙-1-烯-1-基〕-4-甲氧基苯甲酸己酯。
式ZF的側(cè)鏈編號(hào)如下
側(cè)鏈為ZF的式I的代表性化合物如下所述
并命名為1.4-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋南-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-(S)-羧酸；2.4-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-己基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸乙酯；3.4-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基甲基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸硫甲酯。
式ZG的側(cè)鏈編號(hào)如下
側(cè)鏈為ZG的式I的代表性化合物如下所示
并命名為1.3-〔3-(S)-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕-丙酸；2.3-〔3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕-3-甲基-2-苯基丙酸。
式ZH的側(cè)鏈的編號(hào)如下
側(cè)鏈為ZH的式I的代表性化合物如下所示
并命名為1.(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；2.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕環(huán)己烷-1R-羧酸乙酯；3.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕環(huán)庚烷-1-羧酸硫甲酯。
支鏈為ZH(其中D4為雜原子)的式I的化合物的命名各異，這是由于雜原子被指定為環(huán)的1位。例如，其中的D4為氧、R1及R2皆為氫、Z1為甲基、G為羥基的化合物被命名如下(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕四氫呋喃-3-羧酸；式I化合物的制備式I化合物自式6的4-異氰酸低級(jí)烷基酯制備，其結(jié)構(gòu)顯示如下 式6式中ZA為如發(fā)明概述中所定義的式Z側(cè)鏈，其中G表示低級(jí)烷氧基。
式6的化合物隨后經(jīng)由幾個(gè)不同的合成途徑被轉(zhuǎn)化成式I的化合物，這些途徑的使用視在4位的所需取代而定。
用于麥考酚酸的4-取代的衍生物的酯的許多酯化路徑和/或最后酯化步驟見(jiàn)述于先前均已引為本文參考的美國(guó)專利No.4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,861,776；及審理中的標(biāo)題為“麥考酚酸的直接酯化”、申請(qǐng)?zhí)枮?7/911635、申請(qǐng)日為1992年7月10日(其發(fā)明人與本案發(fā)明人在相同的實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)工作，且有義務(wù)轉(zhuǎn)讓給和本發(fā)明相同的受讓人)申請(qǐng)案。通過(guò)用式I的酸取代上述參考資料中所述的麥考酚酸或其酸衍生物，同樣可以使用酯化路徑和/或所述最后步驟。起始物質(zhì)式6中間產(chǎn)物自式1化合物開(kāi)始制備，其結(jié)構(gòu)顯示如下 式1式中，Z與發(fā)明概述中的定義相同。
式1化合物可按下述反應(yīng)流程圖I至XXII進(jìn)行制備。這些化合物的制備亦詳述于共同審理中的申請(qǐng)?zhí)枮?8/？？？，？？？、代理人案件編號(hào)為27960、標(biāo)題為“麥考酚酸的5-取代的衍生物”、與本案同時(shí)提出申請(qǐng)、其全文在本文中作為參考資料的申請(qǐng)。Z為ZA側(cè)鏈的式1化合物的制備將一種制備其中的Z為ZA側(cè)鏈的式1化合物(表述為式1A化合物)的方法示于下列反應(yīng)流程圖I至X中。
反應(yīng)流程圖I 式102的制備如在反應(yīng)流程圖I步驟1中所示，麥考酚酸低級(jí)烷基酯的酚式羥基受到保護(hù)。
式101的麥考酚酸低級(jí)烷基酯于溶劑(如乙醚、乙酸乙酯、二甲基酰胺或最好為二氯甲烷)中，與等摩爾量的鹵化保護(hù)基團(tuán)(如甲氧基乙氧基甲基氯；磺酰氨，例如，甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯；或硅烷基氯，例如，三甲硅烷基氯、二苯基甲硅烷基氯或最好為叔丁基二甲硅烷基氯)在等摩爾量的有機(jī)堿(如二異丙基乙基胺、三乙胺或咪唑)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)于-20至35℃(最好在25℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(最好為16小時(shí))以產(chǎn)生相應(yīng)的式102化合物(其中Ra為保護(hù)基團(tuán))。式103的制備如在反應(yīng)流程圖I步驟2中所示，將被護(hù)的麥考酚酸低級(jí)烷基酯的側(cè)鏈雙鍵臭氧化以形成醛。
臭氧化氧氣流被通入被護(hù)的式102化合物于溶劑(如醇、鹵化碳或最好為甲醇及二氯甲烷的混合物)中所形成的溶液中。反應(yīng)于-100至-40℃(最好在-80℃)進(jìn)行，持續(xù)到通過(guò)藍(lán)色顯影法檢測(cè)到過(guò)量臭氧存在為止。通過(guò)加入還原劑(如鋅與乙酸、硫酸二甲酯或較好地為硫脲)減少所形成的中間產(chǎn)物過(guò)氧化氫，未作進(jìn)一步的純化。該反應(yīng)于-80℃至25℃(最好為0℃)進(jìn)行12至24小時(shí)(最好為16小時(shí))，以得到相應(yīng)的式103的醛。式104的制備如在反應(yīng)流程圖I步驟3中所示，通過(guò)加入式103a的有機(jī)金屬化合物〔其中M為MgBr或鋰，最好為MgBr(格氏試劑)，Z1為H、低級(jí)烷基或CF3，Z2為H或低級(jí)烷基〕而使上述醛轉(zhuǎn)化成原醇。
有機(jī)鋰試劑系通過(guò)式103a的鹵乙烯基(最好為溴乙烯基)化合物(其中M為鹵素)與烷基鋰(最好為n-丁基鋰)在醚類溶劑(如乙醚或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)而形成。該反應(yīng)于-100至0℃(最好為-40℃)進(jìn)行0.5至5小時(shí)(最好為1小時(shí))。
或者將式103a的鹵乙烯基化合物與鎂金屬于醚類溶劑(如乙醚或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)。該反應(yīng)于30至60℃(最好為40℃)進(jìn)行1至6小時(shí)(最好為2小時(shí))。
式103a的有機(jī)金屬化合物(其中M為鋅或鎘)可通過(guò)將103a(其中M為L(zhǎng)i或MgBr)與鹵化鋅或鹵化鎘，最好為氯化物反應(yīng)而加以制備。式103a化合物(其中M為錫)可通過(guò)將103a(其中M為L(zhǎng)i或MgBr)與氯化三烷基錫，最好為氯化三丁基錫進(jìn)行反應(yīng)而制得。式103a化合物(其中M為錫)還可通過(guò)將103a(其中M為三氟甲烷磺酸酯)與式(R3Sn)2的化合物(其中R為烷基，最好為甲基)在鈀催化劑，最好為四(三苯基膦)合鈀的存在下反應(yīng)而制得。式103a化合物(其中M為三氟甲烷磺酸酯)可由下式的酮 與強(qiáng)堿(如氫化鈉或六甲基二硅氨基鉀)反應(yīng)，接著將由此產(chǎn)生的陰離子與三氟甲烷磺酸酐進(jìn)行反應(yīng)而制得?；蛘呤?03a化合物(其中M為錫)可通過(guò)將氫化三烷基錫(最好為氫化三丁基錫)與式Z1-C≡C-Z2的乙炔進(jìn)行反應(yīng)而制得。
將1摩爾當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑加入式103的醛的溶液中(在與用于制造有機(jī)金屬試劑的溶劑相同的系統(tǒng)中)。該反應(yīng)于-80至20℃(最好為0℃)進(jìn)行5至60分鐘(最好為10分鐘)，得到相應(yīng)的式104的原醇。式105的制備如在反應(yīng)流程圖I步驟4中所示，式105的烷基酯系通過(guò)式104的原醇及式104a的原酸酯(其中Z3為H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、苯基、烷氧基或低級(jí)烷硫基；Z4為H或低級(jí)烷基；或Z3及Z4共同與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基)的Claisen原酸酯重排反應(yīng)而形成。
將式104的原醇在50至140℃(最好為約130℃)與約10摩爾當(dāng)量的式104a原酸酯于0.05至0.25摩爾當(dāng)量(最好為0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(如丙酸、丁酸或最好為三甲基乙酸)存在下進(jìn)行加熱。該反應(yīng)進(jìn)行1至48小時(shí)(最好為3小時(shí))，得到相應(yīng)的式105的烷基酯。式1A的制備參照下述的反應(yīng)流程圖X步驟1，通過(guò)式105化合物的去保護(hù)，將式1A的化合物制成酯；參照下述的反應(yīng)流程圖X步驟2，將他們水解成相應(yīng)的羧酸。其中的Z2為低級(jí)烷基的式1A的對(duì)映異構(gòu)體的制備一種制備式1A化合物的各對(duì)映異構(gòu)體的方法系從式104b的手性化合物開(kāi)始，該制備方法示于下列反應(yīng)流程圖II中。
反應(yīng)流程圖II 式中，Y為氯或溴。 式103f的制備如在反應(yīng)流程圖II步驟1中所示，將式103的醛氧化成相應(yīng)的式101f的羧酸。
將式103的醛與約2摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如，鉻酸、氧化銀、漂白劑或最好為過(guò)碘酸鈉)在惰性溶劑(如甲苯或最好為乙酸乙酯)中，于水及催化量(例如，約0.01摩爾當(dāng)量)的催化劑(如氧化釕或最好為三氯化釕)的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)于0至40℃(最好為5℃)進(jìn)行30分鐘至8小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式103f的羧酸。式103g的制備如在反應(yīng)流程圖II步驟2中所示，將式103f的羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式103g的鹵化酰基。
將式103f的羧酸與約1摩爾當(dāng)量，最好為1.1摩爾當(dāng)量的鹵化劑(例如，亞硫酰氯、亞硫酰溴或最好為乙二酰二氯)于惰性溶劑(如二氯甲烷或最好為乙酸乙酯)中，在催化量(例如，約0.05摩爾當(dāng)量)的二甲基甲酰胺的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)于0到40℃(最好為25℃)進(jìn)行30分鐘到8小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式103g的鹵化?；?。式103h的制備如在反應(yīng)流程圖II步驟3中所示，通過(guò)加入式103a的有機(jī)金屬化合物將式103g的鹵化酰基轉(zhuǎn)化成式103h的酮烯。
將式103g的鹵化?；c約1摩爾當(dāng)量的式103a的有機(jī)金屬化合物(其中M為鎘、鋅、錫或類似物，按制備式104化合物時(shí)所示方法制備)，于惰性溶劑(如二氯甲烷、乙醚或最好為四氫呋喃)中，任意地于催化量(例如，約0.05摩爾當(dāng)量)的鈀催化劑〔最好為四(三苯基膦)合鈀〕的存在下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于-10到20℃(最好為0℃)進(jìn)行30分鐘到8小時(shí)(最好為4小時(shí))，得到相應(yīng)的式103h的酮烯。式104b的制備如在反應(yīng)流程圖II步驟4中所示，用甲硼烷-二甲硫醚絡(luò)合物于催化量的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-〔1，2-c〕〔1，3，2〕ox-azaborole存在下將式103h的酮烯立體有擇地還原成相應(yīng)的式104b的原醇。
用約1摩爾當(dāng)量的甲硼烷-二甲硫醚于催化量(0.05-0.3摩爾當(dāng)量)的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-〔1，2-c〕〔1，3，2〕ox-azaborole的存在下，于惰性溶劑(最好為甲苯及二氯甲烷的混合物)中將式103h的酮烯立體有擇還原。該反應(yīng)于-30到40℃(最好-20℃)進(jìn)行1-24小時(shí)(最好為12小時(shí))，得到相應(yīng)的式104b的原醇。式1A化合物的對(duì)映異構(gòu)體的制備然后將式104b的手性原醇按與上述反應(yīng)流程圖I(式104化合物轉(zhuǎn)變成105再轉(zhuǎn)變成1A)中所示的相同方式轉(zhuǎn)化成式1A化合物的對(duì)映異構(gòu)體。式1A化合物(其中Z2為低級(jí)烷氧基)的制備如下列反應(yīng)流程圖III中所示，將式1A的化合物(其中Z2為低級(jí)烷氧基)自相應(yīng)的羥基化合物進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程圖III 式106的制備如在反應(yīng)流程圖III步驟1中所示，將式103的醛通過(guò)與式103b的內(nèi)鎓鹽(其中Z1為H或低級(jí)烷基)進(jìn)行Wittig反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式106的不飽和醛。
將式103的醛與1摩爾當(dāng)量的式103b的內(nèi)鎓鹽于有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或最好為甲苯)中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于0至110℃(最好為80℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為8小時(shí))，得到相應(yīng)的式106的不飽和醛。式107的制備如在反應(yīng)流程圖III步驟2中所示，將式106的不飽和醛與式106a的酯(其中Z3為H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或苯基，Z4為H、低級(jí)烷基或苯基)的陰離子進(jìn)行縮合，得到式107的β-羥基酯。
通過(guò)將酯于醚類溶劑(如乙醚或最好為四氫呋喃)中的溶液與等摩爾量的堿金屬氫化物、六甲基二硅氨基化物或氨化物(最好為二異丙氨基鋰)于-100至0℃(最好為-80℃)下，進(jìn)行反應(yīng)30分鐘到2小時(shí)(最好為30分鐘)，得到相應(yīng)的酯陰離子的溶液，使式106a的酯轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽。將該酯陰離子溶液(1.0到1.5摩爾當(dāng)量，最好為1.0摩爾當(dāng)量)加入式106的不飽和醛于相同醚類溶劑中的溶液中?？s合反應(yīng)于-100℃至0℃(最好為-80℃)進(jìn)行1至6小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式107的β-羥基酯。式1A化合物(其中Z2為低級(jí)烷氧基)的制備如下列反應(yīng)流程圖IV所示，將式1A化合物(其中Z2為低級(jí)烷氧基)自式107化合物制備。
反應(yīng)流程圖IV 式108的制備如在反應(yīng)流程圖IV步驟1中所示，將式107的酯的β-羥基O-烷基化，得到相應(yīng)的式108的β-烷氧基酯(Rb)。
將式107的酯與1到3(較好為1.5)摩爾當(dāng)量的烷基鹵(最好為烷基碘，如甲基碘或n-丁基碘，最好為甲基碘)及1到3(最好為1.25)摩爾當(dāng)量的氧化銀，于極性有機(jī)溶劑(如二噁烷、二甲基甲酰胺或最好為乙腈)中反應(yīng)。該反應(yīng)于25至100℃(最好為70℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(最好為4小時(shí))，得到相應(yīng)的式108的β-烷氧基酯。式1A化合物(其中Z4為羥基)的制備如下列反應(yīng)流程V所示，制備式1A化合物(其中Z4為羥基)。
反應(yīng)流程圖V 式1A(其中Z4為羥基)的制備如在反應(yīng)流程圖V步驟1中所示，將式105的α-鹵代烷基酯(其中Z1為H、低級(jí)烷基或CF3，Z2為H或低級(jí)烷基，Z3為H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或苯基，Z4為鹵素)轉(zhuǎn)化成式1A的α-羥基酸(其中Z1為羥基)。該反應(yīng)通過(guò)水解α-烷酰氧基酯中間產(chǎn)物而進(jìn)行，所述中間產(chǎn)物系由堿金屬鏈烷酸鹽置換α-鹵基而形成。
使式105的α-鹵(最好為氯)代酯與1到5(最好為3)摩爾當(dāng)量的堿金屬鏈烷酸鹽(該金屬最好為鉀及該鏈烷酸鹽最好為乙酸鹽)于極性有機(jī)溶劑(如乙腈或最好為二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。該反應(yīng)于40至100℃(最好為75℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為12小時(shí))，得到相應(yīng)的α-烷酰氧基酯中間產(chǎn)物(未標(biāo)示)，對(duì)該中間產(chǎn)物不進(jìn)行分離或進(jìn)一步純化即使用。
然后使該α-烷酰氧基酯與1至5(最好為2)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(最好為氫氧化鈉)于水及有機(jī)溶劑(如甲醇、二甲氧基乙烷或最好為四氫呋喃)的混合物中反應(yīng)，進(jìn)行堿水解。該反應(yīng)于0至60℃(最好為40℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(最好為4小時(shí))，得到相應(yīng)的式1A的α-羥基酸。如在反應(yīng)流程圖V中所示，當(dāng)式105的Ra為一甲硅烷基保護(hù)基時(shí)，水解條件對(duì)于去保護(hù)以恢復(fù)該酚性羥基同樣有效。或者，例如當(dāng)Ra為甲氧基甲基乙基時(shí)，可以使用反應(yīng)流程圖X中所述的去保護(hù)及水解步驟。式1A的手性化合物的制備將一種制備式1A的手性化合物的方法示于下列反應(yīng)流程圖VI中。
反應(yīng)流程圖VI 式109的制備如在反應(yīng)流程圖VI步驟1中所示，將式106的不飽和醛進(jìn)行還原且隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式109化合物(其中Rb為離去基團(tuán)(磺酸鹽或鹵化物，最好為溴化物))。
將式106的不飽和醛與0.5至2(最好為1)摩爾當(dāng)量的還原劑(如氰基硼氫鈉或最好為硼氫化鈉)于醇類溶劑(如乙醇、異丙醇或最好為甲醇)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至50℃(最好為25℃)進(jìn)行1至12小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的烯丙基醇(未標(biāo)示)，對(duì)該化合物不進(jìn)行分離或進(jìn)一步純化作用即使用。
將該烯丙基醇與1至1.5(最好為1.25)摩爾當(dāng)量的磺化劑(如p-甲苯磺酰氯)及有機(jī)堿或最好與鹵化劑(如四氯化碳/三苯基膦或最好為N-溴丁二酰亞胺/三苯基膦)于惰性有機(jī)性溶劑(如乙醚或最好為二氯甲烷)中反應(yīng)。該反應(yīng)于-40至40℃(最好為-10℃)的溫度進(jìn)行1到12小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式109的化合物。式110的制備如在反應(yīng)流程圖VI步驟2中所示，用式109a的手性4-烷基N一?；鶉f唑烷酮將式109的烯丙基鹵化物或碘酸鹽烷基化，得到相應(yīng)的式110的手性取代的?；鶉f唑烷酮。
式109a的手性4-烷基N-?；鶉f唑烷酮的堿金屬(最好為鋰)鹽(該烷基最好為4-異丙基)可以通過(guò)N-?；鶉f唑烷酮與1到1.25(最好為1.05)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物、六甲基二硅氨基化物或二烷基氨化物(最好為二異丙基氨基鋰)于惰性有機(jī)溶劑(如乙醚或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)而得到。該反應(yīng)于-100至20℃(最好為-80℃)進(jìn)行5到120分鐘(最好為30分鐘)。隨后將該鹽(1至1.5，最好為1.25摩爾當(dāng)量)溶液加入式109的烯丙基化合物在相同溶劑中的溶液內(nèi)。該烷基化反應(yīng)于-100到0℃(最好為-80℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(shí)(最好為1小時(shí))，產(chǎn)生相應(yīng)的式110的手性取代的酰基噁唑烷酮。手性式1A的制備如在反應(yīng)流程圖VI步驟3中所示，將式110的手性取代的酰基噁唑烷酮水解成式1A的相應(yīng)的手性酸。在反應(yīng)流程圖VI步驟2中使用具有相反構(gòu)型的4-烷基取代基的式109a的?；鶉f唑烷酮，接著進(jìn)行如步驟3中所述的水解，得到相應(yīng)的手性酸(其中Z3具有相反的構(gòu)型)。
將式110的?；鶉f唑烷酮與1.25至3.5(最好為3.0)摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰于含有6至10(最好為8)摩爾當(dāng)量的30％過(guò)氧化氫水溶液的水及可與水混合的有機(jī)溶劑(如二噁烷或最好為四氫呋喃)的混合物中反應(yīng)。該反應(yīng)于-20至40℃(最好為20℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為12小時(shí))，得到式1A的相應(yīng)的手性酸。式1A化合物的另一種制備式1A化合物的另一種制備方法示于下列反應(yīng)流程圖VII中。
反應(yīng)流程圖VII 式112的制備如在反應(yīng)流程圖VII步驟1中所示，將式109的烯丙基化合物(其中Rb為離去基團(tuán)(碘酸鹽或鹵化物，最好為溴化物)與式109b的酯縮合，得到式112的一或二烷基酯(其中Z3為H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或苯基，Z4為H、低級(jí)烷基或苯基)。
將式109b的酯與1.05到1.25(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的堿金屬氨化物(如六甲基二硅氨基化鈉、四甲基哌啶基鉀或最好為二異丙氨基鋰)于有機(jī)溶劑(如乙醚、二噁烷或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽。該反應(yīng)于-40至30℃(最好為0℃)進(jìn)行15分鐘至3小時(shí)(最好為30分鐘)。接著，未進(jìn)行分離或進(jìn)一步純化，將得到的式109b的酯的堿金屬鹽溶液(1.2至1.6，最好為約1.3摩爾當(dāng)量)與式109的烯丙基化合物在相同的溶劑中，任意地在2％至10％(最好為約5％)體積百分比的磷酰六甲基三胺的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)于-100至-40℃(最好為-80℃)進(jìn)行30分鐘至6小時(shí)(最好為1小時(shí))得到相應(yīng)的式112的烷基酯。式1A的制備然后通過(guò)使式105化合物如下述反應(yīng)流程圖X步驟1中所示，進(jìn)行去保護(hù)，得到酯型式1A化合物；如下述反應(yīng)流程圖X步驟2所示，將他們水解成相應(yīng)的羧酸。式1A化合物(其中Z3為S(O)m-烷基)的制備如下述反應(yīng)流程圖VII所示，制備式1A化合物(其中Z3為S(O)m-烷基)。
反應(yīng)流程圖VII 式1A(其中Z3為S(O)m-烷基)的制備如在反應(yīng)流程圖VIII步驟1中所示，將式1A的2-(烷硫基)-4-己烯酸酯(其中Z3為S-低級(jí)烷基，Z4為H或低級(jí)烷基)氧化而得到相應(yīng)的式1A的2-(烷基亞硫?；?-或2-(烷基磺酰基)-4-己烯酸酯(其中Z3為S(O)-低級(jí)烷基或S(O)2-低級(jí)烷基)?；蛘咴摲磻?yīng)可用式1A的酸(其中Z3為S-低級(jí)烷基)進(jìn)行，得到相應(yīng)的酸(其中Z3為2-(烷基亞硫酰基)或2-(烷基磺?；?)。
將式1A的4-己烯酸烷硫基酯與1.0至1.25((最好為1.05)摩爾當(dāng)量的氧化劑(如OXONE)任意地在惰性載體(如氧化鋁)的存在下，在溶劑(如氯仿或最好為二氯甲烷)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至55℃(最好為35℃)進(jìn)行1至10小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式1A的2-(烷基亞硫酰基)-4-己烯酸酯(其中Z3為S(O)-低級(jí)烷基)。
在同樣條件下重復(fù)前述步驟〔從所制得的2-(烷基亞硫酰基)-4-己烯酸酯開(kāi)始〕，或通過(guò)與起始物質(zhì)2-(烷硫基)-4-己烯酸酯反應(yīng)〔使用2.0至2.5(最好為2.25)摩爾當(dāng)量的oxone〕，得到相應(yīng)的2-烷基磺?；?4-己烯酸酯。
將式I-ZA-K的2-(烷基亞硫?；?-或2-(烷基磺?；?-4-己烯酸酯水解，得到如反應(yīng)流程圖X步驟2所示的相應(yīng)的酸。式1A化合物(其中Z1為鹵素)的制備如下列反應(yīng)流程圖IX所示，制備式1A化合物(其中Z1為鹵素)。
反應(yīng)流程圖IX 式114的制備如在反應(yīng)流程圖IX步驟1中所示，將式103的被保護(hù)的醛及式103c的(三苯基亞膦基)乙酸酯于Wittig反應(yīng)中混合，得到式114的相應(yīng)的烷基-2-鹵-丁烯酸酯。
將式103的醛與1.0至1.5((最好為1.1)摩爾當(dāng)量的式103c的2-鹵-2-(三苯基亞膦基)乙酸烷基酯(鹵素基團(tuán)最好為氯)于有機(jī)溶劑(如乙腈或最好為甲苯)中反應(yīng)。該反應(yīng)于50至120℃(最好為110℃)進(jìn)行4至48小時(shí)(最好為24小時(shí))，得到式114的相應(yīng)的2-鹵-4-芳基-2-丁烯酸烷基酯。式115的制備如在反應(yīng)流程圖IX步驟2中所示，在將被保護(hù)的式114的2-鹵-4-芳基-2-丁烯酸烷基酯還原成相應(yīng)的醇(未標(biāo)示)后，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式115的溴化物。
將式114的2-鹵-4-芳基-2-丁烯酸酯(最好為t-丁基酯)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸(最好通過(guò)于室溫溶解于三氟乙酸1至2小時(shí))。將該酸通過(guò)慣用方式分離及純化，隨后與0.5至3(最好為1.6)摩爾當(dāng)量的還原劑(如氰基硼氫鈉、硼氫化鈉或最好為甲硼烷-二甲二硫絡(luò)合物)于惰性溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇或最好為THF)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至50℃(最好為25℃)進(jìn)行1至48小時(shí)(最好為24小時(shí))，得到相應(yīng)的醇(未標(biāo)示)，醇于純化后使用。
將所產(chǎn)生的烯丙基醇與1至1.5(最好為1.25)摩爾當(dāng)量的磺化劑(如p-甲苯磺酰氯)及有機(jī)堿，或最好與鹵化劑(如四氯化碳/三苯膦或最好為N-溴丁二酰亞胺/三苯膦)于惰性有機(jī)溶劑(如乙醚或最好為二氯甲烷)中反應(yīng)。該反應(yīng)于-40至40℃(最好為-10℃)進(jìn)行1至12小時(shí)(最好為2小時(shí))，產(chǎn)生相應(yīng)的式115的2-鹵-4-芳基-2-丁烯基溴化物。式1A(其中Z1為鹵素)的制備如在反應(yīng)流程圖D步驟3中所示，將被保護(hù)的式115的2-鹵-4-芳基-2-丁烯基溴化物與式106b的丙二酸二烷基酯(被Z4取代，其中Z4為氫、低級(jí)烷基或苯基)縮合，然后水解及脫羧，得到相應(yīng)的式1A的4-鹵-4-己烯酸衍生物(其中Z1為鹵素)。
將式106b的丙二酸酯(其中Z4為H、低級(jí)烷基或苯基)與1.05至1.25(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物(最好為氫化鈉)于有機(jī)溶劑(如乙醚、二噁烷或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽。該反應(yīng)于-40至30℃(最好為0℃)進(jìn)行15分鐘至3小時(shí)(最好為30分鐘)。不作分離或進(jìn)一步純化，即將所得的式106b的酯的堿金屬鹽的溶液(1.2到1.6，最好為約1.3摩爾當(dāng)量)與式115的烯丙位溴化合物在相同的溶劑中反應(yīng)。該反應(yīng)于-20至50℃(最好為25℃)進(jìn)行30分鐘至6小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的二烷基酯衍生物。
然后將由此得到的二烷基酯按慣用方式使用強(qiáng)堿，最好為氫氧化鈉，于質(zhì)子溶劑，最好為乙醇中，加熱回流，進(jìn)行水解。按慣用方式將由此得到的二羧酸進(jìn)行分離，然后最好在高沸點(diǎn)惰性溶劑中，尤其是在1，2-二氯苯中通過(guò)加熱進(jìn)行脫羧，得到相應(yīng)的式1A的4-鹵-4-己烯酸衍生物(其中Z1為鹵素)。式1A化合物的制備如下列反應(yīng)流程圖X所示，通過(guò)去保護(hù)及水解得到酯及羧酸型式1A化合物。
反應(yīng)流程圖X 酯型式1A的制備如在反應(yīng)流程圖X步驟1中所示，將被保護(hù)的式117的酚(其可為反應(yīng)流程圖I至IX中任何相應(yīng)的被保護(hù)的化合物，如式105、107、108、112等)去保護(hù)，得到相應(yīng)的酯型式1A的烷基酯。將式117的烷基酯(具有乙縮醛或甲硅烷基型保護(hù)基)用0.05至0.2摩爾當(dāng)量(最好為0.1摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)酸水溶液(如硫酸、高氯酸或最好為氫氯酸)，于可與水混合的有機(jī)溶劑(如甲醇、丙酮或最好為乙醇)中加以處理。該反應(yīng)于0至50℃(最好為25℃)進(jìn)行1至6小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式1A的游離酚。
或者，將式117化合物用0.05至0.25摩爾當(dāng)量(最好為0.1摩爾當(dāng)量)的Lewis酸(如氯化鋅或最好為溴化鋅)，于溶劑(如苯、氯仿或最好為二氯甲烷)中加以處理，以除去乙縮醛型保護(hù)基(如MEM)。該反應(yīng)于0至50℃(最好為25℃)進(jìn)行1至12小時(shí)(最好為3小時(shí))，得到相應(yīng)的式1A的游離酚。
或者，將式117化合物與1.0至1.5(最好為1.25)摩爾的四烷基氟化銨(最好為四丁基氯化銨)于醚類溶劑(如二噁烷或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)，以除去甲硅烷基型保護(hù)基(如t-丁基二甲基甲硅烷基)。該反應(yīng)于-10至25℃(最好為0℃)進(jìn)行0.1至2小時(shí)(最好為0.5小時(shí))，得到相應(yīng)的式1A的游離酚。羧酸型式1A的制備如在反應(yīng)流程圖X步驟2中所示，將酯型式1A化合物(按上述方法制備)水解，得到相應(yīng)的羧酸型式1A的酸。
將式1A的烷基酯與1.5至4摩爾當(dāng)量(最好為2摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)氫氧化物(如氫氧化鉀、鈉或最好為氫氧化鋰)于水及有機(jī)溶劑(如四氫呋喃、甲醇或最好為二甲氧基乙烷)的混合物中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至60℃(最好為40℃)進(jìn)行1至12小時(shí)(最好為3小時(shí))。將得到的陰離子用無(wú)機(jī)酸水溶液(如氫氯酸)酸化。該酸化作用于0至40℃(最好為25℃)進(jìn)行1至10分鐘(最好為2分鐘)，得到相應(yīng)的式1A的羧酸。式1B化合物的制備將一種制備式1化合物(其中Z為式ZB的側(cè)鏈，表示為式1B化合物)的方法示于下列反應(yīng)流程圖XI及XII中。
反應(yīng)流程圖XI 其中M為L(zhǎng)i或MgBr。
式202的制備如在反應(yīng)流程圖XI步驟1中所示，加入式201的不飽和的環(huán)狀有機(jī)金屬化合物(其中M為L(zhǎng)i或MgBr，例如按反應(yīng)流程圖I步驟3中所述方法制備)，將式103的醛轉(zhuǎn)化成式202的原醇。
將1摩爾當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑201加入式103的醛的溶液(在用于制造該有機(jī)金屬試劑的相同溶劑系統(tǒng)中)中。該反應(yīng)于-80至-120℃(最好為-40℃)進(jìn)行5至60分鐘(最好為15分鐘)，得到相應(yīng)的式202的原醇。式202的拆分可通過(guò)慣用方式例如通過(guò)轉(zhuǎn)化成兩種非對(duì)映異構(gòu)體，隨后通過(guò)結(jié)晶、色譜或通過(guò)任何慣用的分離技術(shù)將式202的消旋化合物分成兩種對(duì)映異構(gòu)體。最好是，將原醇與手性異氰酸酯反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)的氨基甲酸酯的混合物，通過(guò)色譜分離并解離該混合物，得到純的對(duì)映異構(gòu)體。
將式202的原醇于30至100℃(最好約為60℃)與2至6摩爾當(dāng)量(最好為4摩爾當(dāng)量)的手性異氰酸酯在1至1.5摩爾當(dāng)量(最好為1.2摩爾當(dāng)量)的有機(jī)強(qiáng)堿如4-二甲基氨基吡啶的存在下，在作為溶劑的受阻叔胺(例如二異丙基乙基胺)中加熱，該反應(yīng)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為7小時(shí))，得到相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的氨基甲酸酯。
通過(guò)慣用的方式(最好為色譜)將非對(duì)映異構(gòu)的氨基甲酸酯的混合物分離。各非對(duì)映異構(gòu)體隨后通過(guò)用1至1.5摩爾當(dāng)量(最好為1.2摩爾當(dāng)量)的三鹵硅烷(例如三氯矽烷)處理，在過(guò)量的叔胺(例如三乙胺)的存在下，于惰性溶劑(例如甲苯)中處理而分別解離。該反應(yīng)于90-120℃(最好為110℃)進(jìn)行5分鐘至2小時(shí)(最好為15分鐘)，得到相應(yīng)的式202的原醇的對(duì)映異構(gòu)體。式203的制備如在反應(yīng)流程圖XI步驟2中所示，通過(guò)式201的原醇(或其對(duì)映異構(gòu)體)與適當(dāng)取代的原酸酯的Claisen原酸酯反應(yīng)而形成式203的烷基酯。
式202的原醇在50至140℃(最好為130℃)與大過(guò)量的式104a的原酸酯(見(jiàn)反應(yīng)流程圖I步驟4)，在0.05至0.25摩爾當(dāng)量(最好為0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(如丙酸、丁酸或三甲基乙酸，最好為三甲基乙酸)的存在下加熱。該反應(yīng)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為2.5小時(shí))，得到相應(yīng)的式203的烷基酯。式1B的制備將式1B化合物如反應(yīng)流程圖X步驟1(去保護(hù)以產(chǎn)生相應(yīng)的式1B的烷基酯)及步驟2(水解以產(chǎn)生相應(yīng)的式1B的酸)所述進(jìn)行制備。式1B化合物的對(duì)映異構(gòu)體的另一種制備另一種制備式1化合物的各對(duì)映異構(gòu)體(其中Z為側(cè)鏈ZB，以式1B化合物表示)的方法系始自式202b的手性化合物(其制備方法示于下列反應(yīng)流程圖XII中)。
反應(yīng)流程圖XII 式202a的制備將式202a化合物按上述反應(yīng)流程圖II步驟3進(jìn)行制備(103g轉(zhuǎn)化成103h)。式202b的制備將式202化合物按上述反應(yīng)流程圖II步驟4進(jìn)行制備(103h轉(zhuǎn)化成104b)。式1B化合物的對(duì)映異構(gòu)體的制備然后將式202b的手性原醇按與上列反應(yīng)流程圖XI(式202化合物轉(zhuǎn)化成式203化合物再轉(zhuǎn)化成式1B化合物)相同的方式轉(zhuǎn)化成式1B化合物的對(duì)映異構(gòu)體。式1C化合物的制備將一種制備式1化合物(其中Z為式ZC的側(cè)鏈，以式1C化合物表示)的方法示于下列反應(yīng)流程圖XIII中。
反應(yīng)流程圖XIII 式302的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟1中所示，將式103的醛(例如，按上述反應(yīng)流程圖I步驟1及2所示方法制得)與式301的內(nèi)鎓鹽(其中Z5為H或低級(jí)烷基)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式302的不飽和醛。
將式103的醛與1摩爾當(dāng)量的式301的內(nèi)鎓鹽于有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或最好為甲苯)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至110℃(最好為80℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為8小時(shí))，得到相應(yīng)的式302的不飽和醛。式303的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟2中所示，將式302的不飽和醛轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式303的乙烯基原醇。
將式302的醛與1.0至1.25(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的有機(jī)乙烯基化合物(最好為乙烯基鎂化溴)于溶劑(如乙醚或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)。將反應(yīng)于-30至20℃(最好在0℃)進(jìn)行0.1至4小時(shí)(最好為0.5小時(shí))，得到相應(yīng)的式303的乙烯基原醇。式304的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟3中所示，將式303的乙烯基原醇氧化，得到相應(yīng)的式304的二烯酮。
將式303的乙烯基原醇與1.0至1.5(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的氧化劑(如二氧化錳、氯鉻酸吡啶或最好為吡啶重鉻酸鹽)在溶劑(如吡啶或最好為二氯甲烷)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至30℃(最好為25℃)進(jìn)行30分鐘至4小時(shí)(最好為1小時(shí))，得到相應(yīng)的式304的二烯酮。式305的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟4中所示，將式304的二烯酮環(huán)化，得到相應(yīng)的式305的環(huán)戊烯酮。
將式304的二烯酮與0.3至1.5(最好為1.0)摩爾當(dāng)量的Lewis酸(如三氯化硼、氯化錫(IV)或最好為三氟化硼-乙醚溶液)于溶劑(如四氯乙烷或最好為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于0至30℃(最好為25℃)進(jìn)行1至6小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式305的環(huán)戊烯酮。式306的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟5中所示，將式305的環(huán)戊烯酮還原，得到相應(yīng)的式306的環(huán)戊烯醇。
將式305的環(huán)戊烯酮與1.0至1.5(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的還原劑(如氫化三叔丁氧基鋁鋰或最好為在1等摩爾量的三氯化鈰存在下的硼氫化鈉)于醚類溶劑(最好為四氫呋喃)及低級(jí)鏈烷醇(最好為甲醇)的混合物中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至40℃(最好為25℃)進(jìn)行1至6小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到式306的環(huán)戊烯醇。式307的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟6中所示，將式306的環(huán)戊烯醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式307的乙烯基醚。
將式306的環(huán)戊烯醇與10至100(最好為50)摩爾當(dāng)量的1-鏈烯基醚，任意地于共溶劑(如乙醚或四氫呋喃)的存在下，在0.1至0.5(最好為0.3)摩爾當(dāng)量的汞(II)鹽(最好為乙酸汞(II))的存在下反應(yīng)。
該反應(yīng)于0至50℃(最好為25℃)進(jìn)行1至5天(最好為2天)，得到相應(yīng)的式307的乙烯基醚。式308的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟7中所示，將式307的乙烯基醚重排成相應(yīng)的式308的乙醛。
將式307的乙烯基醚與10至100(最好為50)摩爾當(dāng)量的鋰鹽(如其四氟硼酸鹽或最好為高氯酸鹽)于溶劑(如四氫呋喃或最好為乙醚)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至35℃(最好為25℃)進(jìn)行1至2小時(shí)(最好為0.5小時(shí))，得到相應(yīng)的式308的乙醛。式309的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟8中所示，將式308的乙醛氧化，得到相應(yīng)的式309的酸。
將式308的乙醛與1至3(最好為1.5)摩爾當(dāng)量的合適氧化劑(如氧化銀、Jones試劑或最好為亞氯酸鈉)在等摩爾量的酚(如醌醇或最好為間苯二酚)的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在水及可與水混合的有機(jī)溶劑(如四氫呋喃或最好為二噁烷)中于pH4至6(最好為5)在-10至25℃(最好為0℃)進(jìn)行10分鐘到2小時(shí)(最好為30分鐘)，得到相應(yīng)的式309的酸。式1C的制備如在反應(yīng)流程圖XIII步驟9中所示，將式309的酸去保護(hù)，得到相應(yīng)的式1C的酸。
將式309的酸(其中Ra為磺酰氧基保護(hù)基)于堿性條件下水解，該反應(yīng)使用1至5(最好為3)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(最好為氫氧化鋰)，于水及可與水混合的有機(jī)溶劑(如二噁烷或最好為甲醇)的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)于40至100℃(最好為60℃)進(jìn)行1至48小時(shí)(最好為12小時(shí))，得到相應(yīng)的式10的羧酸環(huán)戊烯酯。
或者，對(duì)其他保護(hù)基，該去保護(hù)反應(yīng)按與上述反應(yīng)流程圖X步驟1相同的方法進(jìn)行。式1D化合物的制備下列反應(yīng)流程圖XIV顯示一種制備式1化合物(其中Z為ZD的側(cè)鏈，以式1D化合物表示)的方法。
反應(yīng)流程圖XIV 式401的制備如在反應(yīng)流程圖XIV步驟1中所示，將式103的醛(其中Ra為甲硅烷基保護(hù)基)轉(zhuǎn)化成原醇，該轉(zhuǎn)化通過(guò)加入式103d的有機(jī)金屬化合物(如取代的乙烯基有機(jī)鋰或最好為Grignard試劑其中，M為MgBr或Li；Z2為H或低級(jí)烷基；TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基)進(jìn)行。
將式103的醛與1.1至1.5(最好為1.25)摩爾當(dāng)量的被保護(hù)的2-鹵(最好為2-溴)代丁-1-烯-4-醇的有機(jī)金屬(最好為有機(jī)鋰)衍生物反應(yīng)。該反應(yīng)于-100至-40℃(最好為-78℃)進(jìn)行30分鐘至6小時(shí)(最好為1小時(shí))，得到相應(yīng)的式401的化合物。式402的制備如在反應(yīng)流程圖XIV步驟2中所示，式402的烷基酯系通過(guò)式401的原醇及式104a的原乙酸三烷基酯的Claisen原酸酯重排反應(yīng)而形成。
將式401的原醇于50至120℃(最好約為100℃)與約10摩爾當(dāng)量的式104a的原酸酯，于0.05至0.25(最好為0.10)摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸催化劑(如丙酸、丁酸或最好為三甲基乙酸)的存在下加熱。該反應(yīng)進(jìn)行1至48小時(shí)(最好為8小時(shí))，得到相應(yīng)的式402的烷基酯。式403的制備如在反應(yīng)流程圖XIV步驟3中所示，將式402的烷基酯與氟化四烷基銨反應(yīng)，隨后鹵化，得到式403的被保護(hù)的酯。
將式402化合物與2.0至3.0(最好為2.0)摩爾當(dāng)量的氟化四烷基銨(最好為氟化四丁銨)，于溶劑(如二噁烷、四氟呋喃或最好為二氯甲烷)中，在0至25℃(最好為10℃)反應(yīng)。該反應(yīng)進(jìn)行30分鐘至4小時(shí)(最好為1小時(shí))。將由此得到的產(chǎn)物與1.0至1.5(最好為1.25)摩爾當(dāng)量的鹵化劑(最好為溴化劑，如三苯膦/四溴化碳或最好為三苯膦/N-溴丁二酰亞胺)于溶劑如乙醚或最好為二氯甲烷中反應(yīng)。該反應(yīng)于-40至0℃(最好為-10℃)進(jìn)行1至6小時(shí)(最好為4小時(shí))，得到相應(yīng)的式403的鹵代酯。式1D的制備如在反應(yīng)流程圖XIV步驟4中所示，將式403的鹵代酯環(huán)化，得到式lC的環(huán)烷基酯。
將式403化合物與2.0至2.5(最好為2.25)摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(如二異丙氨基鋰、氫化鈉或最好為六甲基二硅氨基鈉)于醚類溶劑(如乙醚、二噁烷或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)。該反應(yīng)于-100至-60℃(最好為-78℃)進(jìn)行1至12小時(shí)(最好為4小時(shí))，得到式1D的環(huán)烷基酯，該酯可被水解成如上列反應(yīng)流程圖X步驟2所述的式1D的羧酸。式1E化合物的制備下列反應(yīng)流程圖XV至XVII顯示制備式1化合物(其中Z為式ZE的側(cè)鏈，以式1E化合物表示)的方法。
反應(yīng)流程圖XV 式502的制備如在反應(yīng)流程圖XV步驟1中所示，將式501的2-甲基苯甲酸烷基酯的2-甲基基團(tuán)(其中Z6及Z7系選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素及硝基)溴化，得到相應(yīng)的式502化合物。
將式501的酯與1.0至1.2(最好為1.05)摩爾當(dāng)量的溴化劑(如N-溴乙酰胺或最好為N-溴丁二酰亞胺)，任意地于引發(fā)劑(如可見(jiàn)光)或0.001至0.01(最好為0.005)摩爾當(dāng)量的化學(xué)引發(fā)劑(如偶氮二異丁腈或最好為過(guò)氧化苯甲酰)的存在下，于溶劑(如甲酸乙酯或最好為四氯化碳)中反應(yīng)。該反應(yīng)于40至80℃(最好為75℃)進(jìn)行30分鐘至6小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式502的2-溴甲基苯甲酸烷基酯，該酯可通過(guò)慣用方式加以純化或最好直接用于下一步驟。式503的制備如在反應(yīng)流程圖XV步驟2中所示，將式502的2-溴甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式503的鏻鹽。
將式502的2-溴甲基苯甲酸酯與1.0至1.25(最好為1.05)摩爾當(dāng)量的三芳基膦(最好為三苯膦)于溶劑(如二甲基甲酰胺或最好為乙腈)中反應(yīng)。該反應(yīng)于25至90℃(最好為50℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式503的鏻鹽。式504的制備如在反應(yīng)流程圖XV步驟3中所示，將式503的鏻鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式504的取代的亞芐基三苯基正膦內(nèi)鎓鹽。
將式503的鎓鹽溶于或懸浮于溶劑(如二噁烷、乙醚或最好為二甲基甲酰胺)中，與1.0至1.25(最好為1.05)摩爾當(dāng)量的堿(如氫化鈉、三乙胺或最好為1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯)反應(yīng)。該反應(yīng)于0至60℃(最好為25℃)進(jìn)行1至6小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式504的內(nèi)鎓鹽，該鹽可通過(guò)慣用方式加以分離或其溶液可在下一步驟中直接加以使用。式505及506的制備如在反應(yīng)流程圖XV步驟4中所示，將式504的內(nèi)鎓鹽及式103的被保護(hù)的醛(例如，可如反應(yīng)流程圖ZA-A步驟2中所述加以制備)用于Wittig反應(yīng)，得到相應(yīng)的式505的被保護(hù)的取代的苯甲酸烷基酯，該酯為E及Z異構(gòu)體的混合物，如反應(yīng)流程圖XV步驟5中所示，由該混合物中分離出所需的式506的E異構(gòu)體。
將0.8至1.0(最好為0.95)摩爾當(dāng)量的式103的被保護(hù)的醛于溶劑(如乙醚、二噁烷或最好為二甲基甲酰胺)中所形成的溶液加入式504的內(nèi)鎓鹽于相同溶劑中所形成的溶液內(nèi)。該反應(yīng)于0至50℃(最好為25℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為12小時(shí))，得到相應(yīng)的式505的被保護(hù)的取代的苯甲酸烷基酯，該酯為E及Z異構(gòu)體的混合物，由該混合物中可通過(guò)慣用方法(如蒸餾、色譜或最好為分級(jí)結(jié)晶分離出所需的式506的E異構(gòu)體。
反應(yīng)流程圖XVI 式508的制備如在反應(yīng)流程圖XVI步驟1中所示，將式507的2-烷基苯甲酸烷基酯的α碳原子(其中Z5為H或低級(jí)烷基，Z6及Z7系選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素及硝基)溴化，得到相應(yīng)的式508化合物。該反應(yīng)于反應(yīng)流程圖XV步驟1中所述的條件下進(jìn)行。式509的制備如在反應(yīng)流程圖XVI步驟2中所示，將式508的2-溴烷基苯甲酸烷基酯及亞磷酸三烷基酯組合在Abruzov反應(yīng)中，得到相應(yīng)的式509的膦酸酯。
將式508化合物與5至20(最好為10)摩爾當(dāng)量的亞磷酸三烷基酯(最好為亞磷酸三乙酯)反應(yīng)。該反應(yīng)于100至200℃(最好為150℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為6小時(shí))，得到相應(yīng)的式509的膦酸酯。式510及511的制備如反應(yīng)流程圖XVI步驟3中所述，將式509的膦酸酯與式103的被保護(hù)的醛(例如，可如反應(yīng)流程圖I步驟2所述進(jìn)行制備)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式510的被保護(hù)的取代的甲酸烷基酯，該酯為E及Z異構(gòu)體的混合物，如在反應(yīng)流程圖XV步驟4中所示，由該混合物中可分離出所需的式511的E異構(gòu)體。
將式509的膦酸酯與1.0至1.5(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的堿(如氨基鈉、叔丁醇鉀或最好為氫化鈉)反應(yīng)1至4小時(shí)(最好為2小時(shí))。該反應(yīng)在0至50℃(最好為25℃)于溶劑(如二噁烷、二甲基甲酰胺或最好為二甲氧基乙烷)中進(jìn)行，得到式509的相應(yīng)的堿金屬鹽的溶液或懸浮液，它們不需分離或進(jìn)一步純化即可使用。將該堿金屬鹽與0.9至1.1(最好為1.0)摩爾當(dāng)量的溶解于相同溶劑中的式103的被保護(hù)的醛反應(yīng)。該反應(yīng)于0至60℃(最好為40℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式510的被保護(hù)的可任意取代的苯甲酸烷基酯，該酯為E及Z異構(gòu)體的混合物，由該混合物中可通過(guò)慣用方式(如蒸餾、色譜或最好為分級(jí)結(jié)晶)分離出式511的E-異構(gòu)體。
反應(yīng)流程圖XVII 式513的制備如在反應(yīng)流程圖XVII步驟1中所示，將式103的被保護(hù)的醛于Grignard反應(yīng)中轉(zhuǎn)化成式513的三烷基甲硅烷基原醇。
將式103的醛與1.0至1.25(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的式512的三烷基甲硅烷基烷基鎂化溴(如三甲基甲硅烷基丙基鎂化溴，或最好為三甲基甲硅烷基甲基鎂化溴)，于醚類溶劑(如乙醚、二甲氧基乙烷或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)。該反應(yīng)于-40至40℃(最好為0℃)進(jìn)行30分鐘至4小時(shí)(最好為1小時(shí))，得到相應(yīng)的式513的三烷基甲硅烷基原醇。式514的制備如在反應(yīng)流程圖XVII步驟2中所示，將被保護(hù)的式513的三烷基甲硅烷基原醇脫水，得到相應(yīng)的被保護(hù)的烯烴，該烯烴為E及Z異構(gòu)體的混合物，由該混合物中可分離出所需的式514的Z異構(gòu)體。
將式513的原醇與1.0至1.5(最好為1.05)摩爾當(dāng)量的磺酰氯(如p-甲苯磺酰氯或最好為甲磺酰氯)在相同摩爾比例的有機(jī)叔堿(如N-甲基-吡咯烷或最好為三乙胺)的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)于0到40℃(最好為15℃)進(jìn)行30分鐘至4小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式514的被保護(hù)的烯烴，該烯烴為E及Z異構(gòu)體的混合物，由該混合物可通過(guò)慣用方式(如蒸餾、色譜或最好為分級(jí)結(jié)晶)分離出式514的Z異構(gòu)體。式515的制備如在反應(yīng)流程圖XVII步驟3中所示，將式514的烯烴(其中Ra為甲硅烷基保護(hù)基)轉(zhuǎn)化成式515的烯烴(其中Ra為酰基)。
將式514的烯烴于50-130℃(最好約為118℃)與大過(guò)量的式RaOH的羧酸及式(Ra)2O的酐(其中Ra為所需?；?，最好為乙酸及乙酸酐的混合物(最好為約等摩爾)反應(yīng)。該反應(yīng)進(jìn)行6至48小時(shí)(最好為18小時(shí))，得到相應(yīng)的式515的烯烴(其中Ra為?；?。式511的制備如反應(yīng)流程圖XVII步驟4中所示，將式515的被保護(hù)的烯烴于與式515的2-鹵苯甲酸烷基酯的Heck反應(yīng)中轉(zhuǎn)化成被保護(hù)的可任意取代的式511的苯甲酸烷基酯。
將式515的烯烴與1.0至2.0(最好為1.25)摩爾當(dāng)量的2-鹵苯甲酸烷基酯(如2-溴苯甲酸烷基酯或最好為2-碘苯甲酸烷基酯)反應(yīng)。該反應(yīng)在0.001至0.1(最好為0.05)摩爾當(dāng)量的鈀催化劑〔如四(三-O-甲苯基膦)合鈀或四(三苯基膦)合鈀或最好為乙酸鈀(II)〕的存在下，任意地在1.0至1.25(最好為1.05)摩爾當(dāng)量的堿(碳酸銀、碳酸氫鈉或最好為三乙胺)的存在下，于溶劑(如乙腈或最好為二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。該反應(yīng)在0至120℃(最好為60℃)進(jìn)行1至48小時(shí)(最好為6小時(shí))，得到相應(yīng)的式511的被保護(hù)的可任意取代的苯甲酸烷基酯。式1E的制備然后將式506或式511的被保護(hù)的可任意取代的苯甲酸酯去保護(hù)，得到相應(yīng)的式1E的酯。該去保護(hù)反應(yīng)如反應(yīng)流程圖X步驟1所述進(jìn)行。然后可如上列反應(yīng)流程圖X步驟2所述，將式1E的可任意取代的苯甲酸酯水解，得到相應(yīng)的式1E的酸。式1E(其中Z6為氨基)的制備將式1E化合物(其中Z6為硝基)用作相應(yīng)的式1E化合物(其中Z6為氨基)的前體。當(dāng)如下述進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，硝基化合物亦具作為IMPDH抑制劑的活性。
將式1E的硝基苯甲酸(其中Z6為硝基)與1.0至3.0(最好為2.0)摩爾比例的還原劑(如亞硫酸氫鈉或最好為氯化錫(II))在氫氯酸溶液中，任意地于可與水混合的共溶劑(如甲醇或最好為乙酸)的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)于25至100℃(最好為75℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為4小時(shí))，得到相應(yīng)的式1E的氨基取代的苯甲酸(其中Z6為氨基)。
反應(yīng)流程圖XVIII 式517的制備如在反應(yīng)流程圖XVII步驟1中所示，將式509的膦酸酯與四氫吡喃基氧基乙醛于溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行堿催化的縮合反應(yīng)(例如，使用1摩爾當(dāng)量的氫化鈉)。該反應(yīng)于25℃進(jìn)行1至4小時(shí)，得到E/Z混合物，由該混合物中通過(guò)慣用方式如色譜可分離出所需的式517的所需產(chǎn)物。式518的制備如在反應(yīng)流程圖XVII步驟2中所示，將式517化合物的四氫吡喃基氧基基團(tuán)于催化量的稀酸(例如，HCl)的存在下，于四氫呋喃水溶液中水解。該反應(yīng)于25℃進(jìn)行1至4小時(shí)，得到相應(yīng)的式518的原醇。式519的制備如在反應(yīng)流程圖XVII步驟3中所示，將式518的原醇轉(zhuǎn)化成式519的鹵(例如，氯或溴)代衍生物，該反應(yīng)使用1摩爾當(dāng)量的三苯基膦以及四氯化碳或四溴化碳，于二氯甲烷中進(jìn)行。該反應(yīng)于25℃進(jìn)行2小時(shí)。式520的制備如在反應(yīng)流程圖XVII步驟4中所示，將式519的鹵代衍生物與指定的酚進(jìn)行堿催化的醚形成反應(yīng)，該反應(yīng)使用5摩爾當(dāng)量的碳酸鉀，于二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)于25℃進(jìn)行4小時(shí)。式1E的制備如在反應(yīng)流程圖XVII步驟5中所示，將式520的醚通過(guò)由Florisil(硅酸鎂載體)催化的熱重排反應(yīng)進(jìn)行重排，得到相應(yīng)的式1E的酯。該重排反應(yīng)于甲苯中在110℃進(jìn)行1至4天。
如在反應(yīng)流程圖XVIII步驟6中所示，將由此產(chǎn)生的醚如反應(yīng)流程圖X步驟2所述進(jìn)行水解，得到相應(yīng)的式1E的酸。式1F化合物的制備下列反應(yīng)流程圖XIX顯示一種制備式1化合物(其中Z為式ZF的側(cè)鏈，以式1F化合物表示)的方法。
反應(yīng)流程圖XIX 式602的制備如在反應(yīng)流程圖XIX步驟1中所示，將式601的醛(例如，可按J.Org.Chem.，1977，p3408所述制備)還原，得到式602的原醇。
將式601的醛與能夠在酯基團(tuán)的存在下選擇性還原醛的還原劑，最好為1至2(最好為1.5)摩爾當(dāng)量的硼氫化鈉在1至2(最好為1.5)摩爾當(dāng)量的氯化鈰三水合物的存在下，于醇類/醚類溶劑混合物(最好為4∶1的四氫呋喃∶甲醇)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至40℃(最好為25℃)進(jìn)行10分鐘至2小時(shí)(最好為30分鐘)，得到相應(yīng)的式602的原醇。式604的制備如在反應(yīng)流程圖XIX步驟2中所示，將式603的酚用式602的原醇通過(guò)Mitsonobu反應(yīng)進(jìn)行烷基化，得到式604的醚。
將式602的原醇與等摩爾量的式603的酚在1至3(最好為2)摩爾當(dāng)量的三芳基膦，(最好為三苯基膦)以及1至3(最好為1.5)摩爾當(dāng)量的偶氮二羧酸二乙酯的存在下，于醚類溶劑(最好為四氫呋喃)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至40℃(最好為25℃)進(jìn)行1至10小時(shí)(最好為3小時(shí))，得到相應(yīng)的式604的醚。式605的制備如在反應(yīng)流程圖XIX步驟3中所示，將式604的酚熱重排，得到式605的二酯。
將式604的醚于惰性溶劑(最好為甲苯)中在約10重量份的活性硅酸鎂(最好為Florisil)的存在下，進(jìn)行加熱。該反應(yīng)于回流溫度進(jìn)行1至10天(最好為4天)，得到相應(yīng)的式605的二酯。式606的制備如在反應(yīng)流程圖XIX步驟4中所示，將式605的二酯水解，得到式606的二羧酸。
將式605的二酯與過(guò)量的無(wú)機(jī)堿，最好為約50摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰，于水性溶劑(最好為5∶1的甲醇∶水)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至40℃(最好為25℃)進(jìn)行1至10天(最好為2天)，得到相應(yīng)的式606的二羧酸。式1F的制備如反應(yīng)流程圖XIX步驟5中所示，將式606的二羧酸脫羧，得到式1F的一元羧酸。
將式606的二羧酸加熱(任意地于高沸點(diǎn)惰性溶劑如四甲基苯中，但是最好為沒(méi)有任何溶劑)。該反應(yīng)于160至240℃(最好為195℃)進(jìn)行約5分鐘，得到相應(yīng)的式1F的單羧酸。式1G化合物的制備下列反應(yīng)流程圖XX顯示一種制備式1化合物(其中Z為式ZG的側(cè)鏈，以式1G化合物表示)的方法。
反應(yīng)流程圖XX 式703的制備如反應(yīng)流程圖XX步驟1所示，通過(guò)Mitsonobu反應(yīng)，用3-羥基環(huán)己烯將式701的酚烷基化，得到式703的相應(yīng)的醚。Mitsonobu反應(yīng)如反應(yīng)反應(yīng)流程圖XIX步驟2所述進(jìn)行。
同樣地，用3-環(huán)庚烯替換3-環(huán)己烯并進(jìn)行反應(yīng)流程圖XX的步驟，得到其中的Z表示式ZG的側(cè)鏈(其中的D3為-CH2CH2-)的相應(yīng)化合物。式704的制備如反應(yīng)流程圖XX步驟2所示，將式703的醚進(jìn)行Claisen重排，得到式704的烷基化的酚。該反應(yīng)例如于200℃在N，N-二乙基苯胺的存在下進(jìn)行12至16小時(shí)。式705的制備如反應(yīng)流程圖XX步驟3所示，將式704的烷基化的酚進(jìn)行保護(hù)，得到式705的被護(hù)的酚(其中Ra表示甲硅烷基或甲苯磺?；?。
將式704的烷基化的酚與等摩爾量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯或?qū)妆交酋Ｂ仍诟鞯饶柫窟溥蚧?-二甲基氨基吡啶的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在二氯甲烷中于25℃進(jìn)行1至4小時(shí)，得到式705的被護(hù)的酚。式706的制備如反應(yīng)流程圖XX步驟4所示，將式705的被護(hù)的酚通過(guò)臭氧分解轉(zhuǎn)化成式706的相應(yīng)的二醛。該臭氧反應(yīng)如反應(yīng)流程圖I步驟2所述。式707的制備如反應(yīng)流程圖XX步驟5所示，與式706的二醛的分子內(nèi)堿催化的醛醇反應(yīng)產(chǎn)生式707的相應(yīng)的甲酰環(huán)戊烯。該反應(yīng)使用在苯中的0.1摩爾的二芐基胺或N-甲基苯胺三氟乙酸鹽，在50℃進(jìn)行30分鐘。式708的制備如在反應(yīng)流程圖XX步驟6中所示，將式707的甲?；h(huán)戊烯進(jìn)行還原，得到相應(yīng)的原醇。該反應(yīng)如反應(yīng)流程圖XIX步驟1所述，使用硼氫化鈉/氯化鈰。式709的制備如在反應(yīng)流程圖XX步驟7中所示，將式709的原醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式709的乙酸酯。該反應(yīng)使用等摩爾量的乙酰氯及三乙胺于二氯甲烷中在0℃進(jìn)行1小時(shí)。式710的制備如在反應(yīng)流程圖XX步驟8中所示，將式709的乙酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式710的二酯。該反應(yīng)如J.Am.Chem.Soc.，102；4730(1980)所述，用4摩爾的二甲基丙二酸鈉、0.5摩爾的三苯基膦及0.25摩爾的四(三苯基膦)合鈀于50℃在四氫呋喃中進(jìn)行。使用以Z3及Z4取代的二甲基丙二酸鈉，得到式711化合物(其中Z3及Z4中的一個(gè)如發(fā)明概述中所定義，另一個(gè)為氫)。式711的制備如在反應(yīng)流程圖XX步驟9中所示，將式710的二酯通過(guò)與乙酸鈰于磷酰六甲基三胺于120℃反應(yīng)1至3小時(shí)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式711的酯。式1G的制備如在反應(yīng)流程圖XX步驟10中所示，將式111的酯水解，得到相應(yīng)的式1G化合物。該反應(yīng)如反應(yīng)流程圖X步驟2所述進(jìn)行。式1H化合物的制備下列反應(yīng)流程圖XXI顯示一種制備式1化合物(其中Z為式ZH的側(cè)鏈，以式1H化合物表示)的方法。
反應(yīng)流程圖XXI 式801的制備如在反應(yīng)流程圖XXI步驟1中所示，將式103的醛通過(guò)加入式103e的有機(jī)金屬化合物(如取代的乙烯基有機(jī)鋰，或最好為Grignard試劑，其中M為Mg-Br；TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基；n為3-5)，轉(zhuǎn)化成原醇。
將式103e的鹵乙烯基(最好為溴乙烯基)化合物(其中M為鹵素)與金屬鎂于醚類溶劑(如乙醚或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)。該反應(yīng)于30至60℃(最好為40℃)進(jìn)行1至6小時(shí)(最好為2小時(shí))。將1摩爾當(dāng)量的所得有機(jī)金屬試劑加入式103的醛的溶液中(在用于制備該有機(jī)金屬試劑的相同溶劑系統(tǒng)中)。該反應(yīng)于-80至20℃(最好為0℃)進(jìn)行5至60分鐘(最好為10分鐘)，得到式801的相應(yīng)的甲硅烷基保護(hù)的原醇。式802的制備如在反應(yīng)流程圖XXI步驟2中所示，式802的烷基酯系通過(guò)式801的原醇及式104a的原酸酯化合物的Claisen原酸酯重排反應(yīng)(如在反應(yīng)流程圖I中所示，其中Z3及Z4為H)而形成。
將甲硅烷基保護(hù)的式801的原醇于50至120℃(最好為約100℃)與約10摩爾當(dāng)量的式104a的原酸酯在0.05至0.25摩爾當(dāng)量(最好為0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(如丙酸、丁酸或最好為三甲基乙酸)的存在下加熱。該反應(yīng)進(jìn)行1至48小時(shí)(最好為8小時(shí))，得到相應(yīng)的式802的烷基酯。式803的制備如在反應(yīng)流程圖XXI步驟3中所示，將式802的烷基酯的被甲硅烷基保護(hù)的原醇進(jìn)行去保護(hù)。
將式802化合物與5至30(最好為20)摩爾當(dāng)量的氟化氫于水及可與水混合的有機(jī)溶劑(最好為乙腈)的混合物中反應(yīng)。該反應(yīng)于-20至40℃(最好為25℃)進(jìn)行5至60分鐘(最好為30分鐘)，得到相應(yīng)的未保護(hù)的式803的原醇/烷基酯。式804的制備如在反應(yīng)流程圖XXI步驟4中所示，將式803的原醇轉(zhuǎn)化成式804的鹵化物(最好為溴化物)，該反應(yīng)用一步法或二步法進(jìn)行。
在一步法中，將式803的原醇與1.0至1.3(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的三芳基(最好為三苯基)膦及1.0至1.3(最好為1.1)摩爾當(dāng)量的鹵素源(如N-溴丁二酰亞胺或最好為四溴化碳)反應(yīng)。該反應(yīng)于惰性溶劑(如乙醚或最好為四氫呋喃)中進(jìn)行。該反應(yīng)于0到50℃(最好為25℃)進(jìn)行1至12小時(shí)(最好為3小時(shí))，得到相應(yīng)的式804的鹵化物。
或者，在優(yōu)選的二步法中，將式803的原醇先轉(zhuǎn)化成磺酸酯(如p-甲苯磺酸酯或最好為甲磺酸酯)，該反應(yīng)通過(guò)與1.0至1.5(最好為1.3)摩爾當(dāng)量的磺酰鹵(最好為甲磺酰氯)在等摩爾量的有機(jī)叔堿(最好為二異丙基乙胺)的存在下于溶劑(如氯仿或最好為二氯甲烷)中進(jìn)行。該反應(yīng)于-20至30℃(最好為0℃)進(jìn)行10至60分鐘(最好為30分鐘)。將由此得到的磺酸酯隨后與5至20(最好為20)摩爾當(dāng)量的堿金屬鹵化物(最好為溴化鋰)于溶劑(如2-丁酮或最好為丙酮)中反應(yīng)。該反應(yīng)于0至56℃(最好為回流溫度)進(jìn)行30至180分鐘(最好為90分鐘)，得到相應(yīng)的式804的鹵化物。式805的制備如在反應(yīng)流程圖XXI步驟5中所示，將式804的鹵代原醇/烷基酯的酚性基團(tuán)進(jìn)行去保護(hù)，得到相應(yīng)的式805的鹵代原醇/烷基酯。該去保護(hù)反應(yīng)如上列反應(yīng)流程圖X步驟1所述進(jìn)行。式1H的制備如在反應(yīng)流程圖XXI步驟6中所示，對(duì)式805的鹵代原醇/烷基酯進(jìn)行堿誘導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)，得到式1H產(chǎn)物。
將式805化合物與2.0至2.5(最好為2.3)摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(如二異丙基氨基鋰、氫化鈉或最好為六甲基二硅氨基鈉)于溶劑(如二噁烷或最好為四氫呋喃)中反應(yīng)。該反應(yīng)于-20至30℃(最好為0℃)進(jìn)行5至60分鐘(最好為15分鐘)，得到相應(yīng)的式1H的環(huán)烷基酯?？蓪⑹絀-ZH-Al的環(huán)烷基酯隨后進(jìn)行水解，得到相應(yīng)的式1H的酸。水解反應(yīng)如上列反應(yīng)流程圖X步驟2中所述進(jìn)行。
優(yōu)選下列反應(yīng)流程圖XXII所示方式，進(jìn)行式1化合物(其中Z為式ZH的側(cè)鏈，式中，D4為O或O-CH2)的制備。
反應(yīng)流程圖XXII 式807的制備如在反應(yīng)流程圖XXII步驟1中所示，將式302的醛(其中Z5為甲基)與式806的溴烷基噁唑烷酮(其中q為1或2，可通過(guò)類似J.Amer.Chem.Soc.，103，2127，1981所述的方法進(jìn)行制備)進(jìn)行醛醇縮合反應(yīng)，得到式807的?；鶉f唑烷酮。
將式806的噁唑烷酮與等摩爾量的堿(如二異丙基氨基鋰或最好為三氟甲烷磺酸二正丁基硼烷基酯/三乙胺)反應(yīng)，隨后與式302的醛反應(yīng)。該反應(yīng)于-78℃至0℃(最好為-40℃)進(jìn)行1至12小時(shí)(最好為3小時(shí))，得到相應(yīng)的式807的?；鶉f唑烷酮。式808的制備如在反應(yīng)流程圖XXII步驟2所示，將式807的?；鶉f唑烷酮水解成式808的羧酸。
將式807的?；鶉f唑烷酮與1-5(最好為3)摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰于3∶1的含有5-20(最好為12)摩爾當(dāng)量的過(guò)氧化氫的四氫呋喃中反應(yīng)。該反應(yīng)于-10至25℃(最好為0℃)進(jìn)行5至60分鐘(最好為30分鐘)，得到相應(yīng)的式808的羧酸。式809的制備如在反應(yīng)流程圖XXII步驟3中所示，用見(jiàn)述于反應(yīng)流程圖X步驟1的方法，將式808的羧酸去保護(hù)，得到相應(yīng)的式809的酚。式810的制備將式809的酚酯化，得到相應(yīng)的式810的酯。
將式809的酚用甲醇在0.05至0.2(最好為0.1)摩爾當(dāng)量的酸催化劑(最好為p-甲苯磺酸)的存在下進(jìn)行處理。該反應(yīng)于0到50℃(最好為25℃)進(jìn)行1至24小時(shí)(最好為12小時(shí))，得到相應(yīng)的式810的甲酯。式1H的制備使式810的甲酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得到相應(yīng)的式1H的環(huán)化酯。
將式810的甲酯用1.9至2.5(最好為2.0)摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(如二異丙基氨基鋰或最好為氫化鈉)在四氫呋喃(或最好為二甲基甲酰胺)中進(jìn)行處理。該反應(yīng)于-10至25℃(最好為0℃)進(jìn)行1-12小時(shí)(最好為2小時(shí))，得到相應(yīng)的式1H的環(huán)化酯，可用見(jiàn)述于反應(yīng)流程圖X步驟2中的方法將該酯水解，得到相應(yīng)的式1H的酸。式1的酯的制備式1的酯(式中G不為OH的化合物)可以依照見(jiàn)述于美國(guó)專利No.4,727,069及4,753,935(這些專利在此以參考資料的方式引入)的方法，通過(guò)前體的去保護(hù)(例如，見(jiàn)述于反應(yīng)流程圖X步驟1)或如下述，通過(guò)連接離去基團(tuán)并用所需酯進(jìn)行置換而進(jìn)行制備。式6的中間產(chǎn)物的制備下列反應(yīng)流程圖XXIII顯示式6化合物的制備方法。
反應(yīng)流程圖XXIII 其中Za為式Z的側(cè)鏈(如發(fā)明概述中所定義，式中G為低級(jí)烷氧基)，Zb為式Z的側(cè)鏈(如發(fā)明概述中所定義，式中G為羥基)。起始物質(zhì)的制備式1化合物(酯)可由相應(yīng)的羧酸通過(guò)與大過(guò)量的式GH的醇(其中G為低級(jí)烷氧基，最好為甲醇)在催化量的酸催化劑(如甲磺酸、硫酸、氫氯酸及p-甲苯磺酸，最好為p-甲苯磺酸)的存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。該反應(yīng)于約0℃至40℃(最好在約20℃)進(jìn)行約1至7天(最好為約24小時(shí))。式1的低級(jí)烷基酯可通過(guò)慣用方式進(jìn)行分離及純化。式2化合物的制備如在反應(yīng)流程圖XXIII步驟1中所示，將式1的酯轉(zhuǎn)化成式2的三氟甲基磺?；衔?。
將式1化合物于有機(jī)溶劑(最好為二氯甲烷)與約1至3摩爾當(dāng)量(最好為約2摩爾當(dāng)量)的堿(最好為吡啶)和與稍為過(guò)量(最好為約1.1摩爾當(dāng)量)的磺酸酐(如鹵代低級(jí)烷基磺酐、鹵甲基磺酐和鹵磺酸酐或最好為三氟甲烷-磺酐或氟磺酐)或磺酰鹵(如三氟甲基磺酰溴，最好為三氟甲基磺酰氯)反應(yīng)。該反應(yīng)于惰性溶劑(最好為二氯甲烷)中，在約-20℃至20℃(最好在約0℃的溫度)下進(jìn)行約15至45分鐘(最好約為30分鐘)。三氟甲基磺?；磻?yīng)產(chǎn)物(式2化合物)可通過(guò)慣用方式進(jìn)行分離及純化。式3化合物的制備如在反應(yīng)流程圖XXIII步驟2中所示，將式2的三氟甲基磺?；苌镛D(zhuǎn)化成式3的氰基化合物。
將式2化合物與約1至3摩爾當(dāng)量(最好為約1.85摩爾當(dāng)量)的氰化鉀在催化量的三芳基膦-鈀絡(luò)合物(最好為四(三苯基膦)合鈀)的存在下于有機(jī)溶劑(最好為1，4-二噁烷)中反應(yīng)。該反應(yīng)在約70℃至130℃(最好在約1，4-二噁烷的回流溫度)進(jìn)行約10至30小時(shí)(最好為約18小時(shí))。氰基反應(yīng)產(chǎn)物(式3化合物)可通過(guò)慣用方式(最好為用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取及柱色譜)加以分離及純化。式4化合物的制備如在反應(yīng)流程圖XXIII步驟3中所示，將式3的氰基化合物水解，得到式4的羧基化合物。
將式3化合物通過(guò)與約1到10摩爾當(dāng)量(最好為約4摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)堿(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，最好為氫氧化鈉)于大過(guò)量的有機(jī)溶劑中，最好在約3∶2的水∶甲醇溶液中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行水解。該反應(yīng)于約40℃至130℃(最好于約3∶2的水/甲醇溶劑的回流溫度下)進(jìn)行約1至3小時(shí)(最好為約2小時(shí))。將該反應(yīng)溶液蒸餾，加入約1至1.6摩爾當(dāng)量(最好為約1.3摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)堿(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，最好為氫氧化鈉)，將該反應(yīng)在約40℃至130℃的范圍間，最好在剩余溶液的回流溫度上下，進(jìn)行約1至3天(最好為約2天)。該反應(yīng)產(chǎn)物(式4化合物)可通過(guò)慣用方法加以分離或純化。
或者，式4化合物可通過(guò)式2的相應(yīng)化合物于在大過(guò)量的鏈烷醇(最好為甲醇)中的催化量的二氯化〔1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵〕合鈀的存在下于有機(jī)溶劑(最好為二甲基甲酰胺)中與稍微過(guò)量(最好為1.01摩爾當(dāng)量)的有機(jī)堿(最好為三乙胺)在約400-1000磅/平方英寸(最好為約600磅/平方英寸)的增壓的一氧化碳大氣下反應(yīng)。將該反應(yīng)產(chǎn)物(式4化合物的二酯)隨后與約1至10摩爾當(dāng)量(最好為約4摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)堿(最好為氫氧化鋰水溶液)于大過(guò)量的有機(jī)溶劑(最好為4∶1的甲醇/水溶液)中反應(yīng)而加以水解。將該溶液加熱至約30℃至80℃(最好為約50℃至60℃)并持續(xù)約1至10小時(shí)(最好為約2至6小時(shí))。該反應(yīng)產(chǎn)物(式4化合物)可通過(guò)慣用方式加以分離及純化。式5的制備如反應(yīng)流程圖XXIII步驟4所示，將式4的羧基衍生物轉(zhuǎn)化成式5的酯。
將式4化合物在大過(guò)量的式GH化合物(式中，G表示低級(jí)烷氧基，最好是甲醇)中與催化量的酸催化劑(最好是對(duì)甲苯磺酸)反應(yīng)。反應(yīng)在約0-40℃(最好是約20℃)進(jìn)行約4小時(shí)至3日(最好是24小時(shí))。反應(yīng)產(chǎn)物(式5的4-羧基衍生物)可通過(guò)慣用方式進(jìn)行分離和純化。式6的制備如反應(yīng)流程圖XXIII步驟5所示，將式5的4-羧基衍生物轉(zhuǎn)化成式6的4-異氰酸酯。
將式5化合物與約1-3摩爾當(dāng)量(最好是約2摩爾當(dāng)量)的有機(jī)堿(最好是三乙胺)在大過(guò)量的有機(jī)溶劑(最好是二甲基甲酰胺)中以及與約1-2摩爾當(dāng)量(最好是1.3摩爾當(dāng)量)的鹵甲酸烷基酯或鹵甲酸苯酯、鹵磷酸二烷基酯、鹵磷酸二苯酯(最好是氯磷酸二苯酯)在-20℃至20℃(最好是在0℃)反應(yīng)，讓其溫?zé)嶂良s0-40℃(最好是約20℃)，并讓反應(yīng)進(jìn)行約0.5-2小時(shí)(最好是1小時(shí))。將反應(yīng)混合液重新冷卻至約-20℃至20℃(最好是0℃)，加入大過(guò)量的疊氮化鈉，反應(yīng)進(jìn)行約10-30小時(shí)(最好是約18小時(shí))。異氰酸基反應(yīng)產(chǎn)物(式6化合物)可通過(guò)慣用方式進(jìn)行分離和純化。
或者，將式5化合物與約1-3摩爾當(dāng)量(最好是約2摩爾當(dāng)量)的有機(jī)堿(最好是三乙胺)在大過(guò)量的有機(jī)溶劑(最好是二甲基甲酰胺)中以及與略微過(guò)量(最好是1.2摩爾當(dāng)量)的二苯氧基磷酰疊氮或二烷氧基磷酰疊氮(最好是二苯氧基磷酰疊氮)在0℃至40℃(最好是在20℃)反應(yīng)約12-36小時(shí)(最好是24小時(shí))。異氰酸基反應(yīng)產(chǎn)物(式6化合物)可通過(guò)慣用方式進(jìn)行分離和純化。式I化合物的制備在下述反應(yīng)流程圖中，應(yīng)注意Za表示如在發(fā)明概述中所定義的式Z的側(cè)鏈(式中的G表示低級(jí)烷氧基)，Zb表示如在發(fā)明概述中所定義的式Z的側(cè)鏈(式中的G表示低級(jí)羥基)。1.式I化合物(其中R1及R2皆為氫)的制備式I化合物(其中R1及R2皆為氫)如式IA所示 式IA式IA化合物的制備顯示于下列反應(yīng)流程圖XXIV中。
反應(yīng)流程圖XXIV 其中Za及Zb如前述的定義。
式IA(其中Z為Zb)的制備用約1至20摩爾當(dāng)量(最好為10摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)堿(最好為氫氧化鋰單水合物)將式6化合物于惰性有機(jī)溶劑(最好為3∶10的水∶1，4-二噁烷的混合物)中進(jìn)行水解。該反應(yīng)在約0℃至40℃的溫度范圍(最好在約20℃)進(jìn)行約1至3小時(shí)(最好為約2小時(shí))。該反應(yīng)產(chǎn)物即式IA的4-氨基化合物(其中Z為Zb)可通過(guò)慣用方式(最好為柱色譜)加以分離及純化。式IA(其中Z為Za)的制備將式IA化合物用式GH的低級(jí)鏈烷醇(其中G為低級(jí)烷氧基)進(jìn)行酯化，該方法如酯型式I化合物的制備方法中所述。式I化合物(其中R1為氫，R2為-C(O)NR4R5)的制備式I化合物(其中R1為氫，R2為-C(O)NR4R5)如式IB所示 式IB式IB化合物的制備方法顯示于下列反應(yīng)流程圖XXV中反應(yīng)流程圖XXV 式IB(其中Z為Za)的制備將式6化合物與大過(guò)量的式HNR4R5的胺(其中R4及R5如發(fā)明概述中所定義的，例如，甲胺、二甲胺，甲苯胺、氨等)于惰性有機(jī)溶劑(最好為四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)于約0℃至40℃的溫度范圍(最好為約20℃)進(jìn)行約10分鐘至2小時(shí)(最好為約1小時(shí))。該反應(yīng)產(chǎn)物(式IB的4-(可任意取代的脲基)酯)可通過(guò)慣用的方式加以分離或純化。式IB(其中Z為Zb)的制備將式IB的酯用約1至10摩爾當(dāng)量(最好為約4摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)堿(最好為氫氧化鋰)于大過(guò)量的有機(jī)溶劑(最好為4∶1的甲醇/水)中，進(jìn)行水解。將該溶液加熱至約30℃至80℃(最好為約50℃至60℃)并持續(xù)約1至10小時(shí)(最好為約2至6小時(shí))。反應(yīng)產(chǎn)物(式IB的4-(可任意取代的脲基)酸化合物)可通過(guò)慣用方式加以分離或純化。式I化合物(其中R1為氫，R2為-C(O)R3)的制備式I化合物(其中R1為氫，R2為-C(O)R3)如式IC所示 式IC式IC化合物的制備方法顯示于下列反應(yīng)流程圖XXVI中反應(yīng)流程圖XXVI 式IC化合物(其中Z為Za)的制備將式IA化合物于大過(guò)量的惰性有機(jī)溶劑(最好為二氯甲烷)中與約1至6摩爾當(dāng)量(最好為約2.5摩爾當(dāng)量)的式(R3C(O))2O的酸酐化合物或式R3C(O)Cl的?；?其中R3如發(fā)明概述中所定義的)進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于約0℃至40℃溫度范圍(最好在約20℃)進(jìn)行約30分鐘至2小時(shí)(最好約為1小時(shí))。該反應(yīng)產(chǎn)物(式IC的氨基甲酸酯)可通過(guò)慣用方式(最好為重結(jié)晶)加以分離或純化。式IC(其中Z為Zb)的制備將酯形式的式IC化合物如式IB化合物的制備方法中所述進(jìn)行水解，得到相應(yīng)的羧酸形式的式IC化合物。
式I化合物(其中R1為低級(jí)烷基，R2為-C(O)R3)的制備。
式I化合物(其中R1為低級(jí)烷基，R2為-C(O)R3)如式ID所示 式ID式ID化合物的制備方法顯示于下列反應(yīng)流程圖XXVII中反應(yīng)流程圖XXVII 式ID(其中R1為低級(jí)烷基，Z為Za)的制備將式IC化合物與約1至10摩爾當(dāng)量(最好為約4.5摩爾當(dāng)量)的弱堿(最好為碳酸鉀)并與約1至10摩爾當(dāng)量(最好為約4摩爾當(dāng)量)的低級(jí)烷基溴化物或碘化物(最好為碘化物)于惰性有機(jī)溶劑(最好為二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。該反應(yīng)在0℃至40℃的溫度范圍(最好在約20℃)進(jìn)行約12至48小時(shí)(最好為約24小時(shí))。將有機(jī)層純化，得到式ID的氨基甲酸酯(其中R1為低級(jí)烷基，G為低級(jí)烷氧基)。式ID(其中R1為低級(jí)烷基，Z為Zb)的制備將式ID的氨基甲酸酯(其中R1為低級(jí)烷基)如式IB化合物制備方法中所述進(jìn)行水解，得到相應(yīng)的式ID的羧酸(其中R1為低級(jí)烷基)。式I(其中R1為低級(jí)烷基，R2為氫)的制備式I化合物(其中R1為低級(jí)烷基，R2為氫)如式IE所示 式IE式IE化合物的制備方法顯示于下列反應(yīng)流程圖XXVII中。
反應(yīng)流程圖XXVII 式IE(其中R1為低級(jí)烷基，Z為Zb)的制備將式ID的酰氨基酯通過(guò)與約1至10摩爾當(dāng)量(最好為約4摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉，最好為氫氧化鋰)于大過(guò)量的有機(jī)溶劑(最好為4∶1的甲醇/水)中進(jìn)行反應(yīng)而水解。將該溶液加熱至50℃至100℃的溫度范圍(最好為約60℃至80℃)并持續(xù)約4至24小時(shí)(最好為約12小時(shí))。該反應(yīng)產(chǎn)物(式IE的4-烷基氨基酸化合物)可通過(guò)慣用方式加以分離或純化。式I化合物(其中G為低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基或-O-(CH2)m-N＝Y(jié))的制備式I化合物(其中Z如發(fā)明概述中所定義的側(cè)鏈，式中G為低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基或-O-(CH2)m-N＝G3(即，酯衍生物))可由相應(yīng)的式I化合物(其中G為羥基(即，其中Z為Zb)，包括式IA、IB、IC、ID及IE化合物)，可通過(guò)慣用方式(例如見(jiàn)述于酯形式的式1化合物的制備方法)加以制備。式I的酯(其中G為-O-(CH2)m-N＝Y(jié))的最佳制備方法在最佳方法中，將式I化合物(其中G為羥基)用式GH的雜環(huán)氨基烷基醇(式中G為-O-(CH2)m-N＝Y(jié)，其中m及Y如發(fā)明概述中所定義)，通過(guò)見(jiàn)述于審理中的申請(qǐng)案“麥考酚酸的直接酯化”(申請(qǐng)?zhí)枮?7/911635，申請(qǐng)日為1992年7月10日)中的直接酯化方法進(jìn)行酯化。
在直接酯化路徑中，將式I的酸化合物(其中G為羥基)于回流中的惰性有機(jī)溶劑(該溶劑能將水共沸去除，如甲苯、二甲苯或它們的混合物)中，使用僅稍微過(guò)量(介于1.01至1.20摩爾當(dāng)量，最好為1.05至1.06摩爾當(dāng)量)的式HO(CH2)m-N＝G3的雜環(huán)氨基烷基醇，緩慢進(jìn)行酯化。由該反應(yīng)所產(chǎn)生的水被共沸去除。
例如，以甲苯作為溶劑1)該反應(yīng)以(a)20至120小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間，最好為50至100小時(shí)，尤其是100小時(shí)及(b)從114至120℃的最初罐溫范圍增至118至130℃的最終罐溫范圍，最好為從115至118℃的最初罐溫范圍增至118至125℃的最終罐溫范圍，尤其好的為從116℃的最初罐溫增至121℃的最終罐溫，視溶質(zhì)濃度及大氣壓力而定，并以式I的酸化合物(其中G為羥基)對(duì)甲苯為1克重2ml的比例于大氣壓下進(jìn)行。該反應(yīng)所產(chǎn)生的式I化合物(其中Z為如發(fā)明概述中所定義的側(cè)鏈，其中G為-O-(CH2)m-N＝G3)可通過(guò)慣用方法加以分離或純化。式I化合物的鹽一些式I化合物可由于羧酸基團(tuán)的存在而被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的堿加成鹽。該轉(zhuǎn)化通過(guò)用化學(xué)計(jì)算量的合適堿(如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨、乙二胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)進(jìn)行處理而完成。典型地，將游離酸溶解于極性有機(jī)溶劑(如乙醇、甲醇或乙酸乙酯)中，且將堿加入水、乙醇、甲醇或異丙醇中。溫度被維持在約0℃至50℃。生成的鹽自發(fā)性地發(fā)生沉淀或可用少量極性溶劑由溶液中析出。
式I化合物的堿加成鹽可通過(guò)用至少化學(xué)計(jì)算量的合適的酸(如氫氯酸或硫酸)，典型地在水性溶劑的存在下，且于約0℃及50℃之間進(jìn)行處理而被分解為相應(yīng)的游離酸。游離酸型化合物可通過(guò)慣用方式如用有機(jī)溶劑萃取加以分離。
由于在4位或在G基團(tuán)中的氨基的存在，一些式I化合物可通過(guò)在上述步驟中用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸取代堿而轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。酸鹽可用合適的堿進(jìn)行類似的處理而分解成相應(yīng)的游離堿。最佳制法總之，式I化合物根據(jù)下列最后步驟進(jìn)行制備一種制備式I化合物的方法 式中R1為氫或低級(jí)烷基；R2為氫、低級(jí)烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3，其中R3為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R4為氫、低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R5為氫、低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R6為低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；Z為選自式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG及ZH的側(cè)鏈 式ZA式中Z1為H、低級(jí)烷基、鹵素或CF3；Z2為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基或-CH2Z13，其中Z13為芳基或雜芳基；Z3為H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、苯基、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OH)(OCH3)或-S(O)mZ12，其中Z12為低級(jí)烷基，m為0、1或2；Z4為H、低級(jí)烷基或苯基，或Z3及Z4與他們所連接的碳原子共同形成3至5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；G為OH、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、-NG1G2、-O(CH2)nNG1G2或-O(CH2)nN＝G3，其中n為1至6的整數(shù)，G1為H或低級(jí)烷基，G2為H或低級(jí)烷基，＝G3為4個(gè)至6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，或3個(gè)至5個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基加-O-或-S-、-N(G4)-(其中G4為H或低級(jí)烷基)；假如當(dāng)Z1為甲基時(shí)，Z2、Z3及Z4不均為H；或 式ZB式中Z5為H或低級(jí)烷基；Z8為H或低級(jí)烷基；D1及D2共同與它們的鄰近碳原子形成可任意取代的、飽和的或不飽和的3個(gè)至7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G如前述的定義；或 式ZC式中Z5，Z8及G如前述的定義；或 式ZD式中D3為-CH2-或CH2CH2-；G如前述的定義；或 式ZE式中Z6為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、-NH2或鹵素；Z7為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；Z5及G如前述的定義；或 式ZF式中Z1及G如前述的定義；或 式ZG其中D3、Z2、Z3、Z4及G如前述的定義；或 式ZH式中D4為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-或-OCH2-；Z1及G如前述的定義；及其藥學(xué)上可接受的鹽；它包括a)將式I化合物(其中G為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或-O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2及G3如前述的定義)與無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，得到式I化合物(其中G為羥基)；或b)將式I化合物(其中G為羥基)與式GH化合物(式中G為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2且G3如前述的定義)反應(yīng)，得到式I化合物(式中G為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2及G3如前述的定義)；或c)將式I化合物(式中R1為氫，R2為-C(O)R3，其中R3為氫，G為低級(jí)烷氧基)與式HNG1G2的化合物(式中G1及G2如前述的定義)反應(yīng)，得到式I化合物(式中G1及G2如前述的定義)；或d)將式I化合物(式中R1及R2為氫)與式(R3C(O)2O或R3C(O)Cl的化合物反應(yīng)，得到式I化合物(式中R2為-C(O)R3，其中R3為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或可任意取代的苯基)；或
e)將式I化合物(其中R1為氫，R2為-C(O)R3，其中R3為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或可任意取代的苯基，G為低級(jí)烷氧基)與式R1X進(jìn)行反應(yīng)(其中R1為低級(jí)烷基，X為碘或溴)，得到式I化合物(其中R1為低級(jí)烷基)；或f)使式I化合物進(jìn)行反應(yīng)以形成該化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽；或g)使式I的鹽進(jìn)行反應(yīng)以形成相應(yīng)的式I的游離化合物；或h)將式I化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。較好的化合物在本發(fā)明的化合物中，一較好的范圍包括其中的Z為式ZA的側(cè)鏈的化合物。在此范圍內(nèi)，較好的一群包括其中的Z1為氫，特別是其中的R1為氫且R2為氫或-C(O)R3的化合物。在此群中，較好的亞群包括其中的R2、Z2及Z3皆為氫，特別是其中的Z4為甲基的化合物。另一種較好的亞群包括其中的R2、Z2及Z3皆為氫，特別是其中的Z2為甲基的化合物。
另一較好的范圍包括其中Z為ZB的側(cè)鏈，特別是其中的R1為氫，R2為氫或-C(O)R3的化合物。在此范圍中較好的一群包括其中的D1及D2共同與它們的鄰近碳原子形成一飽和的5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)的化合物。在此群中，較好的亞群包括其中的D1及D2共同代表-CH2CH2CH2-，特別是其中的Z5及Z8皆為氫的化合物。在此亞群中，較好的一類包括其中的R1及R2皆為氫的化合物。
另一較好的亞群包括其中的D1及D2共同代表-CH2CH2CH2CH2-，特別是其中的Z5及Z8皆為氫的化合物。在此亞群中較好的一類包括其中的R1及R2皆為氫的化合物。
又一較好的亞群包括其中的D1及D2共同代表-CH2CH2OCH2-，特別是其中的Z5及Z8皆為氫的化合物。在此亞群中，較好的一類包括其中的R1及R2皆為氫的化合物。
目前，最好的化合物為(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-3(S)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-2-〔2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸；及
(E)-2-{4-〔2-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基苯并呋喃-5-基)亞乙基〕四氫呋喃-3(S)-基}乙酸。用途、試驗(yàn)及施用一般用途本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥學(xué)組合物(在下列敘述中總稱為“化合物”)可用作哺乳動(dòng)物(不論是家畜(牛、豬、綿羊、山羊、馬)還是寵物(貓、狗)，或最好為人類)的免疫抑制劑、抗炎癥劑、抗腫瘤劑、抗增生劑、抗病毒劑及抗牛皮癬劑。這些化合物為肌苷酸脫氫酶(IMPDH)的抑制劑且因而抑制嘌呤從頭合成；它們具有抗增生效果(例如，抗平滑肌細(xì)胞以及B和T淋馬細(xì)胞增生)以及抑制抗體生成和在淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞粘附分子的糖化。
作為免疫抑制劑，本發(fā)明化合物可用于治療自身免疫相關(guān)紊亂，例如糖尿病I型；炎性博溫氏病(例如克羅恩氏病及糜爛性結(jié)腸炎)；全身性紅斑狼瘡；慢性活動(dòng)性肝炎；多發(fā)性硬化癥；格雷夫斯氏??；慢性甲狀腺炎；貝切特氏綜合征；重癥肌無(wú)力；斯耶格倫氏綜合征；惡性貧血；自發(fā)性腎上腺分泌不足；及多腺性自身免疫綜合征I型及II型。
本發(fā)明化合物還可用作治療性免疫抑制劑，用于氣喘、免疫溶血性貧血、腎小球性腎炎及肝炎的治療。本發(fā)明化合物作為免疫抑制劑的預(yù)防性用途包括例如在心、肺、胰、腎、肝、皮膚及角膜同種異體移值方面的同種異體移植排斥的治療，以及移值物抗宿主的疾病的預(yù)防。
本發(fā)明化合物可用于抑制對(duì)血管受損的增生反應(yīng)，例如，在血管成形術(shù)后的再狹窄中血管壁損傷后發(fā)生的狹窄以及心旁路手術(shù)后的再狹窄。
本發(fā)明化合物可用作抗炎癥劑，例如，在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及葡萄膜炎方面。
作為抗腫瘤劑，本發(fā)明化合物可用于治療固體腫瘤及淋巴網(wǎng)狀來(lái)源的惡性病癥。例如，該化合物在治療固體腫瘤方面的用途包括頭及頸的癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；肺癌，包括小細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌；縱隔腫瘤；食道癌，包括鱗狀細(xì)胞癌及腺癌；胰癌；肝膽系統(tǒng)的癌，包括肝細(xì)胞癌、膽管癌、膽囊癌及膽道癌；小腸癌，包括腺癌、肉瘤、淋巴瘤及類癌瘤；大腸直腸癌，包括大腸癌及直腸癌；惡性轉(zhuǎn)移癌；生殖泌尿系統(tǒng)的癌，包括卵巢癌、子宮肉瘤及腎細(xì)胞、輸尿管、膀胱、前列腺、尿道、陰莖、睪丸、陰部、陰道、子宮頸、子宮內(nèi)膜及輸卵管癌；乳瘤；內(nèi)分泌系統(tǒng)癌；軟組織肉瘤；惡性間皮瘤；皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌及黑色素瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；惡性骨腫瘤；及漿細(xì)胞贅瘤。
作為治療淋巴網(wǎng)狀來(lái)源的惡性疾病的抗腫瘤劑，本發(fā)明化合物可用于治療例如淋巴瘤及白血癥，包括B、T及前單核球細(xì)胞系惡性病癥、蕈狀真菌病、非-何杰金氏淋巴瘤、伯克特淋巴瘤細(xì)胞的惡性病癥及其他EBV-轉(zhuǎn)化的B-淋巴細(xì)胞、同種異體移植接受者的由EB病毒感染引起的淋巴瘤、慢性淋巴性白血癥、急性淋巴性白血病及變形細(xì)胞白血病。
作為抗病毒劑，本發(fā)明化合物可用于治療例如反轉(zhuǎn)錄病毒，包括人T-白血癥病毒I型及II型(HTLV-1及HTLV-2)、人免疫缺陷病毒I型及II型(HIV-1，HIV-2)及人鼻咽癌病毒(NPCV)及用于治療皰疹病毒，包括EBV感染的B-淋巴細(xì)胞、CMV感染、皰疹病毒6型、單純皰疹病毒1型及2型(HSV-1，HSV-2)及帶狀皰疹。
作為抗牛皮癬劑，本發(fā)明化合物可用于治療例如，牛皮癬癥及牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。試驗(yàn)活性試驗(yàn)如下列參考資料所述進(jìn)行并進(jìn)行了改良。
一般抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗牛皮鮮和/或免疫抑制活性與肌苷5′-單磷酸脫氫酶(“IMPDH”)的抑制作用有關(guān)。測(cè)量IMPDH的抑制活性的體外試驗(yàn)法，例如，按J.H.Anderson及A.C.Sartorelli(J.Biol.Chen.，2434762-4768(1968))的方法測(cè)定NADH形成的程度，可預(yù)測(cè)這些活性。
測(cè)定抗炎活性勢(shì)的最初動(dòng)物篩選試驗(yàn)包括輔助性關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)，可例如依據(jù)Pearson在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，9195-101(1956)中揭示的方法。同樣地，體外試驗(yàn)如那些使用來(lái)自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)潤(rùn)滑液取出物的方法(Dayer等，J.Exp.Med.，1451399-1404(1977))可用于測(cè)定化合物是否顯示抗炎活性。
自身免疫活性可例如使用實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎，按最初由Grieg等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，17385(1970)揭示的改良法進(jìn)行測(cè)定。
治療氣喘效果的人臨床試驗(yàn)可例如依Erzurum、Leff、Cochran等在″Lackof benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma.A double-blind，placebo controlled study.″Ann.Int.Med.，114353-360(1991)中揭示的方法進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的預(yù)防器官或組織同種異體移植的排斥的活性可例如如Hao等在J.Immunol.，1394022-4026(1987)所述加以測(cè)定，另外美國(guó)專利No.4,707,443及EP226062(以參考資料方式引入本文)也描述了通過(guò)檢測(cè)IL-2R水平，測(cè)試預(yù)防同種異體移植排斥活性的方法。確定預(yù)防固體器官(如腎)移植排斥效果的人臨床試驗(yàn)可例如依照Lindholm、Albrechtsen、Tufveson等在”Aran-domized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azathioprineand rpednisolone in primary cadaveric renal transplantation″，Transplanta-tion，54624-631(1992)中揭示的方法進(jìn)行。移植物抗宿主的疾病可例如依照Storb、Deeg、Whitehead等在″Methotrexate and cyclosporin compared withcyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after mar-row transplantation for leukemia″，New England J.Med.，314729-735(1986)中揭示的方法進(jìn)行。
免疫抑制活性可通過(guò)體內(nèi)及體外方法進(jìn)行測(cè)定。體內(nèi)活性可例如使用Jerne的溶血斑法的改良法〔Jerne等，″The agar plaque technique for recognizing an-tibody producing cells″，Cellbound Antibodies，(B.Amos及H.Kaprowski編，Wistar Institute Press，Philadelphia)1963，p.109〕進(jìn)行測(cè)定。體外活性可例如通過(guò)Greaves等在“Activation of human T and B lymphocytes by poly-clonal mitogens″，Nature，248698-701(1974)中揭示的方法加以測(cè)定。
抗病毒活性可例如通過(guò)Smee等在〔″Anti-Herpesvirus Activity of the A-cyclic nucleotide9-(1，3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine″，An-timicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)676-682(1983)〕中敘述的方法或通過(guò)Planterose在〔″Antiviral and cytotoxic effect of mycophenolic acid″，Journal of General Virology，4629(1969)〕中敘述的方法加以測(cè)定。
抗病毒活性也可通過(guò)測(cè)量反轉(zhuǎn)錄酶活性加以測(cè)定，例如，依照Chen等在Biochem.Pharm.，364361(1987)中所述的方法進(jìn)行。
抗HIV效果的人臨床試驗(yàn)(與臨床治療方案一起)的敘述及引用，例如，見(jiàn)于Sande等的″Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients″，JAMA，270(21)2583-2589(1993)。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)例如可依照P.A.Volberding等在“Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virusinfectiona controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cellsper cubic millimeter″，New England J.Med.，322(14)941-949(1990)中所述的方法進(jìn)行。較小規(guī)模(I期)臨床試驗(yàn)例如可依據(jù)Browne等在″2′，3′-Didehydro-3′-deoxythymidine d4T)in Patients with AIDS or AIDS-Relat-ed ComplexA Phase I Trial″，J.Infectious Diseases，16721-29(1993)中所述的方法進(jìn)行。
對(duì)牛皮癬的系統(tǒng)活性的試驗(yàn)可以依據(jù)例如Spatz等在″Mycophenolic acidin psoriasis″，British Journal of Dermatology，98429(1978)中所述的方法進(jìn)行。
對(duì)抗腫瘤活性的試驗(yàn)例如可以依據(jù)Carter等在〔″Mycophenolic acidananticancer compound with unusual properties″，Nature，223848(1969)〕中所述的方法進(jìn)行。
用于治療狹窄癥的體外活性，例如可如下列人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖試驗(yàn)法所確立的，通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞的增殖來(lái)證實(shí)。培養(yǎng)人平滑肌細(xì)胞。受試組用加入在新鮮培養(yǎng)基中的選定濃度的受試化合物加以處理。兩組均接受2μCi氚化胸腺核苷(3HTdR)，進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記。24小時(shí)后，收集細(xì)胞并通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)法計(jì)算摻入DNA的標(biāo)記量；對(duì)受試組及對(duì)照組進(jìn)行比較，將計(jì)數(shù)量除以細(xì)胞增殖數(shù)目。當(dāng)受試組具有比對(duì)照組低的放射性同位素計(jì)量時(shí)，可確立平滑肌細(xì)胞增殖的抑制。確定受試化合物抑制50％增殖(IC50)和抑制95％以上增殖所需的濃度。
用于治療狹窄癥的體內(nèi)活性，例如可用大鼠及豬的動(dòng)脈狹窄癥模型來(lái)證實(shí)。在大鼠模型中，受試組用受試化合物加以處理，在左頸動(dòng)脈受傷前6天開(kāi)始并持續(xù)14天；將受試組與僅接受沒(méi)有受試化合物的載體的對(duì)照組進(jìn)行比較。通過(guò)緩慢將空氣由左頸動(dòng)脈的10毫米長(zhǎng)的剖面注入而造成損傷。右頸動(dòng)脈則維持完整。對(duì)每只大鼠的左右動(dòng)脈進(jìn)行橫切(10μm)，并測(cè)量血管壁的面積(內(nèi)皮、內(nèi)膜、介質(zhì))。血管增生量通過(guò)從受傷左頸動(dòng)脈的平均面積減去完整右頸動(dòng)脈的平均面積而進(jìn)行計(jì)算。當(dāng)受試組比對(duì)照組的增生少時(shí)，可確定血管增生的減少。
對(duì)冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后的再狹窄的人臨床試驗(yàn)例如可按Serruys、Rutsch、Heyndrickx等在″Prevention of restenosis after percutaneous translu-minal coronary antioplasty with thromboxane A2-receptor blockadea ran-domozed，double-blind，placebo-controlled trial”，Circulation，841568-80(1991)中所述方法進(jìn)行。施用將式I化合物以治療有效劑量，例如足以提供治療前述疾病狀態(tài)的劑量加以施用。本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的施用可通過(guò)用于具有類似用途的藥劑的任何可接受的模式施用。本發(fā)明化合物可同時(shí)用于預(yù)防性(例如，預(yù)防同種異體移植排斥)及治療性用途。
雖然對(duì)本發(fā)明化合物而言，尚未使人的劑量水平最優(yōu)化，通常，一天的劑量為約0.01至100.0毫克/公斤體重，最好為約0.1至64.3毫克/公斤體重，且尤其為約0.3至43.0毫克/公斤體重。因此，就施用于一70公斤的人來(lái)說(shuō)，劑量范圍為每天約0.7毫克至7克，最好為每天約7.0毫克至4.5克，且尤其為每天約21毫克至3.0克。被施用的活性化合物的量當(dāng)然視需治療的對(duì)象及疾病狀態(tài)、病況的嚴(yán)重性、施用的方式及計(jì)劃(例如，癌癥化療前一天的口服及癌癥治療當(dāng)中的靜注)及處方醫(yī)生的判斷而定。
在使用本發(fā)明化合物用于上述情況的治療時(shí)，可以采用任何藥學(xué)上可接受的施用模式。式I化合物可以單獨(dú)使用或與其他醫(yī)藥上可接受的賦形劑聯(lián)合使用(包括固體、半固體、液體或氣溶膠劑型，例如，錠劑、膠囊、細(xì)末、液體、可注射劑、懸浮液、栓劑、氣霧劑等)。式I化合物可以緩釋或控釋劑型(包括補(bǔ)給式注射劑、滲透性泵、藥丸、透皮(包括電傳)貼布等)加以使用，以供化合物以一預(yù)定速率(最好為適合精確劑量的單次施用的單位劑量型)長(zhǎng)期施用。該組合物將典型地包括慣用的醫(yī)藥載體或賦形劑及式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另外，組合物可包括其他藥劑、制劑、載體、佐劑等，如多重抗藥性修飾劑、類固醇、免疫抑制劑如環(huán)孢子菌素A、硫唑嘌呤、雷帕霉素、FK-506、brequinar、來(lái)氟米特及長(zhǎng)春新堿。
通常，根據(jù)欲施用的模式，醫(yī)藥上可接受的組合物將含約0.1％至90％(最好為約0.5％至50％)重量百分比的式I化合物或鹽，剩下為合適的醫(yī)藥賦形劑、載體等。
用于上述病況的一較好施用方式為口服，采用方便的每日劑量服法(它可以根據(jù)嚴(yán)重的程度加以調(diào)整)。就此種口服而言，醫(yī)藥上可接受的組合物系通過(guò)摻入任何一種常用的賦形劑如甘露醇、乳糖、淀粉、聚烯吡酮、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、croscarmellose鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等而形成。此種組合物的形式可為溶液、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、藥丸、膠囊、細(xì)末、緩釋劑等。
最好是此組合物的形式為藥丸或錠劑且因此該組合物包含活性成分以及稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂等；分散劑如croscarmellose鈉；粘合劑如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯烷、明膠、纖維素及其衍生物等。
液體的醫(yī)藥上可施用的組合物例如可通過(guò)將上述化合物及任意的醫(yī)藥佐劑于載體如水、鹽水、右旋糖溶液、甘油、乙二醇、乙醇等中溶解、分散等，而形成溶液或懸浮液。若需要，被施用的醫(yī)藥組合物還可以包含少量無(wú)毒性的輔助物質(zhì)，如濕潤(rùn)劑、懸浮劑、乳化劑、溶解劑、pH緩沖劑等(例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、聚氧乙烯、月桂酸脫水山梨糖醇酯或硬脂酸脫水山梨糖醇酯等)。制備此類劑型的現(xiàn)實(shí)方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言為已知的，或顯而易見(jiàn)的，例如，可參見(jiàn)Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvanis，15th Edition，1975。被施用的組合物或制劑無(wú)論如何將包含可緩解接受治療對(duì)象的癥狀的有效量的活性化合物。
可制備含有0.005％至95％范圍的活性成分和由醫(yī)藥上可接受的載體組成的剩余物的劑型或組合物。
就口服而言，醫(yī)藥上可接受的組合物通過(guò)摻入任何一種常用的賦形劑而制成，這些賦形劑例如有藥用級(jí)甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鈉、滑石粉、聚烯吡酮、纖維素衍生物、croscarmellose鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、糖精鈉等。此種組合物的形式可為溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、細(xì)末、緩釋劑等。此種組合物可包含0.01％-95％(最好為0.1-51％)活性成分。
就含有液體的固體劑而言，在例如碳酸丙二醇酯、植物油或甘油三酯中的溶液或懸浮液最好被包囊于明膠膠囊中。此種酯溶液及其制法及包囊化公開(kāi)在美國(guó)專利No.4,328,245；4,409,239；及4,410,545中。就液體劑型而言，溶液如在聚乙二醇中的溶液可用足夠量的醫(yī)藥上可接受的液體載體如水進(jìn)行稀釋至施用時(shí)可容易計(jì)量。
或者，液體或半固體口服制劑可通過(guò)溶解或分散活性化合物或鹽于植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二醇酯)等中，并將這些溶液或懸浮液包裹于硬或軟明膠膠囊中。
其他有用的制劑包括記載于美國(guó)專利Re.28,819及4,358,603的那些。
胃腸外施用的通常特征為皮注、肌注或靜注。注射劑可用慣用形式加以制備，慣用形式為液體溶液或懸浮液、適合于注射前在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式、或?yàn)槿榛骸：线m的賦形劑為例如，水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等。此外，若需要，被施用的醫(yī)藥組合物可包括少量的非毒性輔助性物質(zhì)，如濕潤(rùn)劑或乳化劑、pH緩沖劑、溶解促進(jìn)劑等(例如，乙酸鈉、聚氧乙烯、月桂酸脫水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、環(huán)糊精等。
供胃腸外施用的一種最新設(shè)計(jì)的方案為使用慢釋或緩釋系統(tǒng)的植入物，使得一穩(wěn)定的劑量可以維持。例如可參見(jiàn)美國(guó)專利No.3,710,795。
此種胃腸外施用的組合物中所含的活性化合物的百分比密切依賴其特異性特性，以及該化合物的活性及受治療者的需要。然而，溶液中的活性成分的百分比可為0.01％至10％，當(dāng)組合物為一將于稍后稀釋至上述百分比的固體時(shí)，可以為更高的百分比。最好是該組合物將在溶液中包含0.2-2％的活性劑。
上述活性化合物或鹽的制劑亦可以用作噴霧劑的氣溶膠或溶液或用作吸入劑的微粉的形式而施用至呼吸道，其可單獨(dú)或與惰性載劑如乳糖聯(lián)合使用。在此種情形下，該制劑的顆粒直徑小于50微米，最好小于10微米。實(shí)施例提供下列實(shí)施例以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地了解及實(shí)施本發(fā)明。它們不能被認(rèn)為用于限制本發(fā)明的范圍，僅作為本發(fā)明的示范說(shuō)明及代表。制備方法1式1化合物的制備1A.式1(式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基)的制備將15.1克(47.1毫摩爾)的(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(麥考酚酸)及0.7克(3.7毫摩爾)的p-甲苯磺酸于400毫升甲醇中形成的溶液置于室溫3天。將該混合物于減壓下濃縮至約75毫升，隨后在碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相進(jìn)而用鹽水加以清洗，隨后于硫酸鈉上進(jìn)行干燥。將該有機(jī)相于減壓下濃縮，得到15.4克(46.0毫摩爾，96％)的白色固體(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(熔點(diǎn)104-105℃)。1B.式1(變換Z)的制備類似地，遵循上述1A的制備方法，但是將(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸替換為(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(RS)-基〕乙酸；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(S)-基〕乙酸；(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫吡喃-3(RS)-基〕乙酸；和任意地將甲醇替換為乙醇，制備下列式1的中間產(chǎn)物(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸乙酯，熔點(diǎn)59-63℃。
(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(RS)-基〕乙酸甲酯，熔點(diǎn)92-99℃；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(S)-基〕乙酸乙酯，熔點(diǎn)72-74℃；(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。1C.式1(變換Z)的制備類似地，遵循上述1A的制備方法，但是任意地將(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替換為其他式(1)化合物(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為羥基)且任意地將甲醇替換為其他式GH的鏈烷醇(其中G為低級(jí)烷氧基)，制備式1的其他中間產(chǎn)物(式中Z為ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)。制備方法2式2化合物的制備2A.式2(式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基)的制備往4.59克(13.7毫摩爾)的(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯及2.22毫升(27.4毫摩爾)的吡啶于100毫升二氯甲烷內(nèi)中形成的0℃溶液中，逐滴加入2.55毫升(15.1毫摩爾)三氟甲烷磺酸酐。30分鐘后，將該反應(yīng)混合物傾倒入1N硫酸氫鈉水溶液中。將該混合物用二氯甲烷進(jìn)行萃取，并將有機(jī)相進(jìn)而用水及鹽水加以清洗。將該有機(jī)相于硫酸鎂上進(jìn)行干燥并于減壓下進(jìn)行濃縮。將殘留物用己烷進(jìn)行研磨，得到5.7克白色固體(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)53-55℃。2B.式2(變換Z)的制備類似地，遵循上述2A的制備方法，但是將(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為其他式1化合物，制備下列式2的中間產(chǎn)物(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯，油狀物；(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸乙酯，油狀物；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(RS)-基〕乙酸甲酯，油狀物；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(S)-基〕乙酸乙酯，油狀物；及(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。2C.式2(變換Z)的制備類似地，遵循上述式2A的制備步驟，但是將(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為式1的其他化合物(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)，制備式2的其他中間產(chǎn)物。制備方法3式3化合物的制備3A.式3(式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基)的制備將5.8克(12.4毫摩爾)的(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基-磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯、1.5克(23.0毫摩爾)氰化鉀及1.11克(0.96毫摩爾)四(三苯基膦)合鈀于100毫升1，4-二噁烷中形成的氮沖洗的混合物于回流溫度加熱18小時(shí)。冷卻后，將該混合物于水及乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水清洗六次，用鹽水清洗一次，隨后于硫酸鎂上進(jìn)行干燥。減壓下蒸去溶劑，將得到的固體與己烷攪拌18小時(shí)，隨后濾出。將此固體通過(guò)硅膠色譜，使用5∶4己烷∶乙酸乙酯進(jìn)一步純化，得到4.0克(11.7毫摩爾)(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)87-88℃。3B.式3(變換Z)的制備類似地，遵循上述式3A的制備步驟，但是將(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換成式2的其他化合物，制備下列式3的中間產(chǎn)物(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸乙酯，熔點(diǎn)63-66℃；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯℃；(E)-2-〔2-〔2-〔4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸乙酯，油狀物；(E)-2-〔2-〔2-〔4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(RS)-基〕乙酸甲酯，熔點(diǎn)150-151℃；(E)-2-〔2-〔2-〔4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(S)-基〕乙酸乙酯，熔點(diǎn)126-128℃；及(E)-2-{4-〔2-(4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。3C.式3(變換Z)的制備類似地，遵循上述式3A制備的步驟，但是將(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換成式2的其他化合物(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)，制備式3的其他中間產(chǎn)物。制備方法4式4化合物的制備4A.式4(式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為羥基)的制備將4.0克(11.7毫摩爾)(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯及1.86克(46.5毫摩爾)氫氧化鈉于100毫升3∶2水∶甲醇中形成的混合物于回流溫度下加熱2小時(shí)。將得到的均質(zhì)溶液蒸餾，直到回收到30毫升蒸餾液為止。另加入0.6克(15毫摩爾)氫氧化鈉至該反應(yīng)溶液中并將其回流2天。冷卻后，即將該溶液在1N HCl水溶液及乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水清洗兩次，用鹽水清洗一次，并隨后于硫酸鎂上進(jìn)行干燥。減壓下蒸去溶劑，得到固體。將此固體與己烷進(jìn)行攪拌并隨后加以濾出，得到3.88克(11.1毫摩爾)白色固體(E)-6-(4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋南-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)172-174℃。4B.式4(變換Z)的制備類似地，遵循上述式4A的制備步驟，但是將(E)-6-(-1，3-二氫-4-氰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換成式3的其他化合物，制備下列式4的中間產(chǎn)物(E)-6-(4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)149-150℃；(E)-6-(4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-2-〔2-〔2-〔4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸，熔點(diǎn)142-148℃；(E)-2-〔2-〔2-〔4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1〔RS)-基〕乙酸，熔點(diǎn)194-195℃；(E)-2-〔2-〔2-〔4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(S)-基〕乙酸，熔點(diǎn)193-197℃；(E)-2-{4-〔2-(4-羰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫吡喃-3(RS)-基}乙酸。4C.式4(變換Z)的制備類似地，遵循上述式4A的制備步驟，但是將(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換成式3的其他化合物(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)，制備式4的其他中間產(chǎn)物(其中G為羥基)。制備方法5式5化合物的制備5A.式5(式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基)的制備將3.88克(11.1毫摩爾)(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸及0.2克(1.0毫摩爾)p-甲苯磺酸于甲醇(60毫升)中形成的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓下蒸去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，將此溶液用水清洗二次，用鹽水清洗一次，并于硫酸鎂上進(jìn)行干燥。減壓下蒸去溶劑，得到固體，將其在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到3.37克(9.3毫摩爾)白色固體(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)169-170℃。5B.式5(變換Z)的制備類似地，遵循上述式5A的制備步驟，但是將(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替換成式4的其他化合物，制備式5的其他中間產(chǎn)物(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)157-159℃；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(R)，4-二甲基-4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(S)，4-二甲基-4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-3(RS)，4-二甲基-4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸甲酯，熔點(diǎn)145-146℃；(E)-2-〔2-〔2-〔4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(RS)-基〕乙酸甲酯，熔點(diǎn)155-157℃；(E)-2-〔2-〔2-〔4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(S)-基〕乙酸甲酯，熔點(diǎn)156-157℃；及(E)-2-{4-〔2-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。5C.式5(變換Z)的制備類似地，遵循上述式5A的制備步驟，但是將(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替換成式4的其他化合物(式中Z為ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為羥基，且可任意地將甲醇替換成式GH的鏈烷醇，其中G為低級(jí)烷氧基)，制備式5的其他中間產(chǎn)物(其中G為低級(jí)烷氧基)。制備方法6式6化合物的制備6A.式6(式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基)的制備往6.0克(16.6毫摩爾)(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于150毫升二甲基甲酰胺中形成的0℃攪拌的溶液中加入4.62毫升(33.1毫摩爾)三乙胺，接著逐滴加入4.5毫升(21.8毫摩爾)氯磷酸二苯酯。將該混合物置于室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后再冷卻至0℃，并用10.8克(166毫摩爾)疊氮化鈉加以處理。將此混合物于0℃攪拌24小時(shí)且隨后在硫酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將該有機(jī)層用水清洗6次，于硫酸鎂上進(jìn)行干燥，減壓下進(jìn)行濃縮。將殘余物用己烷進(jìn)行研磨，得到5.8克(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。將少量樣品通過(guò)快速硅膠色譜(洗脫劑為1∶1己烷∶乙酸乙酯)并隨后用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化，得到純化的(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)95-101℃。6B.式6.式6(變換Z)的制備類似地，遵循上述式6A的制備步驟，但是將(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換成式5A的其他化合物，制備式6的其他中間產(chǎn)物(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(RS)-基〕乙酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(S)-基〕乙酸甲酯；(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。6C.式6(變換Z)的制備類似地，遵循上述式6A的制備步驟，但是將(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換成式5的其他化合物(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)，制備式6的其他中間產(chǎn)物(其中G為低級(jí)烷氧基)。實(shí)施例1式I化合物的制備1A.式IA，式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為羥基將2.0克(5.5毫摩爾)(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(式5化合物)轉(zhuǎn)化成粗品的E-6-(1，3-二氫-4-異氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(式6化合物)，方法如上列制備方法6中所述，未純化。將得到的4-異氰酸酯重新溶解于50毫升1，4-二噁烷中并用16毫升水及2.0克(47.7毫摩爾)氫氧化鋰單水合物加以處理。將該混合物于室溫進(jìn)行攪拌2小時(shí)且隨后在1N硫酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水清洗兩次，用鹽水清洗一次，并于硫酸鎂上進(jìn)行干燥。減壓下蒸去溶劑并將其殘余物通過(guò)硅膠色譜(使用50∶40∶1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作為洗脫劑)加以純化，得到1.28克(4.0毫摩爾)白色固體(E)-6-(4-氨基-1，3二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)130-131℃。1B.式IA(變換Zb)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例1A的步驟，但是將E-6-(1，3-二氫-4-異氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為其他式6化合物(式中Za如前述定義)，制備下列式1A化合物(其中Zb如前述定義)(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)173-174℃(叔丁基·甲基醚)；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)133-136℃(叔丁基·甲基醚/己烷)；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)133-136℃(叔丁基·甲基醚)；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1(S)-基〕乙酸，熔點(diǎn)152-153℃(乙酸乙酯/己烷)；(E)-2-〔2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(RS)-基〕乙酸，熔點(diǎn)163-177℃(叔丁基·甲基醚/己烷)；(E)-2-〔2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1(S)-基〕乙酸，熔點(diǎn)175-177℃(叔丁基·甲基醚)；及(E)-2-〔2-{4-〔2-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫吡喃-3(RS)-基}乙酸。1C.式IA(變換Z，其中G為羥基)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例1A的步驟，但是將E-6-(1，3-二氫-4-異氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為式6的其他化合物(式中Za為如發(fā)明概述中所定義的式Z的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)，制備式1A的相應(yīng)化合物(其中G為羥基)
式IA(其中Z為側(cè)鏈ZA)
式IA(其中Z為側(cè)鏈ZB)
式IA(其中Z為側(cè)鏈ZE)
式IA(其中Z為側(cè)鏈ZH)
實(shí)施例2式I化合物的制備2A.式IA，式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基往2.5克(7.8毫摩爾)(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸于50毫升(1.234摩爾)甲醇中形成的溶液中加入0.125克(0.66毫摩爾)p-甲苯磺酸單水合物。將該溶液于室溫進(jìn)行攪拌2天，且隨后濃縮至小量體積。將殘余物在水及乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。并將有機(jī)層于硫酸鎂上進(jìn)行干燥且濃縮成固體。將此固體在己烷-乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，得到2.48克(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)91-93℃。2B.式IA(變換Z，其中G為低級(jí)烷基)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例2A的制備步驟，但是任意地將(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替換為式IA(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為羥基)的其他化合物，并任意地將甲醇替換為式GH的鏈烷醇(其中G為低級(jí)烷氧基)，制備相應(yīng)的式IA化合物(其中G為低級(jí)烷氧基)。實(shí)施例3式I化合物的制備3A.式IA，式中Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為嗎啉基乙氧基將7克(0.02摩爾)(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸及甲苯(25毫升)緩緩溫?zé)嶂列纬扇芤?。加入稍微過(guò)量(1.05摩爾當(dāng)量)的2-嗎啉基乙醇(3克，0.021摩爾)及甲苯(25毫升)。將該反應(yīng)混合物攪拌半小時(shí)并隨后在起始釜溫117℃(其于回流過(guò)程中增加數(shù)度)于Dean-Stark榻分水器下加熱回流80小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，用水(2×15毫升)、10％碳酸氫鈉水溶液(2×15毫升)并最后用水(15毫升)加以清洗。將甲苯層于真空狀態(tài)下減至約20毫升體積，加入n-己烷(30毫升)，將得到的泥狀物于室溫下進(jìn)行熟化2小時(shí)。過(guò)濾該產(chǎn)物，用n-己烷(約10毫升)加以清洗并于真空狀態(tài)下于60℃進(jìn)行干燥，得到(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-(嗎啉-4-基)乙酯。3B.式IA(其中G為嗎啉基乙氧基)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例3A的制備步驟，但是將(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替換為式IA(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為羥基)的其他化合物，制備相應(yīng)的式IA化合物(其中G為嗎啉基乙氧基)。實(shí)施例4式I化合物的制備4A.式IB，式中R4及R5為甲基，Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基將0.65克(1.8毫摩爾)(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰?；?6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于10毫升四氫呋喃中形成的溶液用5毫升40％二甲胺于水中形成的溶液加以處理。1小時(shí)后將該反應(yīng)物于水及乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水清洗三次，于硫酸鎂上進(jìn)行干燥，并減壓濃縮，得到0.4克(E)-6-〔1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)116-118℃。4B.式IB(變換Z)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例4A的步驟，但是將(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為式6化合物(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)，制備相應(yīng)的式IB化合物(其中G為低級(jí)烷氧基)。實(shí)施例5式I化合物的制備5A.式IB，式中R4及R5為甲基，Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為羥基往0.3克(0.74毫摩爾)(E)-6-〔1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于7.4毫升4∶1甲醇∶水中形成的溶液中加入0.13克(2.96毫摩爾)氫氧化鋰單水合物。將該溶液于50-60℃加熱4小時(shí)。冷卻后，即將該反應(yīng)物于硫酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用鹽水加以清洗，于硫酸鎂上進(jìn)行干燥，濃縮得到(E)-6-〔1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸。用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.27克(0.7毫摩爾)(E)-6-〔1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)170-190℃。5B.式IB(變換R4、R5及Z，其中G為羥基)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例3A的制備步驟，但是將(E)-6-〔1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為式IB化合物(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)，制備相應(yīng)的式IB化合物(其中G為羥基)。
式IB(其中Z為側(cè)鏈ZA)
式IB(其中Z為側(cè)鏈ZB)
式IB(其中Z為側(cè)鏈ZE)
式IB(其中Z為側(cè)鏈ZH)
實(shí)施例6式I化合物的制備6A.式IC，式中R3為-CH3或-CF3，Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基往0.5克(1.5毫摩爾)(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于5毫升二氯甲烷中形成的溶液中加入0.5毫升(3.5毫摩爾)三氟乙酸酐。1小時(shí)后將該反應(yīng)物在水及二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水清洗兩次，于硫酸鎂上進(jìn)行干燥，并濃縮成固體。將此固體在己烷-乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.520克白色固體(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)107-109℃。6B.式IC，式中R3為-CF3，Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3和Z4為氫，G為嗎啉基乙氧基遵循上述實(shí)施例3A的制備步驟，但是將E-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替換為(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，得到下列化合物(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸2-(嗎啉-4-基)乙酯。6C.式IC，式中R3為-CF3，Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為羥基遵循上述實(shí)施例3A的制備步驟，但是將(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為(E)-6-〔1，3-二氫-氨基-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙?；被?3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯及(E)-6-〔4-乙酰氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到下列的化合物(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)140-141℃；及(E)-6-〔4-乙酰氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)206-210℃。6D.IC(變換R3及Z)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例6A、6B和/或6C的制備步驟，但是將(E)-6-〔4-氨基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為式IA的其他化合物(式中Z為ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)，并將三氟乙酸酐替換為式(R3C(O)2O或式R3C(O)Cl的其他化合物(其中R3如在發(fā)明概述中所定義的)，制備下列式IC化合物(其中G為羥基)
式IC(其中Z為側(cè)鏈ZA)
式IC(其中Z為側(cè)鏈ZB)
式IC(其中Z為側(cè)鏈ZE)
式IC(其中Z為側(cè)鏈ZH)
實(shí)施例7式I化合物的制備7A.式ID，式中R1為甲基，R3為-CF3，Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為甲氧基往0.35克(0.82毫摩爾)(F)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-(三氟乙?；被?-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于4毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液中加入0.47克(3.40毫摩爾)碳酸鉀及0.23毫升(3.69毫摩爾)碘甲烷。將該混合物攪拌24小時(shí)并隨后于乙酸乙酯及水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水加以清洗，于硫酸鎂上進(jìn)行干燥，并減壓濃縮，得到(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-(N-三氟乙?；?N-甲基氨基)-3-羰基苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(油狀物)。NMRδ5.22-5.17(多重峰(“m”)，2H)；5.10-5.04(寬的三重峰，1H)；3.81(單峰(“s”)，3H)；3.62(s，3H)；3.42-3.27(m，5H)；2.45-2.25(m，5H)；1.75(s，3H)。7B.ID(變換R1、R3及Z)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例7A的制備步驟，但是任意地將(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-(三氟乙?；被?-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替換為式IC(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基)的其他化合物并任意地將碘甲烷替換為其他式R1Br或R1I的低級(jí)烷基鹵，制備下列式ID化合物
式ID(其中Z為側(cè)鏈ZA)
式ID(其中Z為側(cè)鏈ZB)
式ID(其中Z為側(cè)鏈ZE)
式ID(其中Z為側(cè)鏈ZH)
7C.式ID(變換R1、R3及Z)的制備將式ID化合物(其中G為低級(jí)烷氧基)如上列實(shí)施例5A所示進(jìn)行水解，得到式ID化合物(其中G為羥基)。
將式ID化合物(其中G為羥基)如上列實(shí)施例2A或6B所示，轉(zhuǎn)化成式ID化合物(其中G為低級(jí)烷氧基或嗎啉基乙氧基)。實(shí)施例8式I化合物的制備8A.式IE，式中R1為甲基，Z為ZA，其中Z1為甲基，Z2、Z3及Z4為氫，G為羥基將(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基氨基)-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸按與實(shí)施例5A中所示的相同方法水解，得到(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)121-124℃。8B.式IE(變換R1及Z)的制備類似地，遵循上述實(shí)施例8A的制備步驟，但是將(E)-6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-4-(N-三氟乙?；?N-甲基氨基)-3-羰基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替換為式ID的其他化合物(式中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基或羥基)，制備下列式IE化合物
式IE(其中Z為側(cè)鏈ZA)
式IE(其中Z為側(cè)鏈ZB)
式IE(其中Z為側(cè)鏈ZE)
式IE(其中Z為側(cè)鏈ZH)
將式IE化合物(其中G為羥基)轉(zhuǎn)化成式IE化合物(其中G為低級(jí)烷氧基或嗎啉基乙氧基)，方法如上列實(shí)施例2A或6B所示。實(shí)施例9本實(shí)施例說(shuō)明含式I活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氫-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸的口服用的代表性醫(yī)藥制劑的制備方法。
成分 毫克/片活性化合物 200乳糖(噴霧干燥的) 148硬脂酸鎂 2將上述成分混合并裝入一硬殼明膠膠囊中。
其他式I化合物如是根據(jù)實(shí)施例1-8制備的，可以在本實(shí)施例的口服用制劑的制備中作為活性化合物。實(shí)施例10本實(shí)施例說(shuō)明含式I活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氫-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸的口服用的另一種代表性醫(yī)藥制劑的制備方法。
成分 毫克/片活性化合物 400玉米淀粉50Croscarmellose內(nèi)25乳糖120硬脂酸鎂 5將上述成分充分混合并壓成單劃線的片劑。
其他式I化合物如是根據(jù)實(shí)施例1-8制備的，可以在本實(shí)施例的口服用制劑的制備中作為活性化合物。實(shí)施例11本實(shí)施例說(shuō)明一種代表性醫(yī)藥制劑的制備方法，該制劑包含式I活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氫-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸。
制備一種含下列組分的口服懸浮液。
成分活性化合物 1.0克富馬酸 0.5克氯化鈉 2.0克對(duì)羥苯甲酸甲酯 0.15克對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.05克糖顆粒 25.5克山梨糖醇(70％溶液) 12.85克Veegum K(Vanderbilt公司產(chǎn)品)1.0克芳香劑 0.035毫克色素0.5毫克蒸餾水 加至100毫升其他式I化合物如是根據(jù)實(shí)施例1-8制備的，可以在本實(shí)施例的口服用制劑的制備中作為活性化合物。實(shí)施例12本實(shí)施例說(shuō)明口服用代表性醫(yī)藥制劑的制備方法，該制劑包含式I的活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氫-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸。
制備包含下列組分并被緩沖至一合適pH的可注射制劑成分活性化合物 0.2克乙酸鈉緩沖溶液(0.4M) 2.0毫升HCl(1N)或NaOH(1N)調(diào)至pH4水(蒸餾的，減菌的) 加至20毫升其他式I化合物如是根據(jù)實(shí)施例1-8制備的，可以作為制備本實(shí)施例的可注射制劑的活性化合物。實(shí)施例13本實(shí)施例說(shuō)明局部用的代表性醫(yī)藥制劑的制備方法，該制劑包含式I活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氫-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸。
成分 克活性化合物 0.2-10Span 60 2吐溫602礦物油5凡士林10對(duì)羥苯甲酸甲酯0.15對(duì)羥苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化羥基茴香醚) 0.01水 調(diào)至100將所有上述成分(除了水)加以混合并加熱到60℃，進(jìn)行攪拌。隨后加入足量的60℃水并劇烈攪拌至使這些成分乳化，再加入水，調(diào)至100克。
其他式I化合物如是根據(jù)實(shí)施例1-8制備的，可以作為制備本實(shí)施例的局部用制劑的活性化合物。實(shí)施例14本實(shí)施例說(shuō)明一種代表性醫(yī)藥制劑的制備方法，該制劑包含式I活性化合物，例如，(E)-1，3-二氫-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸。
制備成具有下列組分的總重為2.5克的栓劑成分活性化合物500毫克Witepsol H-15* 余量(*飽和植物脂肪酸的三甘油酯；美國(guó)紐約州Riches Nebon公司產(chǎn)品)其他式I化合物如是根據(jù)實(shí)施例8-22制備的，可以作為制備本實(shí)施例的栓劑的活性化合物。實(shí)施例15治療活性的體外測(cè)定(作為抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗牛皮癬和/或免疫抑制劑)使用IMP脫氫酶抑制試驗(yàn)法此試驗(yàn)法為J.H.Anderson和A.C.Sartorelli在Jour.Biol.Chem.，2434762-4768(1968)中所述方法的改良法。該方法測(cè)量當(dāng)次黃苷5′一單磷酸(“IMP”)被人II型IMP脫氫酶(“IMPDH”)轉(zhuǎn)化成黃苷5′-單磷酸(“XMP”)時(shí)的NADH的形成(λmax＝340nm，ε340＝6，220M-1cm-1)。
將化合物溶解和稀釋于DMSO中，并將含有0、0.01、0.10、1.0、10及100μM化合物的反應(yīng)溶液裝于一次性甲基丙烯酸塑料小瓶(“可紫外透射的”塑料，1cm光程長(zhǎng)度，1.5毫升容量)中。溶液(0.5-1毫升)含有下列成分0.1MTris HCl，pH8.0；0.1M KCl；3.0mM EDTA；100微克/毫升BSA；0.05mMIMP；0.10mM NAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0.010單位/毫升；一單位的酶在40℃于飽和底物濃度(200μM IMP及400μM NAD)中每分鐘催化1微摩爾NADH的形成)。反應(yīng)于40℃進(jìn)行并通過(guò)加入酶來(lái)引發(fā)。麥考酚酸 作為正對(duì)照。用UV/VIS光譜分析儀于340nm檢測(cè)反應(yīng)10分鐘，并收集數(shù)據(jù)。
50％抑制值(“IC50”)通過(guò)在Macintosh計(jì)算機(jī)上用Systat程序?qū)⑾鄬?duì)于對(duì)照組的相對(duì)活性代入下列公式加以確定相對(duì)活性＝MAX/((X/IC50)n＋1)X為化合物的濃度，n表示數(shù)據(jù)與單競(jìng)爭(zhēng)性抑制模型的偏離。
當(dāng)以此方法測(cè)試時(shí)，本發(fā)明化合物抑制IMPDH，表明它們具有作為抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗牛皮癬和/或免疫抑制藥劑的活性(如下表所示)。化合物#R1R2Z1Z2Z3Z4GIC50(μM)1 H -C(O)N(CH3)2CH3HHHH27.62 H -C(O)OCF3CH3HHHH＞1003 H -C(O)CH3CH3HHHH＞1004 H -C(O)NH2CH3HHHH22.35 H -C(O)CH3CH3HHHH＞1006 H -C(O)H CH3HHHH＞100實(shí)施例16免疫抑制活性的體外測(cè)定使用人周圍血液淋巴細(xì)胞對(duì)T-及B-細(xì)胞有絲分裂原的反應(yīng)此方法為最初由Greaves等在〔″Activation of human T and B lymphocyteby polyclonal mitogens″，Nature，248698-701(1974)〕中揭示的方法的改良方法。
將用肝素處理過(guò)的全血在Ficoll-Plaque(pharmacia公司產(chǎn)品)中進(jìn)行密度梯度離心，分離人單核球細(xì)胞(“PBL”)。清洗后，于微量滴定板上用補(bǔ)充了5％胎牛血清、青霉素及鏈霉素的RPMI1640培養(yǎng)(2×105細(xì)胞/孔)。隨后加入10微克/毫升PHA(Sigma公司產(chǎn)品)。通過(guò)在時(shí)間0時(shí)加入培養(yǎng)物中，將受試物質(zhì)在濃度104及108M之間進(jìn)行測(cè)試。建立四份培養(yǎng)物并于37℃在含7％CO2的濕潤(rùn)大氣中培養(yǎng)72小時(shí)。在最后6小時(shí)加入0.5μCi/孔的3H-胸苷。用自動(dòng)收集器將細(xì)胞收集在玻璃纖維濾器上，并用標(biāo)準(zhǔn)閃爍計(jì)數(shù)方法測(cè)量放射性活性。對(duì)于有絲分裂原刺激的50％抑制濃度(“IC50”)系用圖表確定。
為了評(píng)估對(duì)T-及B-淋巴細(xì)胞的差異效果，使用不同的有絲分裂原PWW(Sigma公司產(chǎn)品，20微克/毫升)及結(jié)合在瓊脂糖上的葡萄球菌蛋白質(zhì)A(SPA)(Sigma公司產(chǎn)品，2毫克/毫升)或蛋白質(zhì)A(14微克/毫升)。
用此方法測(cè)試時(shí)，本發(fā)明化合物顯示免疫抑制活性。實(shí)施例17使用溶血斑形成細(xì)胞試驗(yàn)法測(cè)定免疫抑制活性此方法為最初見(jiàn)述于Jerne等的〔Cellbound Antibodies，(Amos和Kaprowski編，Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，P·109〕中的“The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells”的方法的改良方法。
用1×108綿羊紅血細(xì)胞(“SRBC”)使數(shù)組(5-6只成年C578B1/6只雄性老鼠致敏并同時(shí)用口服劑型的于水性載體中的受試物質(zhì)加以處理。對(duì)照組的動(dòng)物則接受相同體積的載體。SRBC注射后四天，取出脾臟并于可卸式TenBroeck均漿器中打散。測(cè)定有核細(xì)胞(“WBC”)的數(shù)量并將該脾臟細(xì)胞懸浮液與SRBC、豚鼠補(bǔ)體及0.5％濃度的瓊脂溶液進(jìn)行混合。將上述混合物的試樣量(0.1毫升)滴于培替氏培養(yǎng)皿的四個(gè)四等分區(qū)域并用紙條覆蓋。于37℃培養(yǎng)2小時(shí)后，用解剖顯微鏡計(jì)算斑形成細(xì)胞(“PFC”)周圍的溶血面積。計(jì)算每個(gè)老鼠脾臟的總WBC/脾臟、PFC/脾臟及PFC/106WBC(“PPM”)。將每個(gè)處理組的幾何平均值與用載體處理的對(duì)照組進(jìn)行比較。
當(dāng)用此方法測(cè)試時(shí)，本發(fā)明化合物顯示免疫抑制活性(如下表所示)。
劑量途徑 PFC/脾臟抑制 PPM抑制 WBC/脾臟 WBC化合物 Nmg/kg/日 (x103)(％) (％) (x106) (％變化)1 5100.0 P.O. 47 5051839 82 -212 5100.0 P.O. 129161091 0 122 -163 5100.0 P.O. 28 8220780 123 -164 4100.0 P.O. 85 4578224 103 -305 5100.0 P.O. 104321021 1 101 -31雖然本發(fā)明已結(jié)合具體實(shí)施方式
進(jìn)行了描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)明白，在不偏離本發(fā)明的本質(zhì)及范圍的情況下可以進(jìn)行各種變更及等價(jià)替代。另外，可以進(jìn)行許多修正以使特定的狀態(tài)、物質(zhì)、組合、方法、方法步驟適合本發(fā)明的目的、實(shí)質(zhì)和范圍。所有此類修正均被認(rèn)為屬于附于本文后面的權(quán)利要求書的所述范圍。
權(quán)利要求
1.一種以下式表示的化合物 式中R1表示氫或低級(jí)烷基；R2表示氫、低級(jí)烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3(其中R3表示氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R4表示氫、低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R5表示氫、低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R6表示低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；Z表示選自式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG、及ZH 式ZA式中，Z1表示H、低級(jí)烷基、鹵素或CF3；Z2表示H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基或-CH2Z13，其中Z13表示芳基或雜芳基；Z3表示H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、苯基、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OH)(OCH3)或-S(O)mZ12，其中Z12表示低級(jí)烷基，m表示0、1或2；Z4表示H、低級(jí)烷基或苯基，或Z3及Z4與他們所連接的碳原子共同形成3至5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；G表示OH、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、-NG1G2、-O(CH2)nNG1G2或-O(CH2)nN＝G3，其中n表示1至6的整數(shù)，G1表示H或低級(jí)烷基，G2表示H或低級(jí)烷基，G3表示4個(gè)至6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基或3個(gè)至5個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基加上為-O-、-S-、或-N(G4)-的一個(gè)原子數(shù)，其中G4表示H或低級(jí)烷基；假如當(dāng)Z1為甲基時(shí)，Z2、Z3及Z4不均為H；或 式ZB式中，Z5表示H或低級(jí)烷基；Z8表示H或低級(jí)烷基；D1及D2共同與其鄰近碳原子形成一可任意取代的飽和的或不飽和的3個(gè)至7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G的定義同上；或 式ZC式中，Z5、Z8及G的定義同上；或 式ZD式中，D3表示-CH2-或-CH2CH2-；G的定義同上；或 式ZE式中，Z6表示H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、-NH2或鹵素；Z7表示H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；Z5及G的定義同上；或 式ZF式中，Z1及G的定義同上；或 式ZG式中，D3、Z2、Z3、Z4及G的定義同上；或 式ZH其中，D4為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-或-OCHA-；且Z11及G如前述的定義；及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其特征在于，Z為側(cè)鏈ZA。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其特征在于，Z1為甲基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其特征在于，R1為氫，R2為氫或-C(O)R3。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其特征在于，R2、Z2及Z3均為氫，Z4為甲基。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其特征在于，R2、Z2及Z4均為氫，Z3為甲基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其特征在于，Z為側(cè)鏈ZB。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其特征在于，R1為氫，R2為氫或-C(O)R3。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其特征在于，D1及D2共同與它們鄰近的碳原子形成一5或6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其特征在于，D1及D2共同表示-CH2CH2CH2-，Z5及Z8皆為氫。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或鹽，其特征在于，R1及R2皆為氫。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其特征在于，D1及D2共同表示-CH2CH2CH2CH2-，Z5及Z8皆為氫。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或鹽，其特征在于，R1及R2皆為氫。
14.如權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其特征在于，D1及D2共同與它們鄰近的碳原子形成一5或6個(gè)原子的飽和雜環(huán)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或鹽，其特征在于，D1及D2一起表示一CH2CH2OCH2-，Z5及Z8皆為氫。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其特征在于，R1及R2皆為氫。
17.一種醫(yī)藥組合物，包括醫(yī)藥上可接受的非毒性賦形劑及治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
18.一種治療哺乳動(dòng)物免疫、炎癥、腫瘤、增生、病毒或牛皮癬疾病的方法，包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或鹽。
19.一種制備式I化合物的方法 式中R1為氫或低級(jí)烷基；R2為氫、低級(jí)烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3，其中R3為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R4為氫、低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R5為氫、低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；R6為低級(jí)烷基或可任意取代的苯基；且Z為選自式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG及ZH的支鏈 式中Z1為H、低級(jí)烷基、鹵素或CF3；Z2為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基或-CH2Z13，其中Z13為芳基或雜芳基；Z3為H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、苯基、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OH)(OCH3)或-S(O)mZ12，其中Z12為低級(jí)烷基，m為0、1或2；Z4為H、低級(jí)烷基或苯基，或Z3及Z4與他們所連接的碳原子共同形成3至5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；G為OH、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、-NG1G2、-O(CH2)nNG1G2或-O(CH2)nN＝G3，其中n為1至6的整數(shù)，G1為H或低級(jí)烷基，G2為H或低級(jí)烷基，＝G3為4個(gè)至6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，或3個(gè)至5個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基加-O-或-S-、-N(G4)-(其中G4為H或低級(jí)烷基)；假如當(dāng)Z1為甲基時(shí)，Z2、Z3及Z4不均為H；或 式ZB式中Z5為H或低級(jí)烷基；Z8為H或低級(jí)烷基；D1及D2共同與它們的鄰近碳原子形成可任意取代的、飽和的或不飽和的3個(gè)至7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G如前述的定義；或 式ZC式中Z5，Z8及G如前述的定義；或 式ZD式中D3為-CH2-或CH2CH2-；G如前述的定義；或 式ZE式中Z6為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、-NH2或鹵素；Z7為H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；Z5及G如前述的定義；或 式ZF式中Z1及G如前述的定義；或 式ZG其中D3、Z2、Z3、Z4及G如前述的定義；或 式ZH式中D4為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-或-OCH2-；Z1及G如前述的定義；及其藥學(xué)上可接受的鹽；它包括a)將式I化合物(其中G為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或-O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2及G3如前述的定義)與無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，得到式I化合物(其中G為羥基)；或b)將式I化合物(其中G為羥基)與式GH化合物(式中G為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2且G3如前述的定義)反應(yīng)，得到式I化合物(式中G為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2及G3如前述的定義)；或c)將式I化合物(式中R1為氫，R2為-C(O)R3，其中R3為氫，G為低級(jí)烷氧基)與式HNG1G2的化合物(式中G1及G2如前述的定義)反應(yīng)，得到式I化合物(式中G1及G2如前述的定義)；或d)將式I化合物(式中R1及R2為氫)與式(R3C(O)2O或R3C(O)Cl的化合物反應(yīng)，得到式I化合物(式中R2為-C(O)R3，其中R3為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或可任意取代的苯基)；或e)將式I化合物(其中R1為氫，R2為-C(O)R3，其中R3為低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或可任意取代的苯基，G為低級(jí)烷氧基)與式R1X進(jìn)行反應(yīng)(其中R1為低級(jí)烷基，X為碘或溴)，得到式I化合物(其中R1為低級(jí)烷基)；或f)使式I化合物進(jìn)行反應(yīng)以形成該化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽；或g)使式I的鹽進(jìn)行反應(yīng)以形成相應(yīng)的式I的游離化合物；或h)將式I化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。
全文摘要
右式表示的5-取代的麥考酚酸的4-氨基衍生物，可用于治療哺乳動(dòng)物的免疫、炎癥、腫瘤、增生、病毒或牛皮癬疾病。
文檔編號(hào)C07D409/06GK1141039SQ95191688
公開(kāi)日1997年1月22日 申請(qǐng)日期1995年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月18日
發(fā)明者迪安·R·阿蒂斯, 托德·R·埃爾沃西, 羅納德·C·霍利, 戴維·G·洛黑德, 小戴維·J·摩根, 彼德·H·納爾遜, 小約翰·W·帕特森, 埃里克·B·舍格倫, 戴維·B·史密斯, 安·瑪利·沃爾托斯, 羅伯特·J·維克特, 艾麗西亞·C·加西亞, 馬里奧·F·塞爾圖切, 菲登西奧·F·安德雷德, 瑪里亞·T·L·埃而南德斯, 弗朗西斯科·X·T·穆拉, 特雷莎·A·T·馬丁 申請(qǐng)人:森德克斯(美國(guó))股份有限公司