專利名稱：氯甲基吡啶類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的氯甲基吡啶類化合物的制備方法以及所述制備過程中新的中間體化合物。
眾所周知，氯甲基吡啶類化合物可以通過羥甲基吡啶類化合物與亞硫酰氯反應(yīng)獲得(參見J.Heterocycl.Chem.16(1979)，333-337；也可參見EP-A 373 464)。
進(jìn)一步公知的還有，氯甲基吡啶類化合物可在酸性中和劑或者可形成游離基的試劑存在下以及在惰性溶劑存在下，于0℃-100℃溫度下，將甲基吡啶氯化獲得(參見EP-A 260 485，也可參見EP-A 458 109)。
進(jìn)一步公知的還有，通過與適宜的氯化劑反應(yīng)，也可將烷氧基甲基吡啶類化合物轉(zhuǎn)化為氯甲基吡啶類化合物(參見EP-A 393 453)。
眾所周知的還有，氯甲基吡啶類化合物可以在例如氯化氫存在下將相應(yīng)的氨甲基吡啶類化合物重氮化獲得(參見JP 05 178 832)。
但是，對于這些公知的合成方法，它們所實現(xiàn)的產(chǎn)率以及產(chǎn)物的質(zhì)量通常不能令人滿意。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下列通式(I)的氯甲基吡啶類化合物可以通過下述方法以良好的產(chǎn)率和較高的純度獲得， 其中X1表示氫、鹵素或烷基，所述方法即如果適宜，在稀釋劑存在下，于20-120℃溫度下，將下列通式(II)的吡啶衍生物與“Vilsmeier試劑”即下列通式(III)的甲酰胺衍生物和氯化劑進(jìn)行反應(yīng)，并用常規(guī)方法處理所得產(chǎn)物， 其中R1表示氫、烷基或可被任意取代的苯基，和X1如上定義， 其中R2和R3可相同或不同并且表示烷基或環(huán)烷基或者R2和R3一起表示鏈烷二基。
令人驚奇的是，盡管現(xiàn)有技術(shù)中，一方面，NH基團(tuán)的甲?；饔檬强梢灶A(yù)見的(參見，例如J.C.S.Perkin I，p1537-1543(1981))，而另一方面，該反應(yīng)并沒有用五氯化磷或亞硫酰氯作氯化劑進(jìn)行“von Braun反應(yīng)”(參見JACS84，769-774(1962))，因此，利用本發(fā)明的方法，可以以良好的產(chǎn)率以及較高的純度獲得式(I)的氯甲基吡啶類化合物。
優(yōu)選的是，本發(fā)明涉及通過本發(fā)明方法制備的其中X1表示氫、氯或甲基的式(I)氯甲基吡啶類化合物。
如果用例如2，3-二氯-5-乙酰氨基甲基吡啶作起始物并用二甲基甲酰胺和草酰氯作“Vilsmeier試劑”，本發(fā)明方法的反應(yīng)過程可以通過下列反應(yīng)式說明。 式(II)給出了在本發(fā)明方法中用作起始物的吡啶衍生物的一般性定義。式(II)中，X1優(yōu)選的是具有與上述已經(jīng)提及的在本發(fā)明所制備的式(I)化合物中所述優(yōu)選的X1相同的含義。R1優(yōu)選表示氫；或者表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是，例如甲基和乙基；或者表示可被相同或不同取代基任意一至三取代的苯基，所述取代基可以提及的有鹵素，特別是，例如氟或氯，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是，例如甲基、乙基或異丙基，在每種情況下均具有1-2個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和烷硫基，特別是，例如甲氧基或甲硫基，在每種情況下均具有1-2個碳原子和1-5個相同或不同鹵原子如氟和氯原子的直鏈或支鏈鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷硫基，特別是，例如三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基，以及可被氯和/或甲基任意取代的苯基。
式(II)的吡啶衍生物某些是公知的(參見EP-A 0 556 684)。而在本發(fā)明中同樣涉及的并且尚未公知的吡啶衍生物為下列通式(IIa)化合物 其中X表示氫、鹵素或烷基，和R表示烷基或可被任意取代的苯基。
優(yōu)選的式(IIa)吡啶衍生物為具有如下定義的化合物，其中X表示氫、氯或甲基，R表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是，例如甲基和乙基；或者表示可被相同或不同取代基任意一至三取代的苯基，所述取代基可以提及的有鹵素，特別是，例如氟或氯，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是，例如甲基和乙基；或者表示可被相同或不同取代基任意一至三取代的苯基，所述取代基可以提及的有鹵素，特別是，例如氟或氯，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是，例如甲基、乙基或異丙基；在每種情況下均具有1-2個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和烷硫基，特別是，例如甲氧基或甲硫基，在每種情況下均具有1-2個碳原子和1-5個相同或不同鹵原子如氟和氯原子的直鏈或支鏈鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷硫基，特別是，例如三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基，以及可被氯和/或甲基任意取代的苯基。
新的式(IIa)吡啶衍生物可通過下述方法獲得，即在反應(yīng)助劑存在下并且如果適宜在稀釋劑存在下，將下列通式(IV)的氨甲基吡啶類化合物與下列通式(V)的酰氯進(jìn)行反應(yīng)， 其中X如上定義，
Cl-CO-R(V)其中R如上定義。
在進(jìn)行制備式(IIa)吡啶衍生物的反應(yīng)過程中可能的稀釋劑可以是所有適用于此類反應(yīng)的常規(guī)惰性有機溶劑。優(yōu)先選用的溶劑有酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，和醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃和二噁烷，以及腈，例如乙腈，另外還有可被任意鹵代的脂族、環(huán)脂族和芳族烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、環(huán)烷烷、苯、甲苯、二甲苯和氯代苯。
在進(jìn)行制備式(IIa)吡啶衍生物的反應(yīng)過程中可能的反應(yīng)助劑可以是所有常規(guī)無機或有機堿。優(yōu)選選用的堿有堿金屬或堿土金屬氫氧化物、氨基化物、醇化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉，另外還有叔胺，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
在進(jìn)行式(IIa)吡啶衍生物的制備方法過程中，反應(yīng)溫度可以在很寬的范圍內(nèi)變化，所述反應(yīng)通常是在0-120℃，優(yōu)選10-100℃溫度下進(jìn)行。
在進(jìn)行制備式(IIa)吡啶衍生物的反應(yīng)過程中，通常對于每摩爾式(IV)的氨甲基吡啶使用1.0-3.0mol，優(yōu)選1.0-1.5mol式(V)酰氯和1，0-3.0mol，優(yōu)選1.0-1.5mol反應(yīng)助劑。進(jìn)行所述反應(yīng)并用常規(guī)方法處理并分離反應(yīng)產(chǎn)物。
式(IV)的氨甲基吡啶類化合物是公知的(參見，例如US 5 300650，EP-A 0 579 970)，或者它們可以通過其中所述方法以公知的方式獲得。
式(V)的酰氯通常為公知的有機化合物。
新的式(IIa)吡啶衍生物也可以用通常公知的方法通過將式(IV)氨甲基吡啶類化合物與相應(yīng)的酸酐進(jìn)行反應(yīng)獲得。
式(III)給出了在本發(fā)明方法中用作起始物的甲酰胺衍生物的一般性定義。式(III)中，R2和R3可相同或不同并且優(yōu)選表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基或者正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；或者表示具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，特別是，例如環(huán)戊基和環(huán)己基；或者兩者一起表示具有2-6個碳原子的鏈烷二基，特別是，例如丁烷-1，4-二基或戊烷-1，5-二基。
式(III)甲酰胺衍生物可以提及的實例有N，N-二甲基-甲酰胺、N，N-二乙基-甲酰胺、N，N-二丙基-甲酰胺、N，N-二丁基-甲酰胺、N-環(huán)己基-N-甲基-甲酰胺和N，N-二環(huán)己基-甲酰胺。
作為特別優(yōu)選的甲酰胺衍生物，可以提及的是N，N-二甲基-甲酰胺和N，N-二丁基-甲酰胺。
式(III)甲酰胺衍生物是公知的有機合成化合物。
使用氯化劑進(jìn)行本發(fā)明方法。在此可以使用的常規(guī)氯化劑例如有磷酰氯(三氯氧化磷)、五氯化磷(V)、光氣、草酰氯、亞硫酰氯、全氯代丁酰氯、二氯代苯并間二氧雜環(huán)戊烯、N，N-二甲基-氯甲基氯化亞銨或N，N-二乙基-氯甲基氯化亞銨。
本發(fā)明方法中，作為氯化劑特別優(yōu)選的是光氣。
對于進(jìn)行本發(fā)明反應(yīng)可能的稀釋劑為常規(guī)有機溶劑。尤其包括可被任意鹵代的脂族、環(huán)脂族或芳族烴，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯代苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚，例如乙醚、二異丙基醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或者乙二醇二乙醚；腈，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亞砜，例如二甲亞砜，和砜，例如四氫噻吩砜。
作為特別優(yōu)選的稀釋劑，可以提及的有氯代苯、乙腈和丁腈。
在進(jìn)行本發(fā)明方法過程中，反應(yīng)溫度可以在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，反應(yīng)是在-30℃-+150℃的溫度下，優(yōu)選在-10℃-+120℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的是，反應(yīng)在初始狀態(tài)是在-10℃-+40℃下進(jìn)行，然后在+20℃-120℃下進(jìn)行。而且，反應(yīng)也可以在直接升高的溫度下進(jìn)行并且可以就地生成“Vilsmeier試劑”。
通常，本發(fā)明方法是在常壓下進(jìn)行。但是，也有可能是在升壓或減壓下進(jìn)行—通常在0.1帕-10帕之間。
在進(jìn)行本發(fā)明反應(yīng)時，對于每摩爾式(II)吡啶衍生物，通常使用1-10mol，優(yōu)選1.5-5.0mol，特別是2.0-4.0mol氯化劑和1-10mol，優(yōu)選2.0-4.0mol式(III)甲酰胺衍生物。
在進(jìn)行本發(fā)明反應(yīng)時，可以按照任何所希望的順序?qū)⒎磻?yīng)物與另一種反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)。
在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，首先將式(III)甲酰胺衍生物和氯化劑加入到稀釋劑中，然后在-10℃-+50℃的溫度下按計量加入式(II)吡啶衍生物。此后通過在升溫下攪拌1或幾個小時完成所述反應(yīng)。
處理過程可以按常規(guī)方法進(jìn)行。例如，將混合物用水稀釋至2-3倍體積，通過加入堿例如氫氧化鈉溶液將水相pH調(diào)至2-7，然后用溶劑萃取，并在減壓下將所述溶劑完全蒸除。作為殘余物殘留的粗產(chǎn)物可以用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，但也可以以此粗產(chǎn)物形式用于進(jìn)一步反應(yīng)。也可以采用蒸汽蒸餾分離法。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的式(I)氯甲基吡啶類化合物可以用作制備生物活性化合物例如殺蟲劑的中間體化合物(參見EP-A 163 855和EP-A 192060)。
制備實施例實施例1 將4.95g(0.02mol)2-氯-5-苯甲酰氨基吡啶(參見實施例IIa-2)和4.4g(0.06mol)二甲基甲酰胺溶于20ml丁腈中。然后不經(jīng)冷卻，通入6.6g光氣。將此混合物在50℃下加熱5小時并在115℃下加熱1小時。
冷卻后，將混合物傾入到冰-水中并用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機相干燥并濃縮。將殘留的黑色油狀物在球管中蒸餾純化(油泵抽真空，套管溫度為70-80℃)。得到1.8g(理論產(chǎn)率的55.6％)2-氯-5-氯甲基-吡啶，熔點為35-36℃。實施例2
將37g(0.2mol)2-氯-5-乙酰氨基甲基吡啶(參見實施例IIa-1)和44g(0.06mol)二甲基甲酰胺溶于200ml乙腈中。于15℃下滴加76g(0.06mol)草酰氯，然后將混合物加熱至80℃。在此溫度下攪拌18小時，冷卻并傾入冰-水中。當(dāng)所述混合物用二氯甲烷萃取三次后，將有機相干燥并濃縮。得到24g黑色油狀物并通過蒸餾法將其純化。得到23.4g(理論產(chǎn)率的72.2％)2-氯-5-氯甲基吡啶，熔點為35-36℃。實施例3 按與實施例2相似的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是用60g光氣代替76g草酰氯。得到24.2g(理論產(chǎn)率的74.7％) 2-氯-5-氯甲基吡啶，熔點為35-36℃。式(IIa)前體化合物的制備實施例(IIa-1) 將28.5g(0.2mol)2-氯-5-氨甲基吡啶和22.2g(0.22mol)三乙胺溶于300ml乙酸乙酯中。然后，冷卻下，于20℃下滴加16.5g(0.21mol)乙酰氯。隨后將混合物攪拌過夜，用水洗滌兩次，干燥并濃縮。得到30.5g(理論產(chǎn)率的83％)2-氯-5-乙酰氨基甲基吡啶，為淺黃色結(jié)晶，熔點為76-77℃。實施例(IIa-2) 將14.25g(0.1mol)2-氯-5-氨甲基吡啶和11.1g(0.11mol)三乙胺溶于150ml二氯甲烷中。然后于約20℃下滴加14.8g(0.105mol)苯甲酰氯，隨后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。將其用水洗滌三次，將有機相干燥并濃縮。得到24.6g(理論產(chǎn)率的99.8％)2-氯-5-苯甲酰氨基吡啶，為白色結(jié)晶，熔點為118-120℃。
權(quán)利要求
1.下列通式(I)的氯甲基吡啶類化合物的制備方法 其中X1表示氫、鹵素或烷基，其特征在于如果適宜，在稀釋劑存在下，于20-120℃溫度下，將下列通式(II)的吡啶衍生物與下列通式(III)的甲酰胺衍生物和氯化劑進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1表示氫、烷基或可被任意取代的苯基，和X1如上定義， 其中R2和R3可相同或不同并且表示烷基或環(huán)烷基或者R2和R3一起表示鏈烷二基。
2.下列通式(IIa)的吡啶衍生物 其中X表示氫、鹵素或烷基，和R 表示烷基或可被任意取代的苯基。
3.下列式(IIa)的吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，在反應(yīng)助劑存在下并且如果適宜在稀釋劑存在下，將下列通式(IV)的氨甲基吡啶類化合物與下列通式(V)的酰氯進(jìn)行反應(yīng)， 其中X表示氫、鹵素或烷基，Cl-CO-R(V)其中R表示烷基或可被任意取代的苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種下列通式(I)的氯甲基吡啶類化合物的新的制備方法，其中X本發(fā)明還涉及新的式(II)吡啶衍生物及其制備方法。
文檔編號C07B39/00GK1135481SQ9512112
公開日1996年11月13日 申請日期1995年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者R·蘭茨 申請人:拜爾公司