專利名稱：雜環(huán)化合物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有治療活性的氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)化合物，其制備方法，含有這些化合物和載體的藥用或獸醫(yī)用組合物。該新化合物用作哺乳動物前腦和海馬體識別功能的興奮劑、尤其是用于治療阿爾茨海默(Alzheimer′s)病。
由于西方世界健康狀況的普遍改善，老年化相關(guān)疾病與過去相比大大增加，而且在將來有更普遍的趨勢。
老年性相關(guān)疾病之一是識別功能減退。這一病癥在病理生理學疾病方面公知為Alzheimer′s病。此病與作為無名質(zhì)的部分的核心基質(zhì)中蕈毒膽堿能神經(jīng)元高達90％的退化有關(guān)，并且最可能由其引起。這些神經(jīng)元投射到額葉前部皮質(zhì)和海馬體上，并對前腦和海馬體的識別功能，即學習，聯(lián)想，突變，和識別方面具有一般的興奮作用。
Alzheimar′s病的一個特征是盡管膽堿能神經(jīng)元變質(zhì)，但前腦和海馬體中突觸后蕈毒堿受體依然存在。因此，蕈毒膽堿能興奮劑被用于治療Alzheimer′s病，阻止其發(fā)展，改善老年人的識別功能。
本發(fā)明化合物也被用作止痛劑，因而用于治療劇烈的疼痛病。
而且，本發(fā)明化合物被用于治療青光眼，精神病，噪狂，兩極失調(diào)，精神分裂癥或精神分裂癥樣病癥，壓抑，睡眠失調(diào)，癲痛，腦局部缺血，胃腸能動性失調(diào)。本發(fā)明的一個目標是提供新的蕈毒膽堿能化合物。本發(fā)明的的新化合物是具有式I′的雜環(huán)化合物 其中W為氧或硫；R為氫，氨基，鹵素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3- 10環(huán)烷基，C4-12(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10環(huán)烷基，-Z-C4-12(環(huán)烷基烷基)其中R4為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個鹵素，-CF3，-CH，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，--CONH2或CSNH2取代；或R為苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z為氧或硫，R5為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，而Y為5或6員雜環(huán)基；G選自下列氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)系之一 或G可任選地被C3-C8環(huán)烷基或任選地被取代基-NR6R7取代的C1-6烷基所取代；R6和R7獨立地為氫，C1-6烷基；或R6和R7與氮原子一起任選地形成4-至6-員環(huán)；R1和R2獨立地為氫，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，被-OH，-COR6′，CH2OH，鹵素，-NH2，羧基，或苯基取代的C1-5烷基；R3為氫，C1-5烷基，C2-5烯基，或C2-5炔基；n為0，1或2；m為0，1或2；p為0，1或2；q為1或2；r為0，1或2； 為單或雙鍵；條件是當W為氧而G為烷基時，R選自氫，氨基，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，和-Z-C4-12(環(huán)烷基烷基)，苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z為氧或硫，R5為C1-15烷基，C2-1烯基，C2-15炔基；或其藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明也涉及制備上述化合物的方法，包括式III化合物 其中P為R9SO2或鹵素；R9為C1-8烷基或芳基；而R具有上面定義的意義；與其中h+為烷氧化金屬，G，W和r具有上面定義的意義的G-(CH2)r-W-h+反應本發(fā)明另一方面提供式IV的新化合物和制備式IV化合物的方法 包括其中P為C1的式III化合物 與R8N[R10R11R12Si)(R13R14R15Si)]反應，其中R具有上面定義的意義，R8為Li，Na，或K；Si意指甲硅烷基；R10，R11，R12，R13，R14和R15′獨立地選自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C3)烷基；R15和R16獨立地選自氫，R10R11R12Si，和R13R14R15′Si。R選自氫，氨基，鹵素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10環(huán)烷基，C4-12(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)其中R4為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R為-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SOR5-Z-Y，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z為氧或硫，R5為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，而Y為5或6員雜環(huán)基；條件是當R為氫，氨基，或鹵素時，R16將選自(R10R11R12Si)和(R13R14R15′Si)。
最后，式V化合物由本發(fā)明提供； 其中W′選自O，S和SO2；R17選自C1-C6烷基，芳基，R19取代的烷基，和R19取代的芳基；R19選自直鏈或支鏈C1-C6烷基，直鏈或支鏈C2-C6烯基，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，鹵素(C2-C6)烯基，COR20，C2-C10?；珻O2R20，(C1-C6烷基)2氨基，NO2，SR20，OR20，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C16芳基烷基； R20獨立地選自氫，和C1-C4烷基；其中R19取代基可連接在任何可連接的碳原子上；R18為R4SO2，Cl，Br或I；條件是當W′為0；而R為C1-C5烷基或芳基時，則R18選自R4SO2，Br或I；或其藥用鹽或溶劑化物。
應該明白，本發(fā)明延伸到本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)形式和本發(fā)明化合物的純非對映體，純差向異構(gòu)體，和外消旋形式。
本發(fā)明進一步涉及制備式II 或前面式III中間體的方法，包括(CN)2與R4-S-H或G(CH2)r-W-H反應，其中P，R4，G，r，和W具有上面定義的意義，形成的化合物接著與S2C12反應形成式II或III化合物。
這里所用的術(shù)語＂治療＂包括身體和/或精神的病癥的預防或當其一確定就馬上改善或消除身體和/或精神的病癥或減輕這類病癥的特別癥狀。
對于這里所用的G取代基，-(CH2)r-W-噻二唑部分可連接到氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)的任一碳原子上。進一步地，G取代基的R1和R2可存在于任何位置，包括-(CH2)r-W-噻二唑部分的連接點。
對于這里所用的G取代基，短語＂R6和R7與氮原子一起任意形成4-至6-員環(huán)＂意指R6和R7各自獨立地為氫，C1-C6烷基，其中R6和R7可任意地連接形成包括氮原子的4-至6-員環(huán)。例如，任意地包括但不限于基團
這里所用的短語＂與蕈毒膽堿受體相互作用＂將包括阻斷蕈毒膽堿受體或調(diào)整這類受體的化合物。這一短語將包括當化合物作為蕈毒膽堿受體激動劑，部分激動劑和/或拮抗劑時觀察到的效果。
這里所用的術(shù)語＂烷氧化金屬＂意指適于烷氧化物形成的金屬。這類烷氧化金屬包括，但不限于，L+i，K+，Na+，C+s，和Ca++。特別優(yōu)選的烷氧化金屬包括L+i，K+，和Na+。
這里所用的術(shù)語′鹵素′意指Cl，Br，F(xiàn)和I。特別優(yōu)選的鹵素包括Cl，Br，和I。
這里所用的術(shù)語＂一個或多個選自＂將更優(yōu)選地指1-3個取代基。該術(shù)語將更優(yōu)選地指1-2個取代基。
這里所用的其中n′可為2至15的術(shù)語＂C1-Cn，烷基＂代表具有1至指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C6烷基包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
這里所用的其中n′可為3至10的術(shù)語＂C2-Cn，烯基＂代表具有2至指定數(shù)目碳原子并至少有一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。這類基團的例子包括，但不限于，1-丙烯基，2-丙烯基(-CH2-CH＝CH2)，1，3-丁二烯基，(-CH＝CHCH＝CH2)，1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH3)，己烯基，戊烯基，等等。
術(shù)語＂C2-C5炔基＂指具有2至5個碳原子和至少一個三鍵的不飽和支鏈或直鏈基團。這類基團的例子包括，但不限于，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，等等。
術(shù)語＂鹵代(C1-C6)烷基＂和＂鹵代(C2-C6)烯基＂指具有一個或多個獨立地優(yōu)選自鹵素的連接在一個或多個碳原子上的烷基或烯基取代基。它們包括，但不限于，氯甲基，1-溴乙基，2-溴乙基，1，1，1-三氟乙基，1，1，2-三氟乙基，1，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲基，三氟乙烯基，3-溴丙基，3-溴-1-丙烯基，2-溴丙基，2-溴-1-丙烯基，3-氯丁基，3-氯-2-丁烯基，2，3-二氯丁基，1-氯乙烯基，2-氯乙烯基，5-氟-3-戊烯基，3-氯-2-溴-5-己烯基，3-氯-2-溴丁基，三氯甲基，1，1-二氯乙基，1，2-二氯乙基，2，2-二氯乙基，1，4-二氯丁基，3-溴戊基，1，3-二氯丁基，1，1-二氯丙基，等等。
術(shù)語＂C2-C10酰基＂代表C(O)(C1-C9)烷基。典型的C2-C10酰基包括乙?；?，丙?；?，丁?；?，等等。
術(shù)語＂(C1-C6烷基)氨基＂指單烷基氨基。這類基團的例子有甲氨基，乙氨基，異丙基氨基，正丙基氨基，叔丁基氨基，等等。
術(shù)語＂C3-Cn環(huán)烷基＂其中n＝4-8，代表環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語＂取代的(C5-Cn＇)環(huán)烷基＂指前面所述環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可被一至四個選自氫，C1-C6烷基，NO2，，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)烯基，C2-C6烯基，CO2R20，(C1-C6烷基)氨基，氨基，-SR20，和OR20的取代基取代；其中R20選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基。
術(shù)語＂C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3烷基)＂代表在末端碳原子上被C3-C8環(huán)烷基取代的烷基。典型的環(huán)烷基烷基包括環(huán)己基乙基，環(huán)己基甲基，3-環(huán)戊基丙基，等等。
術(shù)語＂C5-C8環(huán)烯基＂代表具有五至八個碳原子的烯屬不飽和環(huán)。這類基團包括但不限于，環(huán)己-1，3-二烯基，環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，環(huán)己-1，4-二烯基，環(huán)庚-1，4-二烯基，環(huán)辛-1，3，5-三烯基等等。
術(shù)語＂取代的C5-C8環(huán)烯基＂指上面所述環(huán)烯基，其中環(huán)烯基可被一至四個獨立地選自氫，C1-C6烷基，NO2，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)烯基，C2-C6烯基，COR20，C2-C10?；?，C7-C16芳基烷基，CO2R20，(C1-C6烷基)氨基，-SR20，和-OR20的取代基取代；其中R20選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基。
術(shù)語＂C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3烷基)＂代表在末端碳原子被C5-C8環(huán)烯基取代的C1-C3烷基。
這里所用的短語＂5或6員雜環(huán)基＂意指含有一至四個N，O或S原子或其結(jié)合的基團，該雜環(huán)基可任選地在碳或氮原子上被C1-6烷基，-CF3，苯基，芐基或噻吩基取代，或雜環(huán)中的碳原子與氧原子一起形成羰基，或該雜環(huán)基任選地與苯基稠合。短語＂5或6員雜環(huán)基＂包括，但不限于，具有一個雜原子的5-員雜環(huán)(例如噻吩，吡咯，呋喃)；在1，2或1，3-位具有兩個雜原子的5-員雜環(huán)(例如噁唑，吡唑，咪唑，噻唑，嘌啉)；具有三個雜原子的5-員雜環(huán)(例如三唑，噻二唑)；具有3-雜原子的5-員雜環(huán)；具有一個雜原子的6-員雜環(huán)(例如吡啶，喹啉，異喹啉，菲，5，6-環(huán)庚烯并吡啶)；具有兩個雜原子的6-員雜環(huán)(例如噠嗪，噌啉，2，3-二氮雜萘，吡嗪，嘧啶，喹唑啉)；具有三個雜原子的6-員雜環(huán)(例如1，3，5-三嗪)；和具有四個雜原子的6-員雜環(huán)。特別優(yōu)選的是噻唑，吡啶，和呋喃。
這里所用的術(shù)語＂羧基＂指具有本專業(yè)人員理解的普通意義基團，其中連接點可以是基團的碳原子或氧原子。
這里所用的術(shù)語＂芳基＂意指從芳香烴通過除去一個原子衍生的有機基團；例如，苯基或萘基。更優(yōu)選地，芳基指C6-C10芳基，其中芳基環(huán)系(包括烷基取代基)包含6-至10個碳原子；例如，苯基，3，3-二甲基苯基，萘基，等等。芳基可以被一個或兩個C1-C6直鏈或支鏈烷基取代。術(shù)語＂芳基(C1-C3)烷基＂通過烷基連接到母體的任何芳基。
這里所用的術(shù)語＂磷(III)化合物＂具有該詞專業(yè)上的意義。例如，該詞包括，但不在任何意義上限于，三苯基膦，三(對甲苯基)膦，三丁基膦，三(對二甲基氨基苯基)膦，三乙基膦，和三甲基膦。專業(yè)人員可用化學專業(yè)人員能得到的方法和參考文獻選擇其它合適的磷(III)化合物。
這里所用的術(shù)語＂偶氮二羧酸二酯＂具有該詞專業(yè)上的意義。例如，該詞包括，但不在任何意義上限于，偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二甲酯，偶氮二羧酸二異丙酯，偶氮二羧酸二叔丁酯。熟練的化學家可用化學專業(yè)人員能得到的方法和參考文獻選擇其它合適的偶氮二羧酸二酯。
藥用鹽的例子包括無機和有機酸加成鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，或類似的藥用無機或有機酸加成鹽，包括本專業(yè)已知的列于Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中的藥用鹽。本發(fā)明的化合物可用專業(yè)人員已知的方法與標準低分子量溶劑形成溶劑化物。
本發(fā)明化合物可用圖解1所說明的化學方法制備，上述方法所用原料可以買到或者可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。圖解I
圖解I中的R，h+和G定義同上，術(shù)語＂Hal＂指Cl，Br及R9SO2。對于圖解I方法優(yōu)選的氧化劑是過硫酸氫鉀制劑和過碘酸鈉。過硫酸氫鉀制劑對于圖解I的方法是特別優(yōu)選的氧化劑，如圖解I所示其中OR基團被R4基代替的式3化合物能用本領(lǐng)域公知的方法制備，例如參見U.S.P.5,043,345。
另外，式I化合物可用下述圖解II說明的方法制備。圖解II 如圖II所使用的，Q可以是N，O或S，R24選自氫，R4，R5，R6和R7；R25選自SOR4和SO2R4；其它全部定義同上。
另一式I化合物可用圖解III，所說明的方法制備。圖解III 在圖解111中，Hal，W，r和G定義同上，R22和R23獨立地選自氫，R6和R7。
本發(fā)明的某些中間體可用下面圖解IV說明的方法制備。圖解IV
在圖解IV中所用的R8，Si，R10，R11，R12，R13，R14，R15′，R15和R16如前定義。例如，R8N[R10R11R12Si)(R13R14R15′Si)]可為，但不限于二(三-2-丙基甲硅烷基)氨化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉，二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀，二(乙基二甲基甲硅烷基)氨化鈉，二(1-丙基乙基甲基甲硅烷基)氨化鉀，二(三苯基甲硅烷基)氨化鋰，二(三苯基甲基甲硅烷基)氨化鈉，二(2-丁基-2-丙基甲基甲硅烷基)氨化鉀，(三-2-丙基甲硅烷基)(2-丁基二乙基甲硅烷基)氨化鋰，(三甲基甲硅烷基)(三苯基甲硅烷基)氨化鈉，(二甲基苯基甲硅烷基)(乙基二甲基甲硅烷基)氨化鉀，等等。更優(yōu)選地，當圖解III的方法被用于從10的化合物制備11的化合物時，R15和R16各自為氫。中間體10可用標準亞硝基化方法亞硝基化。優(yōu)選的亞硝基化試劑為亞硝酸異戊酯；然而，其它已知亞硝基化劑也是合適的。圖解III中所用的術(shù)語＂Cu(B，I)＂指溴化銅(I)，溴化銅(II)，或碘化銅(I)。專業(yè)人員應認識到溴化銅(I)，溴化銅(II)，或碘化銅(I)試劑將確定圖解III中方法的產(chǎn)品的取代基。
本發(fā)明的某些化合物更優(yōu)選地通過用羥烷基胺(G-OH)(其中G具有前面定義的意義)在磷(III)化合物和偶氮二羧酸二酯存在下的方法制備，給出1，2，5-噻二唑烷氧基烷基胺，如圖解V說明的。
圖解V G基團如前定義，R′選自氫，鹵素，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，和-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)；R4選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被一個或多個選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3取代；或R′是苯基，芐氧羰基，它們各自可被一個或多個選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基OCF3和CF3的取代基取代，或者R′選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4和-S-R5-Z-R4；Z為氧或硫；R5選自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基；Y為5或6員雜環(huán)基；R1′選自苯基，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基和(NR2′)3；R2′和R3′獨立地選自氫，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，和被一或多個選自鹵素和苯基的基團取代的C1-5烷基；W為氧或硫；R6和R7獨立地為C1-6烷基；或R6和R7與氮原子一起任意形成4-至6-員環(huán)；R1和R2獨立地選自氫，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，和被一或多個選自-COR6′，鹵素和苯基的基團取代的C1-5烷基；R6′為氫為C1-C3烷基；R3選自C1-5烷基，C2-5烯基，和C2-5炔基；n為0，1或2；m為0，1或2；p為0，1或2；q為1或2；r為0，1或2； 為單或雙鍵；優(yōu)選的R1′基團包括苯基，C1-15烷基和(NR2′)3。圖解IV的方法特別有利，因為該方法提供在G中帶羥基的碳原子上轉(zhuǎn)化立體化學的方法。
圖解VI說明的另一新方法包括3，4-二羥基-1，2，5-噻二唑與其中G如前定義的G-OH在磷(III)化合物和偶氮二羧酸二酯存在下反應給出未分離的羥基-1，2，5-噻二唑醚I＂，接著I＂與其中R4如前定義的R4OH，磷(III)化合物和偶氮二羧酸二酯反應給出3，4-二羥基-1，2，5-噻二唑二乙酯，它被用作蕈毒膽堿能興奮劑和拮擠劑。(見Org.Prep.&Procedures 1969，1,255-258)，在圖解VI中的取代基如前定義。圖解VI 另外，醇的加入順序可反過來如上所述，給出未分離的羥基-1，2，5-噻二唑醚II，隨后轉(zhuǎn)化為相同的最終產(chǎn)物蕈毒膽堿能活性化合物。
由圖解VII說明的方法包括苯酚或羥基雜芳基化合物與化合物III在磷(III)化合物和偶氮二羧酸二酯存在下反應給出化合物IV。 在化合物III中，G(CH2)rW如前定義，而R6′選自R7，-OR7，SR7，-SOR7，SO2R7，C3-10環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10環(huán)烷基，和-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)；R7為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧取代，其中苯基或苯氧基可任選地被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3取代；條件是R6′的至少一個烷基原子被羥基取代或R6′為選自-OR8Y，-SR8Y，OR8-Z-Y，-SR8ZY，-O-R8-Z-R7和-S-R8-Z-R7的取代基，其中各個OR8Y，-SR8Y，OR8-Z-Y，-SR8ZY，-O-R8-Z-R7和-S-R8-Z-R7可以被烷基羥基取代；Y為5或6員雜環(huán)基；Z為氧或硫；R8為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；芳基和雜芳基可任選地被一個或多個選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基砜基，C1-4烷基亞砜基，-OCF3，NO2，N(R7)2和-CF3的基團取代；雜芳基是5或6員含一至四個N，O或S原子或其結(jié)合的雜環(huán)。
本發(fā)明由圖解VIII說明的另一方法是通過用堿金屬氫氧化物水溶液在有或沒有偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑存在下處理3-鹵-4-烷硫基-1，2，5-噻二唑合成3-羥基-4-烷硫基-1，2，5-噻二唑。在此圖解中，Hal具有前面定義的意義，而M為堿金屬，W為O或S。圖解VIII RR為氫，R4，C3-10環(huán)烷基，C4-12(環(huán)烷基烷基)，R4-Z-C3-10環(huán)烷基，和R4-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)；R4選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個鹵素，-CF3，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基和，和-CF3取代；或RR為苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，和-CF3的基團取代；或RR為R4-OR5Y，R4-SR5Y，R4OR5-Z-Y，R4-SR5ZY，R4-O-R5-Z-R4或R4-S-R5-Z-；Z為氧或硫；R5選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；Y為5或6員雜環(huán)基；而R6和R7獨立地為氫，C1-6烷基；或R6和R7與氮原子一起任選地形成4-至6-員環(huán)；R1和R2獨立地為氫，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，被-OH，-COR6′，CH2OH，鹵素，-NH2，羧基，或苯基取代的C1-5烷基；R6′為氫或C1-3烷基；W為O或S；Hal選自Cl，Br，F(xiàn)，I，如果W為O則Hal將為SO2R4′；R4′為C1-C3烷基或苯基。
化合物(11)可作制備1，2，5-噻二唑化合物的中間體。專業(yè)人員將認識到中間體11可如圖解I，II，和III說明的用于制備1，2，5-噻二唑化合物。
當取代基G含有被保護基保護的二級氮原子時，保護基可用專業(yè)人員已知的標準方法除去。一個特別優(yōu)選的保護基是氨基甲酸酯基。特別有關(guān)的關(guān)于保護基的參考文獻是Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis，(John Wiley&Sons，New York，1981)。
反應物的濃度不是關(guān)鍵，技術(shù)人員可改變反應物的濃度，以便得到所需的反應速度和產(chǎn)品產(chǎn)率。完成反應所需時間也不是關(guān)鍵的，如在化學中常有的情況，反應速度根據(jù)多種因素，如溫度和將要制備的確切化合物。反應進程可用薄層色譜(TLC)，高效液相色譜(HPLC)，氣相色譜(GC)和核磁共振譜(NMR)測定反應完成程度而跟蹤。操作者可用通過延長反應時間的方法獲得最大產(chǎn)率。另外，操作者可在達到完成反應的最經(jīng)濟的時間停止反應，而希望得到最大產(chǎn)出量。
當在下面的方法中的步驟產(chǎn)物為油狀物時，它可用標準方法分離。這類方法包括蒸餾，快速色譜，HPLC等。
這里所用的術(shù)語＂蕈毒膽堿能系統(tǒng)機能失調(diào)＂將具有專業(yè)人員接受的意義。例如此術(shù)語將指但不在任何意義上限于，青光眼，精神病，精神分裂癥或精神分裂癥樣病癥，壓抑，睡眠失調(diào)，癲癎，和胃腸能動性失調(diào)之類的病癥。其它這類病癥包括Alzheimer′s病和失禁。
本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)可通過測定其對3H-Oxotremorine-M(3H-Oxo)的特定結(jié)合的抑制能力而說明。Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.，和Burgen A.S.V.(1980).＂The Characterof Muscarinic Receptros in Different Regions of thdRat Brains＂。Proc.Roy.Soc.London(Series B)207，1。
3H-Oxo在CNS中標記蕈毒膽堿能受體(受體的興奮部位優(yōu)先)。三個不同位點被3H-Oxo標記。這些位點分別具有親和力1.8，20和3000nM。用本發(fā)明的實驗條件只測定了高和中親和性位點。
化合物對3H-Oxo結(jié)合的抑制作用反映對蕈毒乙酰膽堿能受體的親和性。
除非另外指明，所有制備在0-4℃進行。新鮮的雄性Wistar大鼠(150-250g)的皮質(zhì)(0.1-1g)在10ml 20nM Hepes pH7.4中，用Ultra-Turrax均化器均化5-10秒鐘。均化器用10ml緩沖液沖洗，合并的懸浮液于40000Xg離心15分鐘。小球用緩沖液洗三次。在每步中小球如前在2×10ml緩沖液中均化并于40000Xg離心10分鐘。
最終的小球在20mM Hepes pH7.4(每g原始組織100mL)中均化并用于結(jié)合性能評估。0.5mL的等分被加入混合的25μl試驗溶液和25μl3H-Oxotremorine(1.0nM，最終濃度)中，并在25℃培育30分鐘。非特異性結(jié)合用檳榔堿(1μg/mL，最終濃度)作測試物質(zhì)測定三份。培育之后，樣品被加入5mL冰冷的緩沖液并在抽吸下直接倒在玻璃纖維過濾器(Whatman GF/C)上并立即用5ml冰冷的緩沖液洗2次。過濾器上的放射活性通過常規(guī)液體閃爍記數(shù)測定。特異性結(jié)合是總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
試驗物質(zhì)以2.2mg/ml的濃度溶于10mL水(如果需要在蒸汽浴上加熱不超過5分鐘)。在計算IC50之前必須獲得25-75％的特異性結(jié)合抑制。試驗值將以IC50(以50％抑制3H-Oxo特異性結(jié)合的試驗物質(zhì)的濃度(nM))給出。IC50＝(所用試驗物質(zhì)濃度)×(CX/Co-Cx)nM其中Co是對照分析中的特異性結(jié)合，而Cx是試驗分析中特異性結(jié)合。(計算采取正常質(zhì)量-作用動力學)。
而且，本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)也可通過測定其抑制3HPRZ(pirenzepine，[N-甲基-3H])結(jié)合大鼠大腦皮質(zhì)膜的能力而說明。
Pirenzepine選擇性地結(jié)合蕈毒膽堿能受體的亞類。歷史上此類被命名為M1-位點，而Pirenzpepine敏感位點可能更合適。雖然對M1-位點有選擇性，Pirenzepine也與M2-位點相互作用。
除非另外指明，所有有制備在0-4℃進行。新鮮的雄性Wistar大鼠(150-200g)的皮質(zhì)(0.1-1g)在10ml 20nM Hepes pH7.4中，用Ultra-Turrax均化器均化5-10秒鐘。均化器用2×10ml緩沖液沖洗，合并的懸浮液于40000Xg離心15分鐘。小球用緩沖液洗三次。在每步中小球如前在3×10ml緩沖液中均化并于40000Xg離心10分鐘。
最終的小球在20mM Hepes pH7.4(每g原始組織100mL)中均化并用于結(jié)合性能評估。0.5mL的等分被加入混合的20μl試驗溶液和25μl3HPRZ(1.0mM，最終濃度)中，并在20℃培育60分鐘。非特異性結(jié)合用阿托品(1μg/mL，最終濃度)作測試物質(zhì)測定三份。培育之后，樣品被加入5mL冰冷的緩沖液并在抽吸下直接倒在玻璃纖維過濾器(Whatman GF/C)上，并立即用5ml冰冷的緩沖液洗2次。過濾器上的放射活性通過常規(guī)液體閃爍記數(shù)測定。特異性的結(jié)合是總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
試驗物質(zhì)以0.22mg/ml的濃度溶于10mL水在計算IC50之前必須獲得25-75％的特異性結(jié)合抑制。試驗值將以IC50(以50％抑制3H-PRZ特異性結(jié)合的試驗物質(zhì)濃度(nM))給出。IC50＝(所用試驗物質(zhì)濃度)×(Cx/Co-Cx)nM其中Co是對照分析中的特異性結(jié)合，而Cx是試驗分析中特異性結(jié)合。(計算采取正常質(zhì)量-作用動力學)。
通過試驗本發(fā)明的一些化合物得到的試驗結(jié)果列在下表1中。表13H-Oxo3HPRZ化合物IC50，nM IC50，nM1273 865 162 1836 17 327 10.7268 3.1 7.49 11 25106.1 221129 33131.4 3.7141.3 1.9151.6 2.3175.2 8.818101 733351 483523 3336204 2173132 1227123 3702837 253069 192611 37251.8 2.12934 203486 102223 7.42355 182419 193277 45
3H-Oxo3HPRZIC50，nM IC50，nM化合物190.367.5202.6 4214.4 4166.4 2381 1.93913 15401.8 2.54125 194214 9.34329 33447.1 1546＞1000 ＞10004754 234814 27491.8 1.95092 3515125 11252＞1000 4755324 355511 235788 3759104 1026019 14611.1 5.84529 4.66929 20652.3 0.72701.3 0.65711.1 1.15721.9 0.55
Oxo-M Pir化合物IC-50，nM IC-50 nM734.1 6.57424 407565 1289941 70100 873 846101 88 36102 378 187103 107 115104 107 115105 7.9 65.6105 9.5 95.4107 9.6 22.4108 9.1 56.1109 12.358.3110 13.250.4111 38 85112 16 153112 3.6 23114 9.3 43115 19 532116 14 33117 32 238118 7.2 70119 17 124120 11 71121 12 146122 11 45123 42 106124 5.8 54125 36 191126 19 72127 61 373128 6.9 109129 nd nd化合物Oxo-M PirIC-50，nM IC-50 nM131 5.6 46132 11 66133 ＞1000 ＞1000134 55 227135 ＞1000 ＞1000136 2.736.42137 7.392.10138 0.650.47139 230 145142 38 74143 1399637144 12 9146 775 ＞1000147 1.1 1.15148 8 25207 2.4 6149 14 30150 17 36151 20712702152 436 243153 597 205154 11 6.3155 3.4 8.8156 1 0.6160 14 6.3161 6.8 5.3162 179 128164 5.2816.64167 2.8 2.0168 1.0 6.4169 1.0 1.9170 1.5 3.0171 19 27172 5.2 10化合物Oxo-M PirIC-50，nM IC-50 nM173 1.0 1.4174 2.1 12175 0.742.7176 1.3 3.0177 1.1 2.0178 15 61180 4.7 11181 1.1 2.2182 0.6 3.5183 2.6 9.9184 1.2 2.2185 0.762.0186 0.592.8187 2.8 1.6188 12 43189 1.7 3.8190 3.9 2.5191 1.4 9.5192 13 21193 3.7 10194 2.1 4195 4.9 7.5196 5.2 8.8197 2.3 6.9198 31 120199 3.3 5.4200 16 12201 3.7 3.1202 13 31203 3.1 4.3204 59 153205 2.5 3.0206 6.1 5.0這里所用的“nd”指還未測定的值。表II說明幾種如本文要求的附加的式I化合物表IIRWr G*R1*R2*R3n m p/q**HS0 het-6 HCH3-1 1 2(C-2) C-3Cl S1 het-5 CH3H H- - -(C-2) C-3Br O2 het-6 CH2OHH -1 1 2(C-3) C-2NH2O1 het-4 CH2COCH3H H- 1 1(C-3) C-4NHC2H5S0 het-3(uns)CH＝CH2CH3CH 1 2 0(C-3) C-4 C-2NCH3CH3O0 het-7(uns)C2H3(CH2OH)CH3H C2H5- 2 1(C-3) C-5-NHCH3S0 het-1 CH3H CH3- - -(C-3) C-2-Br O1 het-2(sat)H H C2H5- - -(C-4)-I O2 het-6 H C6H13- 2 0 1(C-4)C-3-OCH3S0 het-1 CHCl H H - - -(C-3) C-3-SC2H5S1 het-2(uns)CHNH2CHBrCH3- - -(C-3) C-2 C-4-SOCH＝CH2S0 het-3(sat)CHC(O)OH HCH＝CH20 2 2(C-4) C-3環(huán)己基S1 het-4 CH3CH3H - 1 1(C-4) C-4 C-5環(huán)戊基甲基O0 het-6 C≡C2H3H - 0 2 1(C-5) C-4-S-環(huán)丁基S2 het-7(sat)CH3C2H5H - 1 0(C-4) C-3 C-6R WrG*R1*R2*R3n m p/q**-O-環(huán)丙基乙基 O0het-5 H H H - - -(C-3)OC2H5(CH3)Cl S1het-7(uns) OC2H5H H H - 0 2(C-5) C-4
*如表I中所用的，每個化合物描述的第二行中的C-數(shù)字指在環(huán)上連接點的指點變數(shù)。
**如表I中所用的，p/q欄指對指定的G的合適變量的值。例如當G是het-7時，p/q欄提供q值。
本發(fā)明的化合物在較寬的劑量范圍內(nèi)有效，例如，在治療成年人時，劑量為每天約0.05至100mg，優(yōu)選地約0.1至100mg，最優(yōu)選的劑量是每天約0.1mg至70mg。在選擇患有由蕈毒膽堿能系機能失調(diào)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的方式方面，經(jīng)常需要以每天20至70mg的劑量開始，而當病情得到控制后，將劑量減低至每天0.1至10mg。確切的劑量將取決于給藥的方式，被給藥的劑型，被治療的主體和被治療的主體的體重，主管醫(yī)生或開處方者的選擇和經(jīng)驗。
給藥途徑可以是選擇能有效地將活性化合物傳送到適當?shù)幕蛩璧淖饔貌课坏耐緩?，如口服或非腸道的例如直腸的，經(jīng)皮的，depot，皮下的，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或鼻道的，口服途徑是優(yōu)選的。
典型的組合物包括式I化合物或其藥用酸加成鹽，與藥用賦形劑，它可以是載體，或稀劑或被載體稀釋，或包在載體內(nèi)，載體可以是膠囊，香囊，紙，或其它容器。在制造組合物時，可用藥物組合物制備的常規(guī)技術(shù)。例如，活性化合物通常與載體混合，或用載體稀釋，或包在載體內(nèi)，可以是安瓿，膠囊，香囊，紙或其它容器。當載體作為稀釋劑時，它可以是固體，半固體，或液體物質(zhì)，它可作為載體，賦形劑，或活性化合物的介質(zhì)。活性化合物可被吸附在粒狀固體包容物例如在香囊中。一些合適載體的例子有水，鹽溶液，醇類，聚乙二醇，多羥基乙氧基化的蓖麻油，明膠，乳糖，直鏈淀粉，硬脂酸鎂，滑石，硅酸，脂肪酸-單甘油酯和甘油二酯，季戊四醇脂肪酸酯，羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。制劑也可包括濕潤劑，乳化或懸浮劑，防腐劑，甜味劑，或調(diào)味劑。本發(fā)明的制劑被配制成提供快速，持久，或緩釋活性成分(在用本專業(yè)公知的方法給病人用藥之后)。
藥物制劑可被用來滅菌且如果需要，與輔助劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖劑和/或調(diào)色物等混合，它們不損害與活性化合物反應。
對于非胃腸給藥，特別適合的是注射用溶液或懸浮液，優(yōu)選地是溶于多羥基化的蓖麻油中的活性化合物的含水溶液。
具有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑，糖衣藥丸，或膠囊特別適于口服使用。對于片劑，糖衣藥丸，或膠囊優(yōu)選的載體包括乳糖，谷物淀粉，和/或馬鈴薯淀粉。糖漿或酏劑可被用于甜味載體可被使用的情況。
一般地，化合物以每單位劑量含約0.1至約100mg單位形式分散于藥用載體中。
本發(fā)明化合物適于對動物給藥。這類動物包括馴養(yǎng)動物，例如家畜，實驗室動物，和家庭寵物，和非馴養(yǎng)動物和野生動物。更優(yōu)選地，動物是背椎動物。最優(yōu)選地，本發(fā)明化合物將對哺乳動物給藥。特別優(yōu)選的是，動物是馴養(yǎng)的哺乳動物或人類。最優(yōu)選的哺乳動物是人類。為此目的，本發(fā)明化合物可能以喂養(yǎng)添加劑給藥。
為了更充分地說明本發(fā)明的操作，下列制劑例被提供。這些例子只是說明性的，而不在任何意義上限制本發(fā)明的范圍。
制劑1適合用于此方法的典型片劑可用常規(guī)技術(shù)制備并含有每片的量重量濃度(％)(±)-內(nèi)-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑5.0mg 4.7Lactosum 67.8mg Ph.Eur. 64.2Avicel_31.4mg 29.8Amberlite_1.0mg 1.0硬脂酸鎂 0.25mg 0.3105.45mg100制劑2用下列成分制備硬膠囊每片的量重量濃度(％)(±)-外-3-丁氧基-4-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑0.1mg 0.05干燥的淀粉 200mg 95.2硬脂酸鎂 10mg4.8210.1mg 100將上述成分混合并以210.1mg的量裝入硬膠囊中。
制劑3如下每5ml劑量含1mg的藥劑每5ml懸浮劑的量(±)-3-(3-苯基乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.1ml調(diào)味劑 q.v調(diào)色劑 q.v水 q.s至5ml將藥過45目US篩再與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成滑潤的膏狀物。苯甲酸溶液，調(diào)味劑和調(diào)色劑用部分水稀釋并在攪拌下加入到膏狀物中。然后加入足量水產(chǎn)生所需的體積。
本發(fā)明的中間體和方法可用于制備具有有益的蕈毒膽堿能受體活性的化合物。本發(fā)明化合物具有這類有用的蕈毒膽堿能受體活性。本發(fā)明范圍內(nèi)的某些化合物和條件是優(yōu)選的。下列條件，發(fā)明方案，和列在表中的化合物特征可獨立地結(jié)合產(chǎn)生多種優(yōu)選的化合物和方法條件。下面列出的本發(fā)明方案不在任何程度上限制本發(fā)明的范圍。一些式I化合物的優(yōu)選特征是A)W為O；B)r為1或2；C)G選自het-1和het-5D)G是未飽和的；E)G是het-4；F)G是具有7個環(huán)碳原子和氮原子的氮雜雙環(huán)；G)G是het-6；H)r是0；I)R選自鹵素，-OR5Y，-SR5Y，-OR5ZY，SR5ZY，-OR5ZR4，-SR5ZR4，；-OR4和-SR4；J)W為S；K)m為1；L)n為1；M)p為2；N)V為O或S；O)G為het-2；P)G選自下列雜環(huán) 其中連接-(CH2)r-W-基團的點如所標明的Q)G基團選自 R)G不是氮雜雙環(huán)；S)G為het-3；T)R不是其中R4為C1-C3烷基的OR4；U)R4為C4-C15烷基；V)G為氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)基；W)R選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z為氧或硫，R5為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，Y是5或6員雜環(huán)，它含1-4個N，O或S原子或其結(jié)合；R4為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；
特別優(yōu)選的式I化合物具有A-E的特征；A，G，H，M的特征；G-O的特征；A，H，R；B，I，J；J，K，S；A，K，Q；J，P，L；或F，G-J，M的特征。
本發(fā)明方法和中間體的某些優(yōu)選的特征是A)W為0；B)R15和R16各不為氫；C)R10，R11和R12為甲基；D)R選自苯基，芐氧羰基，-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，-SOR4，C3-10環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10環(huán)烷基，和-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)其中Z是氧或硫，R5是C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，Y是5或6員雜環(huán)；它含有1-4個N，O，S原子或其結(jié)合；R4為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；E)R選自鹵素，-OR4，和-SR4；F)G是有6個環(huán)碳原子和1個氮原子的氮雜雙環(huán)；G)R15和R16選自(R10R11R12Si)和(R13R14R15′Si)；H)R18為R4SO2；I)W為S；J)R選自-OR，-SR，和I；K)R17為烷基或R19取代的烷基；L)W′為S或SO2；M)當化合物為式V時，R18為R4SO2，Br或I；N)R不是其中R4為C1-C3烷基的OR4；O)R4為C4-C15烷基；P)G為氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)基；Q)R選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5；其中Z為氧或硫，R5為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，Y為含一至四個N，O或S原子或其結(jié)合的5或6員雜環(huán)基，R4為C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；本發(fā)明的中間體和方法特別優(yōu)選的特征是A-F，特征B，C，E；特征H，J，K；K，L，M；特征B-F，I。
本發(fā)明將參考下列實施例更詳細地敘述，提供這些例子是說明性的目的，而不在任何意義上限制本發(fā)明的范圍。
實施例13-氯-4-(1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑氰(36g，0.69mol)被鼓入乙醚(250ml)中保持在-10℃。往溶液中滴加二乙胺(3ml)，接著以溫度不超過-5℃的速度滴加1-丁硫醇(47ml，0.64mol)。反應保持低于0℃5小時，然后室溫攪拌過夜。從反應中蒸除乙醚直到鍋溫達到50℃。反應被冷卻至室溫然后滴加到一氯化硫(55ml，0.688mol)的DMF(50ml)溶液中，將其冷卻至5℃。除去冷浴將反應攪拌過夜。反應在冰-水浴中冷卻，過量的一氯化硫通過小心地加入H2O而破壞同時保持溫度低于40℃，液體從半固體硫沉淀中傾析，硫殘渣用己烷研制。含水部分用己烷(3×)萃取，合并的萃取液和研制液用水，NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物在2mm Hg蒸餾，給出黃色液體(24.6g)，b.p.105-110℃(化合物1)。
實施例23-氯-4-丁磺酰基-1，2，5-噻二唑過硫酸氫鉀制劑(12g，0.0195mol)水(60ml)溶液在劇烈攪拌下滴加3-氯-4-(1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑(2.1g，0.01mol)的THF(30ml)溶液。24小時之后，蒸發(fā)THF，殘余物用乙醚(3×)萃取。萃取液用水洗，干燥，蒸發(fā)溶劑給出清亮液體。徑向色譜用30％EtOAc/己烷洗脫，給出無色液體(2.3g)。(化合物2)。
實施例33-氯-4-乙硫基-1，2，5-噻二唑氰(36g，0.69mol)被鼓入乙醚(250ml)中保持在-10℃。往溶液中滴加二乙胺(3ml)接著以使溫度不超過-5℃的速度滴加乙硫醇(47ml，0.64mol)。反應保持低于0℃5小時，然后室溫攪拌過夜。從反應中蒸除乙醚直到鍋溫達到50℃。反應被冷卻至室溫然后滴加到一氯化硫(125ml，1.56mol)的DMF(150ml)溶液中，將其冷卻至5℃。除去冷浴將反應攪拌過夜，反應在乙醇-冰浴中冷卻，過量的一氯化硫通過小心地加入H2O而破壞，同時保持溫度低于35℃。液體從半固體硫沉淀中傾析，硫殘渣用己烷研制。含水部分用己烷(3×)萃取，合并的萃取液和研制液用水，NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑。褐色液體殘余物在3mmHg下蒸餾，給出黃色液體(80.2g)，b.p.91-96℃(化合物3)。
實施例43-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑過硫氫鉀制劑(84g，0.137mol)水(400ml)溶液在快速攪拌下滴加3-氯-4-乙硫基-1，2，5-噻二唑(12.2g，0.067mol)的THF(200ml)溶液。攪拌過夜之后，蒸發(fā)THF，殘余物用乙醚(3x)萃取。萃取液用水，NaHCO3水溶液和鹽水洗，干燥，蒸發(fā)溶劑，給出清亮液體(13.6g)。(化合物4)。
實施例5(±)-3-甲氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氯雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(1.36g，0.0104mol)的THF(20ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷(7.4ml，0.0118mol)處理。往此溶液中加入3-甲氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(2.08g，0.0107mol)的THF(40ml)溶液，反應加熱至40℃2小時，然后在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物用1N HCl酸化，混合物用乙醚萃取，水溶液被調(diào)成堿性并用EtOAc萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，剩余物通過徑向色譜(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)純化給出清亮油狀物。油狀物的HCl鹽(0.85克)從MeOH-EtOAc中結(jié)晶，m.p.197-198℃。(化合物5)。
實施例6(±)-3-乙氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.75g，0.0059mol)的THF(50ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷(3.7ml，0.059mol)處理，往此溶液中加入3-乙氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(1.0g，0.0048mol)的THF(12ml)溶液，反應加熱至60℃5小時，蒸發(fā)溶劑，剩余物用1N HCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用乙醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑給出清亮油狀物。油狀物的HCl鹽(0.47克)從2-丙醇中結(jié)晶，m.p.212-213℃。(化合物6)。
實施例7(±)-3-丙氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(1.1g，0.0087mol)的THF(75ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷(5.0ml，0.008mol)處理，往此溶液中加入3-丙氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.3g，0.0059mol)的THF(15ml)溶液，反應加熱至60℃4小時，蒸發(fā)溶劑，剩余物用1N HCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用EtOAc萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑給出清亮油狀物。油狀物的HCl鹽(0.59克)從2-丙醇中結(jié)晶，m.p.218-219℃。(化合物7)。
實施例8(±)-3-丁氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(2.2g，0.0168mol)的THF(25ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液(10.8ml，0.0173mol)處理，往此溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(1.98g，0.084mol)的THF(25ml)溶液，反應加熱至52℃3.5小時，蒸發(fā)溶劑，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用EtOAc萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑給出清亮油狀物。油狀物的HCl鹽(2.0克)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶，m.p.204-205℃-(化合物8)。
實施例9(±)-3-戊氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.75g，0.0059mol)的THF(50ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液(3.7ml，0.0059mol)處理，往此溶液中加入3-戊氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(1.0g，0.004mol)的THF(10ml)溶液，反應加熱至60℃4小時，蒸發(fā)溶劑，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用乙醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑給出清亮油狀物。油狀物的HCl鹽(0.75克)從EtOAc中結(jié)晶，m.p.171-172℃。(化合物9)。
實施例10(±)-3-己氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(2.2g，0.0168mol)的THF(25ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液(10.8ml，0.0173mol)處理，往此溶液中加入3-己氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(2.2g，0.004mol)的THF(25ml)溶液，反應加熱至52℃3.5小時，蒸發(fā)溶劑，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用乙醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑給出清亮油狀物。油狀物的HCl鹽(1.76克從EtOAc中結(jié)晶，m.p.165-166℃。(化合物10)。實施例11(±)-3-(4-甲基戊氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.75g，0.0059mol)的THF(50ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液(3.7ml，0.0059mol)處理，往此溶液中加入3-(4-甲基戊氧基)-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(1.2g，0.0045mol)的THF(10ml)溶液，反應加熱至回流6小時，蒸發(fā)溶劑，剩余物用1N HCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用乙醚萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑給出清亮油狀物。油狀物的HCl鹽(1.1克)從EtOAc中結(jié)晶，m.p.179-180℃。(化合物11)。
實施例12(±)-3-氯-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(1.1g，0.0084mo1)的THF(25ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液(5.4ml，0.0086mol)處理，此溶液以溫度不超過32℃的速度滴加到3-氯-4-丁基磺?；?1，2，5-噻二唑(2.1g，0.0086mol)的THF(15ml)溶液中，攪拌3天后，反應用水(10ml)處理，用乙醚(100ml)稀釋，用1N HCl(25ml)萃取，水溶液用乙醚洗，調(diào)成堿性，并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸發(fā)溶劑，剩余物通過徑向色譜(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)純化給出草色油狀物(1.1g)。草酸鹽(0.39g)從MeOH-EtOAc中結(jié)晶，m.p.154-156℃。(化合物12)。
(±)-3-氯-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑的另一合成方法。
1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(1.2g，0.0092mol)的THF(25ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液(5.9ml，0.0095mol)處理，將此溶液冷卻至-8℃。滴加3-氯-4-乙基磺?；?1，2，5-噻二唑(1.83g，0.0086mol)的THF(15ml)溶液。15分鐘后，除去冷浴并將反應攪拌過夜。反應用水(10m1)處理，用乙醚(100ml)稀釋，并用1N HCl(25ml)萃取。水溶液用乙醚洗，調(diào)成堿性，并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸發(fā)溶劑給出褐色液體(1.05g)粗產(chǎn)物(化合物12)。
(±)-3-氯-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑的另一合成方法。
1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(12.7g，0.1mol)，三乙胺(0.3ml)，和CHCl3(150ml)被冷卻到5℃，氰(7.25g，0.139mol)被鼓入混合物中。反應再攪拌一小時然后使其變成室溫過夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于DMF(20ml)中，溶液被滴加到S2Cl2(47.3g，0.35mol)的DMF(30ml)溶液中，將其在冰-水浴中冷卻。滴加后，除去冷浴，反應升溫至32℃5小時之后，反應冷卻，過量的S2Cl2通過小心加入水而破壞，反應用更多的水(300ml)稀釋，含水溶液從硫殘留物中傾析。硫殘留物用水研制，合并的水溶液蒸發(fā)至小體積(150ml)。溶液用乙醚洗，然后用50％NaOH調(diào)至堿性，同時保持溫度低于30℃?；旌衔镉肅HCl3萃取，萃取液干燥，溶劑徹底蒸發(fā)。殘渣懸浮于乙醚中，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑給出化合物12(18.1g)，黃色油狀物(慢慢固化)。
實施例13(±)-3-丙硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑粗化合物12(1.67g，0.0068mol)的DMF(25ml)溶液用新磨細的片狀Na2S-9H2O(1.8g，0.0075mol)分批處理。40分鐘后，1-溴丙烷(1.25g，0.010mol)被加入，反應攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸發(fā)溶劑給出草色液體。HCl鹽(1.28克)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶，m.p.174-176℃。(化合物13)。
實施例14(±)-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑粗化合物12(1.8g，0.0073mol)的DMF(25ml)溶液用新磨細的片狀Na2S-9H2O(1.94g，0.0081mol)分批處理。1時后，1-碘丁烷(2g，0.011mo1)被加入，反應攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸發(fā)溶劑給出草色液體。HCl鹽(1.82克)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶，m.p.151-153℃。(化合物14)。
實施例15(±)-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑粗化合物12(1.67g，0.0068mol)的DMF(25ml)溶液用新磨細的片狀Na2S-9H2O(1.8g，0.0075mol)分批處理。1小時后，1-溴戊烷(1.53g，0.010mol)被加入，反應攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被調(diào)成堿性并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸發(fā)溶劑給出草色液體。HCl鹽(1.07克)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶，m.p.186-187℃。(化合物15)。
實施例16(S)-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(2.0g，0.0157mol)的THF(40ml)溶液冷卻到10℃，同時滴加1.6M正丁基鋰的己烷(10ml，0.016mol)液，將所得混合物用3-氯-乙磺酰-1，2，5-噻二唑(3.34g，0.0157mol)的THF液(25ml)處理，并攪拌16小時。反應物用H2O(10ml)，乙醚(170ml)處理，并用1N HCl(43ml)提取。水相用乙醚洗滌，使呈堿性，并用乙醚提取。將提取液干燥并蒸發(fā)溶劑得到油狀物(1.7g)。將該油狀物溶于DMF(25ml)，用新鮮磨碎薄片Na2S-9H2O(1.83g0.0076mol)分批處理并加熱(40℃)。1.25小時之后加入1-溴戊烷(1.58g0.0105mol)，將反應物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用1NHCl酸化殘留物，用乙醚提取該混合物，將水相調(diào)到呈堿性，再用乙醚提取，干燥提取液，蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色液體，將其用徑向色譜(5％EtOH-0.5％NH4oH-CHCl3洗脫)提純。用CHCl3-EtOAc-乙醚將其HCl鹽(0.87g)結(jié)晶出。m.p.194-195℃，[α]D-25.41℃(EtOH)(化合物16)。
實施例17(±)-3-己硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2的粗產(chǎn)物(1.8g，0.0073mol)在DMF(25ml)中的溶液分批用新磨薄片狀Na2S-9H2O(1.94g0.0081mol)處理。一小時之后，加入1-碘代己烷(2.3g，0.011mol)，將反應物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取物，并蒸出溶劑，得到淺黃色液體。該HCl鹽(1.0g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出，m.p.165-167℃(化合物17)。
實施例18(±)-3-(3，3-二甲基丁硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2粗產(chǎn)物(1.05g，0.0043mol)的DMF(25ml)溶液分批用新鮮磨碎薄片狀Na2S-9H2O(1.24g，0.0051mol)處理。1小時之后，加入1-溴-3，3-二甲基丁烷(1.18g，0.007mol)，并將反應物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性并再用乙醚提取。干燥提取液并蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色液體。該HCl鹽(0.41g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.189-190℃(化合物18)。
實施例19(±)-3-(2-(2-噻吩基硫基)乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2的粗產(chǎn)物(1.0g，0.0041mol)的DMF(25ml)溶液分批用新鮮磨碎薄片狀Na2S-9H2O(1.1g0.0045mol)處理。一小時之后，加入1-氧-2-(2-噻吩基硫基)乙烷(1.1g，0.0062mol)，并將反應物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物用1N HCl酸化，再用乙醚提取混合物。將水相調(diào)到堿性，用乙醚提取。干燥提取物，蒸發(fā)溶劑。用閃色譜提純殘留物(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)得到液體。將該HCl鹽(0.88g)從乙醚中結(jié)晶出。m.p.179.5-181℃(化合物19)。
實施例20(±)(2，2，3，3，3-五氟丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2的粗產(chǎn)物(0.5g，0.002mol)的DMF(15ml)分批用新磨碎薄片狀Na2S-9H2O(0.53g，0.0022mol)處理，一小時之后，加入1-甲磺酰氧基-2，2，3，3，3-五氟丙烷(0.003mol)，并將反應物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并用乙醚提取混合物。將水層調(diào)至堿性，再用乙醚提取。將提取物干燥，蒸發(fā)溶劑，用閃色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提純殘留物得到液體。該HCl鹽(0.016g)從乙醚中結(jié)晶出，m.p.138-140℃(化合物20)。
實施例21(±)-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]-辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒋之a(chǎn)化合物12(0.6g，0.0024mol)的DMF(15ml)溶液分批用新鮮磨碎薄片狀Na2S-9H2O(0.6g，0.0027mol)處理。一小時之后，將1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷(0.6g，0.0036mol)加入，并攪拌反應物過夜。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并用甲醚提取混合物，將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。將提取物干燥，蒸出溶劑，用閃蒸色譜提純殘留物(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3)得到液體。該HCl鹽(0.16g)從EtOH-EtOAc中結(jié)晶出，m.p.194°-196℃(化合物21)。
實施例22(±)-3-丁硫基-4-((1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)甲氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)?-羥甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(1.4g，0.01mol)的THF(30ml)溶液用1.6M正丁基鋰的己烷(6.5ml，0.0104mol)液處理。將混合物冷卻至10℃，并滴加入3-氮-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑(2.21g，0.0104mol)的THF(10ml)溶液，撤去冷卻器，將反應物攪拌過夜。用水處理反應物，用乙醚稀釋，并用1N HCl(25ml)提取。用乙醚洗滌經(jīng)酸化的提取液，使呈堿性，再用乙醚提取。將提取物干燥、蒸發(fā)溶劑、得到橙色液體(1.82g)。將液體溶解在DMF(32ml)中，用新磨碎薄片狀Na2S-9H2O(2.5g，0.0104mol)分若干份處理。55分鐘之后，用1-碘代丁烷(2.6g，0.014mo1)處理反應物，保溫44℃過夜。蒸發(fā)溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并用EtOAc-乙醚(11)提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提純。干燥該醚液、蒸發(fā)溶劑，用徑向色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)將殘留物提取，得到液態(tài)物。將該HCl鹽(0.84g)從EtOAc-乙醚中結(jié)晶出，m.p.170-171℃(化合物22)。
實施例23(±)-外-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑和(±)-內(nèi)-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(1.95g，0.0153mol，參考Sternbach，L.H.；Kaiser，S.J.Amer.Chem.Soc.1952，74，2215-2218)的內(nèi)/外型混合物的THF(25ml)溶液用1.6M正丁基鋰的己烷(9.6ml，0.0153mol)溶液處理。當混合物冷卻至室溫時，滴加入3-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑(2.96g，0.014mol)的THF(15mol)液，將反應物攪拌過夜。用水處理反應物，用乙醚稀釋，并用1N HCl(32ml)提取。將該酸提取液調(diào)至堿性，用乙醚提取，干燥提取物，蒸出溶劑，得到橙色液體(1.25g)。將液體溶解在DMF(25ml)中，并用新磨碎薄片狀Na2S-9H2O(1.82g，0.0076mol)分若干份處理。40分鐘后，加入1-溴代戊烷(1.55g，0.0103mol)，攪拌反應物過夜。蒸發(fā)溶劑，酸化殘余物，并用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取，干燥提取液、蒸出溶劑。用徑向色譜(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)提純殘留物，第一洗脫餾份為液態(tài)外型異構(gòu)體，將該HCl鹽(0.26g)從EtOAc中結(jié)晶出，m.p.159-160℃(化合物23)。下一洗脫餾份為液態(tài)內(nèi)型異構(gòu)體，將該HCl鹽(0.23g)從EtOAc中結(jié)晶出，m.p.190-193℃(化合物24)。
實施例24(±)-內(nèi)-3-丁氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑用冰水浴將(±)-內(nèi)和(±)外-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-醇(0.5g，0.0044mol)(參考J.Org.Chem.1969，34，3674-3676)的THF(20ml)溶液冷卻，并滴加1.6M-正丁基鋰的己烷(2.8ml，0.0044mol)液處理之，移去冰浴，加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.4g，0.0059mol)，并將反應物加熱至回流6小時。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，用EtOAc提取，用水洗滌提取液，干燥，并蒸出溶劑，得到清澄油狀物、由經(jīng)相色譜(5％EtOH，0.5％NH4OH，CHCl3)洗脫出標題化合物，為極性較高之二UV活性色譜斑。該標題化合物之HCl鹽(0.5g)從加有1/4mole水的EtOAc中結(jié)晶出，m.p.161.5-163℃(化合物25)。
實施例25(±)-外-3-丁氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)幕衔?5分離出的混合級份再進行色譜處理(以5％EtOH，0.5％NH4OH，CHCl3洗脫)得到極性較小之UV活性物。該HCl鹽(0.036g)從加有1/4mole水的EtOAc中結(jié)晶出。m.p.156-157℃(化合物26)。
實施例26(±)-3-丁氧基-4-(3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)aH(0.066g 0.0028mol)的THF(25ml)懸浮液用1-叔丁基氨基甲?；?3-羥基吡咯烷(0.5g，0.0027mol)處理(參考Syn.Commun15，587)，將反應物于50℃保溫30分鐘，冷卻至室溫，加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(0.55g，0.0027mol)的THF(5ml)溶液，將反應物加熱至回流2.5小時。蒸出溶劑，用冰水處理殘留物，并用乙醚提取混合物。用鹽水洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑。殘留物溶于乙醚(50ml)，用緩慢的HCl氣流處理5分鐘，攪拌過夜。用冷水提取反應物，用乙醚洗滌水相，調(diào)至堿性，用EtOAc提取，用鹽水洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑，得到清徹油狀物。該HCl鹽(0.42g)從EtOAc中結(jié)晶出，m.p.127-128℃(化合物27)。
實施例27(±)-3-丁氧基-4-(1-甲基-3-吡咯烷氧基)1，2，5-噻二唑?qū)?-甲基-3-吡咯烷醇(0.6g，0.0059mo1)的THF(20mol)溶液與1.6M正丁基鋰的己烷(3.1ml，0.005mol)液反應，該溶液中再加入3-丁氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(1.Og，0.0042mol)，混合物加熱回流過夜。蒸出溶劑，用冷1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，用EtOAc提取，用水洗滌提取液。干燥提取液，蒸出溶劑，得到液體物。該HCl鹽(0.7g)從EtOAc中結(jié)晶出，m.p.157-158℃(化合物28)。
實施例28(±)-3-丁硫基-4-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑用1.6M正丁基鋰的己烷(5.9ml，0.0095mol)液處理3-羥基-1-甲基哌啶(1.12g，0.0095mol)的THF(25ml)溶液。將混合物冷至8℃，滴加3-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑(1.83g，0.0086mol)的THF(20ml)液進行處理。移去冷卻器，攪拌化合物過夜。用水處理混合物，用1N HCl酸化，用乙醚稀釋。用乙醚洗滌水相、調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取物，蒸出溶劑得到褐色液體(1.95g)。將該液體溶于DMF(38ml)中，用新鮮磨碎薄片狀Na2S-9H2O(2.98g、0.0124mol)分若干份處理。一小時之后，用1-碘代丁烷(3.1g，0.0169mol)處理混合物，攪拌64小時。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并用乙醚提取混合物。水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取，將提取液干燥，蒸出溶劑，得到橙色液體。用徑向色譜(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)提純，得到液體物，其HCl鹽(1.4g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出，m.p.141-142℃(化合物29)。
實施例293-丁硫基-4-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)?-羥基-1-甲基哌啶(1.12g，0.0095mol)的THF(25ml)溶液用1.6M正丁基鋰的己烷(5.9ml，0.0095mol)液處理，將混合物冷卻至8℃，滴加3-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑(1.83g，0.0086mol)的THF(20ml)液進行處理。移去冷卻器，攪拌反應物過夜。用水處理混合物，用1N HCl酸化，用乙醚稀釋。用乙醚洗滌水相，調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑得到褐色液體(1.52g)。該液體溶于DMF(30ml)中，用新磨碎薄片狀Na2S-9H2O(2.32g，0.0097mol)分批處理。50分鐘之后，用1-碘代丁烷(2.4g，0.013mol)處理混合物，攪拌63小時。蒸出溶劑，用稀HCl酸化殘留物，用乙醚提取該混合物。水相調(diào)至堿性，再用甲醚提取，將提取液干燥，蒸出溶劑，得到1.3g液體物。該HCl鹽(1.3g)從EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.140-142℃(化合物30)。
實施例30(S)-3-丁氧基-4-(1-甲基-2-吡咯烷基甲氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)?S)-1-甲基-2-吡咯烷基甲醇(0.86，0.0075mol)的THF(20ml)溶液用1.6M正丁基鋰的己烷(4.7ml，0.0075mol)液處理。該溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.2g，0.005mol)，反應物加熱回流6.5小時。蒸出溶劑、用1N HCl酸化殘留物，并用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用EtOAc提取，用水洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑，得到液體物。該HCl鹽(0.72g)從EtOAc中結(jié)晶出。m.p.115-116℃(化合物31)。
實施例31(S)-3-丁氧基-4-(2-吡咯烷基甲氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)?S)-1-丁氧羰基-2-吡咯烷甲醇(1.21g，0.006mol)的THF(5ml)溶液加入到油中的60％NaH(0.24g，0.006mol)的THF(30ml)懸浮液中。1小時之后，混合物加熱至慢慢回流1小時。該溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺酰-1，2，5-噻二唑(1g，0.0042mol)，將該反應物加熱回流過夜。蒸出溶劑，用冷水處理殘留物，用EtOAc提取混合物，將提取液干燥，并用干燥的HCl干氣流處理3分鐘。再過一小時之后，蒸出溶劑，用冷水處理殘余物。用乙醚提取混合物。水相調(diào)至堿性，再用EtOAc提取。兩次以提取液均用水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到液體物。該HCl鹽(0.72g)從EtOAc中結(jié)晶出。m.p.99-100℃(化合物32)。
實施例323-丁氧基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)?-二甲基氨基乙醇(0.67g，0.0075mol)的THF(20ml)溶液用1.6M正丁基鋰的己烷(4.7ml，0.0075mol)液處理。該溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(1.2g，0.005mol)，并將反應物加熱回流6小時。蒸出溶劑，用1N冷HCl酸化殘余物，并用乙醚提取混合物，將水相調(diào)至堿性，再用EtOAc提取。用水洗滌上述兩提取物，干燥，蒸出溶劑，得到清徹油狀物。該HCl鹽(0.94g)從EtOAc中重結(jié)晶出，得到白色固體物。m.p.97-98℃(化合物33)。
實施例333-丁硫基-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)?-二乙基氨基乙醇(1.11g，0.0095mol)的THF(25ml)溶液，用1.6M正丁基鋰的己烷(5.9ml，0.0095mol)處理。將混合物冷至8℃，滴加3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.83g，0.0086mol)的THF(20ml)液處理。移去冷卻器，攪拌反應物過夜。用水處理該混合物，用1N HCl酸化，用乙醚稀釋，用乙酸洗滌水層、調(diào)至堿性，并用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑，得到褐色液體物(1.6g)。將該液體溶于DMF(30ml)中，并用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(2.43g，0.010mol)，分若干份處理。50分鐘之后，用1-碘代丁烷(2.52g，0.0137mol)處理該混合物，并攪拌46小時。蒸出溶劑，用稀HCl酸化殘留物，再用乙醚提取該混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取，干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提純殘留物，得到液體產(chǎn)物。該HCl鹽(1.15g)從EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.95-97℃(化合物34)。
實施例343-丁氧基-4-(2-(三甲基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?3(來自0.5g，0.0018mol HCl鹽)的EtOAc(30ml)溶液與CH3I(0.3ml)反應，攪拌過夜，收集沉淀，用EtOAc洗滌，并干燥，得到白色固體物(0.64g)。m.p.137-138℃(化合物35)。
實施例353-丁氧基-4-(2-(二甲基氨基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑?qū)?-二甲基氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.57g，0.004mol)的THF(25ml)懸浮液，用1.6M正丁基鋰的己烷(5ml，0.008mol)液處理。該溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(0.71g，O.003mol)，并將反應物加熱回流2小時，接著于室溫攪拌過夜。蒸出溶劑，用1N冷HCl酸化殘留物，并用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，并以乙醚提取。用水洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑。用徑向色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提純殘留物，得到棕黃色液體。該HCl鹽(0.22g)從EtOAc中重結(jié)晶出，得到白色固體物。m.p.108-109℃(化合物36)。
實施例363-氯-4-(1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑?qū)⑶铓怏w(34g，0.65mol)鼓泡通入乙醚(250ml)中，維持溫度-10℃。溶液中滴加入二乙胺(3ml)，接著滴加1-丙硫醇(57ml，0.63mol)的乙醚(25ml)液，控制滴加速度，以溫度不超過-5℃為限。5小時之后，移去冷卻器，將反應物攪拌過夜，蒸出乙醚，直至釜溫達到50℃。將反應物冷至室溫，并滴加入一氯化硫(125ml，1.56mol)的DMF(125ml)溶液(該溶液以冰浴冷卻)。除去冷卻器，反應物以外熱使達35℃，再冷卻至30℃以下，然后攪拌過夜。將反應物在EtOH-冰中冷卻，過剩之一氯化硫通過加入H2O(200ml)小心分解，此過程中溫度不得超過30℃。用己烷提取混合物，用鹽水洗提取液，干燥，蒸出溶劑。于1.5mmHg壓力下蒸出殘留物，得到黃色液體物(98.6g)b.p.84-94℃(化合物37)。
實施例37(R)-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(3.0g，0.0236mol)的THF(40ml)溶液冷至10℃，同時滴加1.6M正丁基鋰的己烷(15ml，0.024mol)溶液。用3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(5.01g，0.0236mol)的THF(5ml)液處理所得混合物，并攪拌22小時。用水(10ml)，乙醚(170ml)處理反應物，用1N HCl(35ml)提取。用乙醚洗滌水相，調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑，得到油狀物(2.35g)。將該油狀物溶于DMF(35ml)，用新鮮磨碎薄片狀Na2S-9H2O(2.53g，0.0105mol)分若干次處理并加熱。1.25小時之后，1-溴代戊烷(2.18g，0.0145mol)被加入，并將反應物攪拌(于38℃)過夜。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并以乙醚提取該混合物，水相調(diào)至堿性，再以乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑，得到淺黃色液體物，用徑向色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提純。該HCl鹽(1.68g)從CHCl3-EtOAc中結(jié)晶出。m.p.195-196℃，[α]D＝-24.6°(EtOH)(化合物38)
實施例38(±)-3-(4-甲基戊硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2之粗產(chǎn)物(1.65g，0.0067mol)的DMF(25ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(1.83g，0.0076mol)分若干份處理。一小時之后，加入1-溴-4-甲基戊烷(1.73g，0.0105mol)，反應物于40℃攪拌3天。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，再用乙醚提取混合物，水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取液并蒸出溶劑，得到淺黃色液體物，用徑向色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提純之。該HCl鹽(0.74g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.183-185℃(化合物39)。
實施例39(±)-3-(3-苯基丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2粗產(chǎn)物(0.9g，0.0037mol)的DMF(25ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2-9H2O(0.97g，0.004mol)分若干份處理。1小時之后，加入1-溴-3-苯基丙烷(1.11g，0.056mol)，將反應物于50℃攪拌17小時。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑，得到淺黃色液體物，用徑向色譜提純(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3洗脫)。該HCl鹽(0.42g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.210-212℃(化合物40)。
實施例40(±)-3-(4-氰基芐硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2粗產(chǎn)物(1.15g，0.0047mol)的DMF(25ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份處理。一小時之后，加入4-氰芐基溴(1.85g，0.094mol)，并將反應物攪拌22小時。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并用乙醚提取混合物，將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑得到淺黃色液體物，用徑向色譜提純(5％EtOH-O.5％NH4OH-CHCl3洗脫)。該HCl鹽(0.12g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.211-213℃(化合物41)。
實施例41(±)-3-(4-氟芐硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2粗產(chǎn)物(1.15g，0.0047mol)的DMF(25ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份處理。1小時之后，加入4-氟芐基氯(1.37g，0.094mol)，將反應物攪拌22小時。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑，得到淺黃色液體物，用徑向色譜提純(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫)。該HCl鹽(0.89g)從MeOH-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.236-237℃(化合物42)。
實施例42(±)-3-(2-苯基乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2粗產(chǎn)物(1.15g，0.0047mol)的DMF(25ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份處理。1小時之后，將反應物冷卻至-30℃，滴加1-溴-2-苯基乙烷(1.75g，0.095mol)的DMF(22ml)液反應。1小時后除去冷卻器，將反應物攪拌22小時。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑得到淺黃色液體物，用徑向色譜提純(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫)。該HCl鹽(0.53g)從MeOH-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.181-183℃(化合物43)。
實施例43(±)-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2粗產(chǎn)物(1.15g，0.0047mol)的DMF(25ml)溶液，用新鮮磨碎片狀Na2-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份處理。1小時之后，將反應物冷卻至-50℃，滴加1-溴-2-苯氧基乙烷(1.90g，0.0095mol)的DMF(22ml)液進行處理。1小時后除去冷卻器，攪拌反應物22小時。分兩份再加入溴-2-苯氧基乙烷(1.90g，0.0095mol)的DMF(5ml)溶液，同時冷卻至-30℃。2小時后蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，并用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，并用CHCl3提取。干燥提取物，蒸出溶劑，得到淺黃色液體物，用徑向色譜提純(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫)提純。該HCl鹽(1.29g)從MeOH-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.193-194℃(化合物44)。
實施例44內(nèi)-3-丁氧基-4-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑤⑤写?1.36g，0.0094mol)的THF(25ml)溶液中，滴加1.6M正丁基鋰的己烷(5.9ml，0.00095mol)液處理。該溶液中再加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(2.04g，0.0086mol)的THF(25ml)液，反應物加熱40℃19小時。用H2O(40ml)5N HCl(5.5ml)和乙醚(150m1)處理該溶液，分離出水層并調(diào)至堿性。用乙醚提取水溶液，干燥提取物，蒸出溶劑，得到清徹油狀物，用徑向色譜將其提純(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫)，該HCl鹽(1.49g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.168-169℃(化合物45)。
實施例45(±)-外-3-丁氧基-4-(6-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-3-氧))-1，2，5-噻二唑?qū)aH(0.11g，0.00275mol)的THF(25ml)懸浮液，用(±)-外-6-羥基茛菪酮(1.36g，0.0094mol)處理，并將反應物加熱至50℃1小時。向該溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(0.55g，0.0027mol)，將反應物加熱回流2小時。蒸出溶劑，將殘留物于冰水中制成懸浮液，酸化，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取，用鹽水洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑，得到清徹油狀物。用徑向色譜(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)提純。該HCl鹽(0.325g)從EtOAc中結(jié)晶出。m.p.178-179℃(化合物46)。
實施例46(±)-外-3-氯-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑和(±)-內(nèi)-3-氯-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(13g，0.102mol，參考Sternbach，L.H；Kaiser，S.J.Amer.Chem.Soc.1952，74，2215-2218)的內(nèi)外型混合物，三乙胺(0.3ml)和CHCl3(100ml)的溶液冷卻至3℃，并將氰氣體(7.7g，0.148mol)鼓泡通入該溶液中。1小時之后除去冷卻器，再將反應物攪拌3小時，蒸出溶劑。將殘余物溶解于DMF(30ml)中，滴加入冰水浴中冷卻的S2Cl2(47.3g，0.35mol)的DMF(30ml)液中。除去冰浴，將反應物攪拌過夜，再次冷卻之后，用水將過剩之S2Cl2小心分解。用水(200ml)稀釋該混合物，傾出水液，用水研制該硫殘留物。將兩次匯集的水溶液蒸至剩少量體積(150ml)，并用己烷提取。將水溶液冷卻，用50％NaOH調(diào)至堿性，再用CHCl3提取，干燥提取液，徹底蒸干溶劑，殘留物于乙醚中制成懸浮液并過濾。蒸出溶劑，得到褐色液體(12.76g)，用徑向色譜(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3)提純0.8g樣品。該外型異構(gòu)體首先洗脫出，轉(zhuǎn)化成從丙酮中結(jié)晶出的HCl鹽(0.1g)。m.p.226℃，分解(化合物47)。進一步洗脫出內(nèi)型異構(gòu)體，從2-丙醇中結(jié)晶出其HCl鹽(0.2g)。m.p.199.5-201℃(化合物48)。
實施例47(±)-內(nèi)型-3-(4-氰基芐硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?7和化合物48的粗產(chǎn)混合物(2.39，0.0094mol)之DMF(34ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(3.36g，0.014mol)分若干份處理。2小時之后，將反應物冷卻至-30℃，并滴加4-氰基芐基溴(3.7g，0.0189mol)的DMF(34ml)液處理。1.5小時后移去冷卻器。用5N NaOH(4ml)處理反應物。蒸出溶劑，殘留物溶解在CHCl3和H2O混合物中，將CHCl3提取液分離，并用水洗滌。干燥有機提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-EtOAc)提純殘留物，得到內(nèi)型異構(gòu)體。該HCl鹽(0.31g)從MeOH-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.250-251℃(化合物49)。
實施例483-丁氧基-4-(3-氮雜環(huán)丁氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)aH(0.24g，0.006mol)的THF(30ml)懸浮液用1-叔丁基氨基甲?；?3-羥基氮雜環(huán)丁烷(1.1g，0.006mol)處理，將反應物攪拌1小時，隨后加入3-丁氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(1.0g，0.0042mol)的THF(5ml)液。將該反應物加熱回流4小時，蒸出溶劑，用冰水處理殘留物，用EtOAc提取混合物。干燥提取物，并用緩慢通入的HCl氣流處理3分鐘。0.5小時之后，蒸出溶劑，用冰水處理殘留物，再用乙醚提取溶液。將水相調(diào)至堿性，用EtOAc提取，用鹽水洗滌提取物，干燥，并蒸出溶劑，得到清徹油狀物。該HCl鹽(0.77g)從2-丙醇中結(jié)晶出。m.p.167-168.5℃(化合物50)。
實施例493-丁硫基-4-(3-氮雜環(huán)丁氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)aH(0.24g，0.006mol)的THF(30ml)懸浮液用1-叔丁基氨基甲?；?3-羥基氮雜環(huán)丁烷(1.6g，0.0092mol)處理，將反應物攪拌1小時。冷卻至8℃之后，加入3-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑(1.96g，0.0092mol)的THF(5ml)液。將該反應物攪拌30分鐘，冷卻器移去30分鐘，將反應物加熱至35℃45分鐘。移去加熱器，將反應物攪拌過夜。蒸出溶劑，將殘留物于冷水中制成懸浮液，用EtOAc提取該混合物，用鹽水洗滌提取物，干燥，蒸出溶劑，得到棕褐色液體物(2.98g)。將該液體的DMF(30ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(3.3g，0.0138mol)處理。1小時后，加入1-碘代丁烷(2.1ml)，將反應物攪拌2小時，用冷水稀釋，并用乙醚提取。將醚相干燥，蒸出溶劑，將殘留物溶于EtOAc中，并用干燥HCl氣流處理該溶液5分鐘。1小時之后，用冰水處理反應物，并蒸出有機溶劑。用乙醚提取該水溶液，調(diào)至堿性，再用EtOAc提取。干燥該EtOAc提取液，蒸出溶劑得到棕褐色液體，由徑向色譜(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3)提純。該HCl鹽(0.41g)從EtOAc中結(jié)晶出。m.p.138-139℃(化合物51)。
實施例50(±)-反-3-丁氧基-4-(2-二甲基氨基環(huán)戊基氧)-1，2，5-噻二唑?qū)aH(0.25g，0.006mol)的THF(30ml)的懸浮液用(±)-反-二甲基氨基環(huán)戊醇(0.8g，0.006mol)處理，反應物加熱回流1小時，接著加入3-丁氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑(1.0g，0.0042mol)，繼續(xù)加熱過夜。蒸出溶劑，將殘留物于冷水中形成懸浮液，并將混合物酸化。用乙醚提取該溶液，調(diào)至堿性，再用EtOAc提取。用鹽水洗滌EtOAc提取液，干燥，蒸出溶劑，用徑向色譜(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3)提純殘留物。該HCl鹽(0.98g)從EtOAc中結(jié)晶出來，m.p.148-149℃(化合物52)。
實施例51(±)-丁硫基-4-(3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑NaH(0.22g，0.009mol)的THF(30ml)懸浮液用(±)-1-叔丁基氨基甲?；?3-羥基吡咯烷(1.73g，0.0092mol)處理，將反應物加熱回流35分鐘。冷卻至10℃之后，加入3-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑(1.96g，0.0092mol)的THF(5ml)液，移去冷卻器，反應物加熱至35℃16小時。用H2O稀釋反應物、加入乙醚，分離乙醚提取液，用水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到棕褐色液體(3.05g)。該液體的DMF(42ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(3.3g.0.0138mol)處理。1小時之后，加入1-碘代丁烷(3.42g，0.0186mol)，于40℃攪拌反應物16小時。蒸出溶劑，用冷水稀釋殘留物，用乙醚提取混合物。干燥乙醚層，蒸出溶劑，將殘留物溶于乙醚中，用干燥HCl氣流處理該溶液5分鐘。66小時之后用冰水處理反應物，蒸出有機溶劑，用乙醚提取水溶液，調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥該醚提取液，蒸出溶劑，得到棕褐色液體物，用徑向色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提純。該HCl鹽(0.67g)從EtOAc中結(jié)晶出。m.p.99-100.5℃(化合物53)。
實施例521-氯-2-(2-硫基-5-三氟甲基噻吩基)乙烷將2-三氟甲基噻吩(1.2g0.0105mol，參見J.Fluorine Chem.1990，46，445-459)的THF(10ml)溶液冷卻至-40℃，同時滴加入1.6M正丁基鋰的己烷(6.5ml，0.0103mol)液。2小時之后，將反應冷卻至-78℃，并加入硫(0.32g，0.01mol)，將反應物攪拌2小時。移去冷卻器，此時溫度達0℃，用水將反應猝熄并用NaOH稀釋。用乙醚提取該混合物，將水相酸化，再用乙醚提取混合物。將最終乙醚提取液干燥，蒸出溶劑，得到2g物質(zhì)，將其加入KOH(0.6g，0.011mol)N-(丁基)4HSO4(0.3g，0.00lmol)及1-溴-2-氯乙烷(1.4g，0.01mol)在THF(20ml)中的混合物中，反應物于室溫下攪拌過夜。將混合物傾入水中，用CH2Cl2提取、干燥提取液，蒸出溶劑。用閃色譜(5％EtOAc-己烷)提純該殘留物，得到液體物(0.42g)(化合物54)。
實施例53(±)-3-(2-(2-硫代-5-三氟甲基噻吩基)乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2粗產(chǎn)物(0.37g，0.0015mol)的DMF(8ml)用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(0.41g，0.0017mol)分若干份處理。1小時之后加入1-氯-2-(2-硫代-5-三氟甲基噻吩基)乙烷(0.42g，0.0017mol)，將反應物攪拌過夜。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。將提取液干燥，蒸出溶劑，用徑向色譜提純殘留物(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)，得到液體物。該草酸鹽(0.107g)從2-丙醇中結(jié)晶出。m.p.65-69℃(化合物55)。
實施例542-(5-(2-噻吩基)噻吩)硫醇2-(2-噻吩基)噻吩(10g，0.0602mol)的THF(50ml)溶液被冷卻至-40℃，同時滴加入l.6M正丁基鋰的己烷(37.2ml，0.0595mol)液。2小時之后，將反應物冷卻至-78℃，加入硫(1.8g，0.0575mol)，將反應物攪拌2小時。移出冷卻器，當溫度升達0℃時，用水將反應猝滅，并用NaOH稀釋。用乙醚提取混合物，酸化水相，再用乙醚提取混合物。最終醚提取液被干燥，蒸出溶劑得到9.9g物質(zhì)(化合物56)。
實施例55(±)-3-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?-(5-(2-噻吩基)噻吩)硫醇(1.2g，0.0061mol)，叔丁醇鉀(0.5g，0.0045mol)及痕量18-冠-6-在THF(90ml)中的混合物攪拌1.5小時。于溶液中加入化合物12(1.0g，0.0041mol)并加熱反應物回流過夜。將反應物傾入H2O中，用乙醚提取，干燥提取物，蒸出溶劑。用閃色譜提純殘留物(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)，該草酸鹽(0.41g)從丙酮中結(jié)晶出。m.p.215℃分解(化合物57)。
實施例561-氯-2-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)乙烷將粗產(chǎn)物2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫醇(3g，0.0152mol)加入到KOH(0.93g，0.0166mol)，N(丁基)4HSO4(0.51g，0.0015mol)及1-溴-2-氯乙烷(2.2g，0.0152mo1)于THF(100ml)中的混合物中，于室溫下攪拌反應過夜。將混合物傾入H2O中，并用CH2Cl2提取，干燥提取液，蒸出溶劑，得到所需產(chǎn)物(3.5g)(化合物58)。
實施例57(±)-3-(2-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑化合物12粗產(chǎn)物(0.5g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(0.55g，0.0023mol)分若干份處理。1小時之后，將1-氯-2-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)乙烷(0.6g，0.0023mol)加入，攪拌反應物過夜。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。將水溶液調(diào)至堿性，再用乙醚提取，干燥提取物，蒸出溶劑，用閃色譜(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提純，得到液體物。該草酸鹽(0.43g)從丙酮中結(jié)晶出。m.p.102-105℃(化合物59)。
實施例58(±)-3-(2-噻吩基)硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?-噻吩硫醇(0.42g，0.0036mol)和K2CO3(0.59g，0.0043mol)在DMF(20ml)中的混合物加熱至60℃ 3小時。向該溶液中加入化合物12(0.89g，0.0036mol)將反應物加熱過夜。將反應物傾入1NHCl(50ml)中，用乙醚提取，將水相調(diào)至堿性，再用EtOAc提取該混合物。干燥該EtOAc提取液，蒸發(fā)溶劑，用閃色譜提純該殘留物(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫)。該草酸鹽(0.095g)從丙酮中結(jié)晶出。m.p.133-136℃(化合物60)。
實施例59(±)-3-(3-N-(2-噻唑烷酮基)丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑化合物12的粗產(chǎn)物(0.5g，0.002mol)的DMF(10ml)的溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(0.55g，0.0023mol)分若干份處理。1小時之后，加入1-氯-3-N-(2-噻唑烷酮)丙烷(0.41g，0.0023mol)，將反應物攪拌過夜。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)成堿性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜提純該殘留物(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)，得到液體物。該草酸鹽(0.148g)從丙酮-乙醚中結(jié)晶出。m.p.70-75℃(化合物61)。
實施例60(±)外-甲基-7-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸酯將7-乙酰氧-7-氰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯2.1g(8.4mmol)(J.Org.Chem.1989，54，2893)的25ml乙醇和5ml H2O的溶液在冰浴中冷卻。向該混合物中加入2.4g(42mmol)KOH，接著加入0.65g(17mmol)NaBH4。15分鐘后，移去冰浴，將反應物攪拌16小時。加入25ml H2O使反應猝滅，于真空濃縮。向殘留物中加入2 5ml H2O，每次用50ml EtOAc共三次提取該混合物。將提取液合并，用NaCl/Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜(25％EtOAc/己烷)提純得到1.47g外型7-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯和135mg內(nèi)型7-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯(化合物62)。
實施例61(±)外-甲基-6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-甲酸酯將1.47g(8mmol)外型7-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯和0.15g 5％Pd/C于50ml甲醇中，在Parr振蕩器上，50PSi壓力及室溫下將其催化加氫。過濾除去催化劑，接著真空蒸發(fā)得到1.43g產(chǎn)物(化合物63)。
實施例62(±)3-丁硫基-4-(外-2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-基氧基)-1，2，5-噻二唑1.3g(7.1mmol)外型6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-甲酸甲酯和0.80g(7.1mmol)叔丁醇鉀的20ml THF溶液中加入1.5g(7.1mmol)3-氯-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑。于室溫將混合物攪拌20小時之后，加入50ml鹽水，用每次50ml EtOAc提取該溶液5次。將提取液合并，用NaCl/Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，硅膠色譜(25％EtOAc/己烷)提純得到1.42g產(chǎn)物(化合物64)。
實施例63(±)3-丁硫基-4-(外-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-基氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)⑷谆坠柰榛饣?.70ml(4.9mmol)加入到3-丁硫基-4-(外-2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-基氧基)-1，2，5-噻二唑的10ml CH2Cl2溶液中。室溫下攪拌5小時之后，真空下蒸發(fā)溶液。加入10ml飽和NaHCO3，將該溶液每次用2 0ml EtOAc共提取3次。合并提取液，用NaCl/Na2SO4干燥、真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜(10％EtOH，1％NH4OH-CHCl3)提純，將所得油狀物轉(zhuǎn)化成其草酸鹽，用EtOH/EtOAc重結(jié)晶，得到789mg產(chǎn)物，m.p.148-150℃(化合物65)。
實施例643-氨基-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑?qū)?.04g 3-氯-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑樣品溶解于20ml THF中并加入到50ml反應器中，將混合物冷卻至0℃。將10ml二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉樣品的THF(1.0M)液滴加到反應器中。將混合物攪拌(0℃)。當反應達到所需完成程度，即用50ml水使其猝滅。將混合物的pH值用HCl調(diào)節(jié)到2.0。將混合物攪拌15分鐘。用NaOH調(diào)節(jié)pH＝11。用乙醚提取混合物，合并有機層干燥并過濾。將濾液濃縮至干。用柱色譜將所得產(chǎn)物提純。產(chǎn)率1.07g(65％)。于3NHCl中將N，N-二(三甲基甲硅烷基)3-氨基-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑制成懸浮液，加熱至約50℃。將混合物攪拌3小時。用NaOH將pH調(diào)到11。用叔丁基甲基醚提取混合物。合并有機相、干燥、過濾并濃縮至干。產(chǎn)率0.43g(45％)(化合物66)。按上述基本方法重復操作直至所需3-氨基-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑產(chǎn)率達82％。
實施例653-溴-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑?qū)?.42g二溴化銅，0.28g亞硝酸異戊酯和6ml乙腈加入到25ml反應器中，將混合物加熱至65℃。將該乙腈混合物加入到含0.30g4-氨基-3-丁硫基-1，2，5-噻二唑的4ml乙腈溶液中。將混合物攪拌30分鐘(65℃)。將該混合物冷卻至室溫，用50ml 1N HCl將反應猝滅。合并有機層，干燥，過濾并濃縮至干。產(chǎn)率0.38g(94％)，用柱色譜將所得物提純，得到0.30g(73％)產(chǎn)物(化合物67)。
使用碘化銅(I)(0.61g)完成基本如上述的方法，得到3-碘-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑。產(chǎn)量0.23g(48％)(化合物68)。
實施例66(±)-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-4-[3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑?qū)⑹宥〈尖?1.6g，0.0143mol)的THF(12ml)溶液用2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇(2ml，0.016mol)處理。5分鐘之后，加入化合物12(0.75g，0.003mol)，將反應物攪拌2小時，然后加熱回流1.5小時，室溫攪拌過夜之后，再加熱回流1.5小時，蒸出溶劑，將殘余物于水中形成懸浮液，用EtOAc提取混合物。干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜提純該殘留物(20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3洗脫)得到油狀物。該鹽酸鹽從含0.5mol H2O的EtOAc中結(jié)晶出，為絮狀白色固體(0.43g)，m.p.168.5-169.5℃(化合物69)。
實施例67(±)3-(1-丁硫基)-4-[內(nèi)-6-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑叔丁醇鉀(0.62g，0.0055mol)的THF(12ml)溶液用內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(0.64g，0.005mol)處理，5分鐘之后加入3-氯-4-(1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑(1.2g，0.0057mol)。攪拌過夜之后蒸出溶劑，用H2O稀釋殘留物，酸化，用乙醚提取。將水相調(diào)至堿性，用EtOAc提取，干燥提取液，用鹽水洗滌、干燥、蒸出溶劑，用徑向色譜(20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3)提純殘留物。該HCl鹽從EtOAc中結(jié)晶出，得到白色固體(0.68g)，m.p.201-202℃，分解(化合物70)。
實施例68(±)3-(3-苯基丙硫基)-4-[內(nèi)-6-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?8(0.9g，0.0037mol)的DMF(25ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(0.97g，0.004mol)分若干份處理。2小時后，滴加1-溴-3-苯基丙烷(1.1g，0.0059mol)進行處理。將反應物攪拌3.25小時，接著再次滴加1-溴-3-苯基丙烷(1.1lg，0.0059mol)的DMF(5ml)液。攪拌過夜之后，蒸出溶劑，將殘余物于H2O中配成懸浮液，酸化，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)成堿性，用CHCl3提取，干燥提取物，蒸出溶劑，用徑向色譜(MeOH∶EtOAc∶NH4OH/15∶30∶1)提純殘留物得到油狀物。該HCl鹽(0.41g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.178-179℃(化合物72)。
實施例69(±)3-[3-(4-氟苯基)丙硫基]-4-[3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2之粗產(chǎn)物(1.15g，0.0047mol)的DMF(20ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份處理。1小時之后，將1-氯-3-(4-氟苯基)丙烷(1.63g，0.0095mol)的DMF(2ml)液滴加入其中，將反應物攪拌2.5天。然后再次用1-氯-3-(4-氟苯基)丙烷(0.815g，0.0047mol)處理，升溫至35℃6小時。蒸出溶劑，用1N HCl酸化殘留物，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶劑。用徑向色譜(MeOH∶EtOAc∶NH4OH/15∶30∶1)提純殘留物。該HCl鹽(0.19g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.189-191℃(化合物73)。
實施例70(±)3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙硫基}-4-[3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基]1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2(1.15g，0.0047mol)的DMF(20ml)溶液用新鮮磨碎片狀Na2S-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份處理。2小時之后，將反應物冷卻至-35℃，滴加1-溴-3-[4-(三氟甲基)苯基)丙烷(2.53g，0.0095mol)的DMF(30ml)液進行處理，攪拌反應物2小時。移去冷卻器，攪拌反應物3.5小時，并再次冷卻至-35℃。然后再加1-溴-3-[4-(三氟甲基)苯基)丙烷(1.75g，0.0043mol)的DMF(5ml)液進行處理，移去冷卻器，攪拌反應物過夜，再次加入1-溴-3-[4-(三氟甲基)苯基)丙烷(0.75g，0.0028mol)的DMF(5ml)液，繼續(xù)攪拌1.5小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物制成水中懸浮液，用乙醚提取混合物。干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜(MeOH∶EtOAc∶NH4OH/15∶30∶1)提純該殘留物。該HCl鹽(0.32g)從CHCl3-EtOAc-乙醚中結(jié)晶出。m.p.182-184℃(化合物74)。
實施例713-(1-丁氨基)-4-[(+，-)-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?2(1.15g，0.0047mol)和1-丁胺(20ml)的混合物加熱回流22小時。蒸出溶劑，殘留物于水中配成懸浮液，酸化混合物，用乙醚提取。將水相調(diào)成堿性，用EtOAc提取，干燥提取液并蒸發(fā)溶劑。用徑向色譜(MeOH∶EtOAc∶NH4OH/15∶30∶1)提純，轉(zhuǎn)化成HCl鹽，得到固態(tài)部份水合物(0.046g)。m.p.193-195℃(化合物75)。
實施例72丁氧酰亞胺氰將1-丁醇(92ml，1mol)和三乙胺(3ml)的溶液冷卻至-8℃，將氰氣(58g，1.12mol)慢慢鼓泡通入該溶液，同時保持溫度2℃以下。于7mmHg壓力下蒸餾該反應混合物，得到清徹液體(119.4g)，b.p.43-49℃(化合物76)。
實施例733-氯-4-丁氧基-1，2，5-噻二唑?qū)MF(400ml)和一氯化硫(230ml)冷卻至5℃，將化合物76(119.4g，0.95mol)滴加進去，控制滴加速度使其溫度不超過10℃。移去冷卻器，將反應物攪拌過夜。在冰水浴中將反應物冷卻，滴加水使過剩之一氯化硫分解，控制其滴加速度使溫度不超過30℃。將半固狀硫沉淀上之液體傾出，用己烷研制殘留硫。水相用己烷(3次)提取，合并提取液。并將研制物用H2O，NaHCO3水溶液、鹽水洗滌并干燥，蒸出溶劑。將黃色液體殘留物于14mmHg蒸餾得到清徹液體(153g)。b.p.120-125℃(化合物77)。
實施例743-甲硫基-4-丁氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?7(6g，0.031mol)的DMF(75ml)溶液快速攪拌，同時加入磨碎片狀Na2S-9H2O(8g，0.034mol)。1小時之后加入CH3I(3ml，0.048mol)，將反應物攪拌30分鐘。將冰水(150ml)加入到反應物中，用己烷(三次)提取混合物。用水(2次)洗滌提取物，干燥，蒸出溶劑，得到清徹液體(6.04g)(化合物78)。
實施例753-甲磺?；?4-丁氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?8(3g，0.0147mol)的THF(45ml)液滴加到過硫酸氫鉀制劑(18.4g，0.03mol)的水溶液中。攪拌過夜之后，蒸出有機物，用乙醚(3次)提取殘留物，用水(2次)洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑。用徑向色譜(用50％EtOAc-己烷洗脫)提純殘留物，得到清徹無色液體(2.93g)，放置固化。m.p.39-40℃(化合物79)。
實施例763-甲硫基-4-己氧基-1，2，5-噻二唑?qū)?-氯-4-己氧基-1，2，5-噻二唑(CA 60，2796e，1964)(1.1g，0.005mol)的DMF(30ml)溶液快速攪拌，同時加入磨碎片狀Na2S-9H2O(1.5g，0.00625mol)。攪拌過夜之后，加入CH3I(2ml)，并攪拌反應物30分鐘。加冰-水(150ml)到反應物中，用乙醚(2次)提取該混合物。用H2O(2次)洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑，得到清徹液體(1.025g)(化合物80)。
實施例773-甲磺?；?4-己氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?0(3.4g，0.0147mol)的THF(50ml)液滴加入過硫酸氫鉀(18.4g，0.03mol)的H2O(100ml)溶液中。攪拌三天之后，蒸出有機物，用乙醚(3次)提取殘留物。用水(2次)洗滌提取物，并干燥，蒸出溶劑。用徑向色譜(以50％EtOAc-己烷洗脫)提純殘留物，得到清徹無色液體(3.58g)(化合物81)。
實施例78丙氧酰亞胺氰將1-丙醇(40mi，0.536mo1)和三乙胺(1.5mi)的溶液冷卻至-8℃，將氰氣(36g，0.69mol)慢慢鼓泡通入該溶液中，同時保持溫度2℃以下。于20mmHg蒸餾反應混合物，得到清徹液體(59g)，b.p.63-64℃(化合物82)。
實施例793-氯-4-丙氧基-1，2，5-噻二唑?qū)MF(180ml)和一氯化硫(120ml，1.5mol)的溶液冷至5℃，將化合物82(59g，0.527mol)滴加進去，并使溫度不超過10℃。移去冷卻器，攪拌反應物過夜。將反應物在冰-水浴中冷卻，滴加H2O使過剩一氯化硫分解，控制滴加速度，使其溫度不超過30℃。從半固態(tài)硫沉淀中傾出液體物，用己烷研制該硫殘留物。而水相用己烷(3次)提取，將提取物合并，用水NaHCO3水溶液，鹽水洗滌研制物，干燥，并蒸出溶劑。于15mmHg蒸餾黃色液體殘渣，得到清徹液體(79.9g)。b.p.103-106℃(化合物83)。
實施例803-甲硫基-4-丙氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?3(11.1g，0.062mol)的DMF(150ml)溶液快速攪拌，同時將磨碎片狀Na2S-9H2O(16.4g，0.0 68mol)加入。1小時之后，加入CH3I(6ml，O.096mol)，將反應物攪拌30分鐘。加入冰-水(300ml)到反應物中，用己烷提取該混合物(3次)。用水(2次)洗滌提取物，干燥，并蒸出溶劑，得到清徹液體(11.02g)(化合物84)。
實施例813-甲磺酰基-4-丙氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?4(3g，0.0158mol)的THF(50ml)液滴加到過硫酸氫鉀(20g，0.0325mol)的H2O(100ml)溶液中。攪拌過夜之后蒸出有機物，并用乙醚(3次)提取殘留物，用H2O(2次)洗滌該提取液，干燥，并蒸出溶劑，得到無色油狀物。用徑向色譜(以40％EtOAc-己烷洗脫)提純該殘留物，得到清徹無色液體(3.09g)，放置固化。將其用己烷重結(jié)晶，得到白色固體。m.p.30-31℃(化合物85)。
實施例82甲氧酰亞胺氰將甲醇(25ml，0.618mol)和三乙胺(1.5ml)的溶液冷至-8℃，將氰氣(38g，0.73mol)鼓泡慢慢通入該溶液中，同時維持溫度于2℃以下，然后于45mmHg壓力下蒸餾該混合物得到清徹液體(51g)b.p.48-53℃(化合物86)。
實施例833-氯-4-甲氧基-1，2，5-噻二唑?qū)MF(180ml)和一氯化硫(120ml，1.5mol)的溶液冷至5℃，將化合物86(51g，0.607mol)滴加進去，控制其滴加速度，使溫度不超過15℃。移去冷卻器，將反應物攪拌過夜。將反應于冰-水浴中冷卻，滴加入H2O使過剩之一氯化硫分解，其滴加速度以溫度不超過30℃為限。用水(350ml)進一步稀釋該溶液，采用蒸汽蒸餾，至幾乎整個蒸餾物變成均相。用己烷(3次)提取蒸餾物，將提取液合并，用水，NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥并蒸出溶劑，直至體積為200ml為止。將混合物趁熱過濾，冷卻，得到白色晶體(53g)(化合物87)。
實施例843-甲硫基-4-甲氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?7(9.4g，0.0623mol)于DMF(150ml)中的溶液快速攪拌，同時加入磨碎片狀Na2S-9H2O(16.4g，0.068mol)。1小時之后，加入CH3I(6ml，0.096mol)，將反應物攪拌30分鐘，加入冰-水(300ml)于反應物中，用己烷提取混合物三次。用水(2次)洗滌該提取液，干燥，小心蒸出溶劑，得到清徹液體(4.4g)(化合物88)。
實施例853-甲磺?；?4-甲氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?8(4.4g，0.027mol)的THF(80ml)液滴加入過硫酸氫鉀(34g，0.0552mol)的H2O(170ml)溶液中，5小時之后，蒸出有機物，用乙醚(3次)提取殘留物，用水洗滌提取液2次，干燥，蒸出溶劑，得到絮狀白色固體。用乙醚重結(jié)晶，得到白色固體(2.76g)。m.p.110.5-111.5℃(化合物89)。
實施例863-氯-4-戊氧基-1，2，5-噻二唑?qū)?-戊醇(60ml，0.55mol)和三乙胺(1.5ml)的溶液冷卻至-8℃，將氰氣(36g，0.69mol)慢慢鼓泡通入該溶液中，同時保持溫度在2℃以下。再將反應物攪拌1小時(-5℃)，然后滴加到冷卻到5℃的DMF(180ml)和一氯化硫(120ml，1.5mol)的溶液中去，同時保持該DMF溶液溫度低于10℃。移去冷卻器，將反應物攪拌過夜。將反應物在冰-水浴中冷卻，滴加水使過剩之一氯化硫分解，控制滴加速度，使溫度不超過30℃。從半固態(tài)硫沉淀中傾出液體，用己烷研制硫殘留物。用己烷(3次)提取水相，合并的提取液及研制物用水，NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥并蒸出溶劑。于9mmHg蒸餾該黃色液體殘留物，得到清徹液體(92.7g)。b.p.129-135℃(化合物90)。
實施例873-甲硫基-4-戊氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?0(12.8g，0.06mol)的DMF(150ml)溶液快速攪拌，同時加入磨碎片狀Na2S-9H2O(16.4g，0.068mol)。1小時之后，將CH3I(6ml、0.096mol)加入，將反應物攪拌30分鐘。向反應物中加入冰-水(300ml)，用己烷提取混合物3次。用H2O洗滌提取液二次，干燥，蒸出溶劑，得到清徹液體(12.6g)(化合物91)。
實施例883-甲磺?；?4-戊氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?1(12.4g，0.0569mol)的THF(180ml)液滴加到過硫酸氫鉀(72g，0.117mol)的H2O(350ml)溶液中。攪拌過夜之后，蒸出有機物，用乙醚(3次)提取殘留物。用H2O洗滌提取物二次，干燥并蒸出溶劑，得到無色油狀物。用閃色譜(以40％EtOAc-己烷洗脫)提純該殘留物，得到清徹無色液體物(13g)(化合物92)。
實施例893-氯-4-乙氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒁掖?60ml，1.02mol)和三乙胺(1.5ml)的溶液冷卻至-8℃，將氰氣(59g，1.13mol)慢慢鼓泡通入該溶液中，同時保持溫度在2℃以下。然后將該反應物滴加到冷卻到5℃的DMF(275ml)和一氯化硫(225ml，2.81mol)的溶液中，并保持DMF溶液溫度在10℃以下。移去冷卻器，將反應物攪拌過夜，在冰-水浴中將反應物冷卻，滴加水使過剩之一氯化硫分解，滴加速要使其溫度不超過30℃。再加入另外的水(400ml)，將反應物內(nèi)通蒸汽蒸餾，直至蒸餾物幾乎變?yōu)榫酁橹?。用己?3次)提取該蒸餾物，用水，NaHCO3水溶液，鹽水洗滌該合并的提取物干燥，小心蒸出溶劑。于21mmHg蒸餾該液體殘留物，得到清徹液體(154.3g)。b.p.88-93℃(化合物93)。
實施例903-甲硫基-4-乙氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?3(16.5g，0.1mol)的DMF(250ml)溶液快速攪拌，同時加入磨碎片狀Na2S-9H2O(27g，0.113mol)。1小時之后，加入CH3I(9.5ml，0.153mol)，將反應物攪拌1小時，并于其中加入冰-水(400ml)，用己烷提取該混合物三次。用水(二次)洗滌該提取液，蒸出溶劑，得到清徹液體(12.5g)(化合物94)。
實施例913-甲磺?；?4-乙氧基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?9(12.5g，0.071mol)的THF(220ml)溶液滴加到過硫酸氫鉀(90g，0.146mol)的水(435ml)溶液中。攪拌過夜之后，蒸出有機物，用乙醚(3次)提取該殘余物，用水洗滌提取液二次，干燥，蒸出溶劑，得到白色固體。從乙醚中進行重結(jié)晶，得到白色固體物(9.9g)。m.p.94-95℃(化合物95)。
實施例923-氯-4-(4-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)?-甲基戊-1-醇(25ml，0.245mol)和三乙胺(1ml)的溶液冷卻至-8℃，將氰氣(14g，0.27mol)慢慢鼓泡通入到該溶液中，同時保持溫度在2℃以下。再將反應物攪拌1小時(-5℃)，然后滴加入冷卻到5℃的DMF(75ml)和一氯化硫(49ml)的溶液中，同時保持該DMF溶液的溫度在10℃以下。移去冷卻器，攪拌反應物過夜。將反應物在冰-水浴中冷卻，滴加H2O使過剩之一氯化硫分解，其滴加速度要以溫度不超過35℃為限。從半固體硫沉淀中傾出液體，并用己烷研制該硫殘留物。用己烷(3次)提取該水相，將合并的提取液和研制物用H2O，NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥并蒸出溶劑，于4.5mmHg蒸餾黃色液體殘留物，得到清徹液體(40.45g)b.p.120-124℃(化合物96)。
實施例933-甲硫基-4-(4-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?6(22g，0.1mol)的DMF(250ml)溶液快速攪拌，同時加入磨碎片狀Na2S-9H2O(27g，0.113mol)。1小時后，加入CH3I(9.5ml，0.153mol)，攪拌反應物30分鐘。將冰-水(300ml)加入到反應物中，用己烷(3次)提取該混合物。用水(2次)洗滌該提取液，干燥，蒸出溶劑，得到清徹液體(21.6g)(化合物97)。
實施例943-甲磺?；?4-(4-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?7(21.6g，0.093mol)的THF(300ml)液滴加到過硫酸氫鉀(119g，0.193mol)的水(600ml)溶液中。攪拌過夜之后蒸出有機物，用乙醚(3次)提取該殘留物。用H2O(2次)洗滌該提取液，干燥，蒸出溶劑，得到無色油狀物。用HPLC(8L己烷→40％EtOAc-己烷的梯度液洗脫)提純該殘留物，得到清徹無色液體(19.7g)(化合物98)。
實施例953-(1-丁氧基)-4-[內(nèi)-(+，-)-6-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑?qū)⑹宥〈尖?0.62g，0.0055mol)的THF(12ml)溶液，用內(nèi)-(+，-)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(0.64g，0.005mol)處理。5分鐘后，加入3-氯-4-(1-丁氧基)-1，2，5-噻二唑(1.5g，0.0072mol)。攪拌過夜之后，蒸出溶劑，用水稀釋殘留物，酸化，并用乙醚提取。將水相調(diào)至堿性，再用EtOAc提取。干燥提取液，用鹽水洗滌，干燥，蒸出溶劑，用徑向色譜(20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3)提純殘留物。該HCl鹽從EtOAc中結(jié)晶出來，得到白色固體(0.21g)。m.p.172-173℃分解，(化合物71)。
實施例96(±)-3-(2-甲硫基乙基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?-(2-甲硫基乙基)-4-羥基-1，2，5-噻二唑(0.45g)和三苯基膦(0.7g)的溶液在冰-水浴中冷卻，同時滴加入二乙基偶氮二甲酸酯(0.4ml)。加完之后，加入(±)-1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-醇(0.33g)，移去冷卻浴，攪拌反應物1小時。蒸出溶劑，殘留物于水中制成懸浮液，酸化混合物并用乙醚洗滌。將水溶液調(diào)成堿性，再用EtOAc提取。干燥提取液、蒸出溶劑，用徑向色譜(以10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)提純該殘留物，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成HCl鹽。以丙酮重結(jié)晶，得到0.6g白色晶體。m.p.177-178℃(化合物99)。
下述化合物基本上用合成化合物99相同的方法合成。
實施例97(±)-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5噻二唑從3-羥基-1，2，5-噻二唑(0.28g)三苯基膦(0.7g)，偶氮二甲酸乙基酯(0.4ml)，和(±)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.33g)樣品，得到(±)-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑的鹽酸鹽。m.p.240℃分解(0.36g)。(化合物100)。
實施例98(±)-3-己基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑從3-己基-4-羥基-1，2，5-噻二唑(0.93g)、三苯基膦(1.31g)、偶氮二甲酸乙基酯(0.8ml)，和(±)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.64g)樣品，得到(±)-3-己基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑的鹽酸鹽(1.11g)。m.p.163-164℃，分解(1.11g)。(化合物101)。
實施例99(±)-3-丁磺?；?4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑹宥〈尖?1.2g)的THF(50ml)溶液，用(±)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(1.3g)處理。10分鐘后，將反應物于冰-水浴中冷卻，將化合物1(2.3g)一次加入。移去冷卻器，二小時后，將該溶液加熱回流4小時。蒸出溶劑，將殘留物于水中制成懸浮液，酸化該混合物，用乙醚提取，將水相調(diào)成堿性，用EtOAc提取。用水、鹽水洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑，得到化合物14(1.95g)。將該油狀物溶于0.5NHCl(17ml)釋溶液中，于冰-水浴中冷卻，5分鐘的時間內(nèi)加入過硫酸氫鉀(6g)的水(25ml)溶液。移去冷卻器，4小時后，用NaHSO3將過剩的氧化劑分解。反應物于冰-水浴中冷卻，用5N NaOH調(diào)至堿性，用EtOAc提取。用鹽水洗滌提取物，干燥、蒸出溶劑，得到(±)-3-丁磺酰基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，為黃色油狀物(1.6g)。該HCl鹽從2-丙醇中結(jié)晶出，得到白色固體。m.p.180-181℃(化合物102)。
實施例100(±)-3-丙磺?；?4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用基本上與制備化合物102相同的方法，從(±)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(4g)和化合物37(4.9g)，得到(±)3-丙磺酰基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(4.2g)，為棕褐色液體，放置則固化。m.p.77-78℃(化合物103)。
實施例101(±)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻唑?qū)?.4.4-三氟丁醇(0.75g)的THF(20ml)的溶液冷卻至0℃，加入叔丁醇鉀(0.65)。5分鐘后，加入化合物102(0.6g)的THF(5ml)溶液，攪拌反應物1小時。用5N HCl(1.5ml)將反應猝滅，蒸出溶劑。將殘留物于水中制成懸浮液，用乙醚提取，將水相調(diào)成堿性，再用EtOAc提取。干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜(以20％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)提純該殘留物，得到清徹油狀物。該HCl鹽從EtOAc-乙醚中重結(jié)晶出，得到白色固體(0.43g)。m.p.122-124℃(化合物104)。
下述化合物以基本上相同的方法制備實施例102(±)-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用制備化合物104基本相同的方法，由2-丁炔醇(0.45g)和化合物102(0.6g)，經(jīng)色譜提純其生成物，得到(±)-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.45g)，從2-丙醇中結(jié)晶出為其HCl鹽。m.p.200-201℃(化合物105)實施例103(±)-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104，其本上相同的方法，由環(huán)丙基甲醇(0.5ml)和化合物102(0.6g)，并經(jīng)色譜提純其生成物，得到(±)-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.49g)，為從丙酮中結(jié)晶出的HCl鹽。m.p.217-218℃(化合物106)。
實施例104(±)-3-(3-苯基丙炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104，基本相同的方法，由3-苯基丙炔醇(0.85g)和化合物102(0.66g)，并經(jīng)色譜提純其生成物，得到(±)-3-(3-苯基丙炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑從乙醚-CHCl3中結(jié)晶出。為其HCl鹽(0.66g)。m.p.184-186℃(化合物107)。
實施例105(±)-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同的方法，從3-丁烯醇(0.5ml)和化合物102(0.6g)，并經(jīng)色譜提純其生成物，得到(±)-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.47g)，從丙酮中結(jié)晶出，為其HCl鹽。m.p.198-199℃(化合物108)。
實施例106(±)-3-(反-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，從反-2-丁烯醇(0.45g)和化合物102(0.6g)，并經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(反-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2.5-噻二唑(0.51g)，從2-丙醇中結(jié)晶出，為其HCl鹽。m.p.182.5-184℃(化合物109)。
實施例107(±)-3-(順-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同的方法，從順-2-丁烯醇(0.45g)和化合物102(0.5g)，并經(jīng)色譜提純其生成物，得到(±)(順-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.34g)，從丙酮中結(jié)晶出，為其HCl鹽。m.p.178-179℃(化合物110)。
實施例108(±)-3-(2-甲氧乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同的方法，從2-甲氧基乙醇(0.45g)和化合物102(0.5g)，經(jīng)色譜提純其生成物后，得(±)-3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.32g)，從丙酮中結(jié)晶出，為其HCl鹽。m.p.131-1 34℃(化合物111)。
實施例109(±)-3-(2-苯氧基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同的方法，從2-苯氧基乙醇(0.55g)和化合物102(0.4g)得到(±)-3-(2-苯氧基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3中結(jié)晶出，為其HCl鹽(0.43g)。m.p.213-215℃(化合物112)。
實施例110(±)-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，從3-丁炔醇(0.27g)和化合物102(0.4g)，再經(jīng)色譜提純其生成物之后，得(±)-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3中結(jié)晶出，為其HCl鹽(0.19g)。m.p.207-208℃(化合物113)。
實施例111(±)-3-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，從2-環(huán)丙基乙醇(0.52g)和化合物102(0.5g)，再經(jīng)色譜提純其生成物之后，得(±)-3 -(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.48g)，從丙酮中結(jié)晶出，為其HCl鹽。m.p.192-193℃(化合物114)。
實施例112(±)-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，從2-(甲硫基)乙醇(0.52ml)和化合物102(0.5g)，并經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.4g)，從丙酮中結(jié)晶出為其HCl鹽。m.p.187-188℃(化合物115)。
實施例113(±)-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，用3-氯丙醇(0.5ml)和化合物102(0.4g)，并經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.25g)，從丙酮-EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽。m.p.167-168℃(化合物116)。
實施例114(±)-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，從4-氟丁醇(0.6g)和化合物102(0.4g)，并經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.34g)，從丙酮-EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽。m.p.180.5-181.5℃(化合物117)。
實施例115(±)-3-(2-[4-氯苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，從2-(4-氯苯氧基)乙醇(0.77g)，和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(2-[4-氯苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3出其HCl鹽(0.44g)。m.p.224-226℃(化合物118)。
實施例116(±)-3-(3-[2-甲氧基-5-吡啶基]丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，用3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙醇(0.75g)和化合物102(0.4g)，并用色譜提純其生成物，得(±)-3-(3-[2-甲氧基-5-吡啶基]丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3結(jié)晶出其HCl鹽(0.48g)。m.p.148-150℃(化合物119)。
實施例117(±)-3-(反-3-氯-2-丙烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，只不過反應于-15℃進行，原料用-3-氯-2-丙烯醇(0.5g)和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(反-3-氯-2-丙烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.33g)，從丙酮中結(jié)晶出其HCl鹽。m.p.176.5-177.5℃(化合物120)。
實施例118(±)-3-(2-[4-氟苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，原料用2-(4-氟苯氧基)乙醇(0.53g)和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(2-[4-氟苯氧]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3結(jié)晶出其HCl鹽(0.43g)。m.p.187-189℃(化合物121)。
實施例119(±)-3-(4-戊烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，原料用4-戊烯醇(0.6ml)和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(4-戊烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.37g)，從EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽。m.p.165-166℃(化合物122)。
實施例120(±)-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，原料用3-氟丙醇(0.4g)和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.3g)，從丙酮中結(jié)晶出其HCl鹽。m.p.206-207℃(化合物123)。
實施例121(±)-3-(環(huán)丁基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，原料用環(huán)丁基甲醇(0.6ml)和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(環(huán)丁基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.33g)，從丙酮中結(jié)晶出其HCl鹽。m.p.212-213℃(化合物124)。
實施例122(±)-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，以3，3，3，2，2-五氟丙醇(0.69g)和化合物102(0.4g)為原料，經(jīng)色譜提純其生成物，得(±)-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3中結(jié)晶出其HCl鹽(0.44g)。m.p.185-186℃(化合物125)。
實施例123(±)-3-(2-[苯硫基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，原料用2-(苯硫基)乙醇(0.71g)和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其產(chǎn)物，得(±)-3-(2-[苯硫基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3結(jié)晶出其HCl鹽(0.37g)。m.p.187-189℃(化合物126)。
實施例124(±)-3-(2-[1-萘氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，原料用2-(1-萘氧基)乙醇(0.839g)和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其產(chǎn)物，得(±)-3-(2-[1-萘氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3中結(jié)晶出其HCl鹽(0.51g)。m.p.223-225℃(化合物127)。
實施例125(±)-3-(2-[4-溴苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-2-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物104基本相同之方法，原料用2-(4-溴苯氧基)乙醇(0.97g)和化合物102(0.4g)，經(jīng)色譜提純其產(chǎn)物，得(±)-3-(2-[4-溴苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，從乙醚-CHCl3中結(jié)晶出其HCl鹽(0.53g)。m.p.223-224℃(化合物128)。
實施例126(±)-3-(2-羥乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒁叶?9ml)和叔丁醇鉀(1.5g)的溶液用化合物102(0.8g)處理。攪拌過夜之后，將反應物加熱至55℃1小時。冷卻反應物，用水稀釋，用EtOAc提取，用鹽水洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑，得到清徹液體，用徑向色譜將該液體提純(用20％EtOH-2％MH4OH-CHCl3洗脫)，然后從乙醚中結(jié)晶出，得到白色固體物(0.45g)。m.p.119.5-120.5℃(化合物129)。
實施例1273-丁硫基-4-羥基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?(20.9g)，DMSO(20ml)和2NNaOH(205ml)的溶液加熱回流過夜。將該溶液冷卻至15℃，加入濃HCl至pH為1為止。收集固體物，用水洗，干燥得固體物(17.68g)，以庚烷中重結(jié)晶得白色晶體。m.p.72-72.5℃(化合物130)。
實施例128(±)外-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑷交?0.7g)和化合物130(0.5g)的THF(20ml)溶液于冰-水中冷卻。滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml)，接著滴加入(±)內(nèi)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(0.29g)。移去冷卻器，1小時后蒸出溶劑。將殘留物于冷水中形成懸浮液，酸化，用乙醚提取。將水相調(diào)至堿性，再用EtOAc提取。干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜(以5％EtOH-0.5NH4OH-CHCl3洗脫)提純殘留物，得到清徹油狀物。從EtOAc中結(jié)晶出該HCl鹽，為白色晶體(0.44g)。m.p.147-148℃(化合物131)。
實施例129(±)-3-(2-[3-{1，2，5-噻二唑氧基}]乙氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑷交?0.35g)和3-羥基-1，2，5-噻二唑(0.14g)的THF(15ml)溶液于冰-水中冷卻。滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.21g)，接著加入(±)-3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.35g)。移去冷卻器，將反應物攪拌1小時，蒸出溶劑。將殘余物在冷水中形成懸浮液，酸化，用乙醚提取。將水相調(diào)成堿性，用EtOAc提取。用鹽水洗滌提取液，干燥，蒸出溶劑，用徑向色譜提純殘留物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)得到清徹油狀物，從丙酮中結(jié)晶出該HCl鹽，為白色粉末(0.34g)。m.p.178-179℃(化合物132)。
實施例130(±)-外-3-丁氧基-4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.2]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑼?7-氮雜雙環(huán)[2.2.2]庚-3-醇(0.4g)(參見，J.Org.Chem.1994，59，1771)的THF(25ml)溶液在冰-水中冷卻，滴加1.6M正丁基鋰的己烷(3.5ml)液處理。移去冷卻器，15分鐘之后，加入化合物79(0.65g)。再過45分鐘之后，將反應物加熱回流過夜，蒸出溶劑，將殘余物水中形成懸浮液，酸化混合物，用乙醚提取，將水相調(diào)至堿性，用EtOAc提取。干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜提純殘留物(先用5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3，然后用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)，得到清徹油狀物，從EtOAc-乙醚中結(jié)晶出其HCl鹽，為絮狀白色晶體(0.4g)。m.p.116-117℃(化合物133)。
實施例131(±)-3-丁氧基-4-(3-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)?±)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(0.5g)的THF(20ml)懸浮液，滴加1.6M正丁基鋰的己烷(4.6ml)液處理。1小時后，加入化合物79(0.6g)，將反應物加熱回流6.5小時。蒸出溶劑，將殘留物于冷水中形成懸浮液，酸化，用乙醚提取。將水相調(diào)成堿性，用CHCl3提取。干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜提純殘留物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)得到清徹油狀物。從EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽，當白色固體(0.38g)。m.p.124-125℃(化合物134)。
實施例1323-丁氧基-4-(順-1R-2-氨基環(huán)戊氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)㈨?1R-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸鹽(0.35g)的THF(25ml)懸浮液在冰-水中冷卻，同時加入1.6M正丁基鋰的己烷(3.2ml)液處理。移去冷卻浴30分鐘之后，加入化合物79(0.3g)，將反應物加熱回流1小時。再次加入化合物79(0.3g)。將反應物加熱回流過夜。蒸出溶劑，殘余物于冰-水中形成懸浮液，酸化，用乙醚提取。將水相調(diào)成堿性，用CHCl3提取，干燥提取液，蒸發(fā)溶劑，用徑向色譜提取殘余物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)得到淺黃色油狀物。從乙醚中結(jié)晶出HCl鹽，為棕褐色固體(0.19g)。m.p.105-06.5℃(化合物135)。
實施例133(±)-內(nèi)-3-己氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑹宥〈尖?0.65g)的THF(15ml)溶液用(±)-內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(0.64g)處理。10分鐘后，加入3-氯-4-己氧基-1，2，5-噻二唑(1.4g)，將反應物攪拌3天。蒸出溶劑，殘留物于冰-水中形成懸浮液，酸化混合物，用乙醚提取。將水相調(diào)成堿性，用EtOAc提取，干燥提取液，蒸出溶劑。用徑向色譜提純殘留物(用20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3洗脫)，得到清徹油狀物(0.5g)。從EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽，得到白色固體。m.p.160-161℃(化合物136)。
按參考文獻所述，通過拆分酮(參考Novo專利)還原法，來獲得內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇的拆分對映體。
實施例134(5S，6S)-內(nèi)-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑹宥〈尖?0.65g)的THF(25ml)溶液用(5S，6S)-內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(0.65g)處理。5分鐘后在冰-水中將反應物冷卻，加入化合物1(1.2g)。移去冷卻器，攪拌反應物過夜。蒸出溶劑，殘留物在冰-水中形成懸浮液，酸化混合物，用乙醚提取。將水相調(diào)成堿性，用EtOAc提取，干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜提純殘留物(用20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3洗脫)得到油狀物。從EtOAc中結(jié)晶出HCl鹽，為絮狀白色結(jié)晶(0.59g)。m.p.201℃，[α]D＝11.44°(EtOH)，(化合物137)。
實施例135(5R，6R)-內(nèi)-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑使用制備化合物137所述之方法，由(5R，6R)-內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(0.65g)、叔丁醇鉀(0.65g)和化合物1(1.2g)，得到334559 HCl鹽的白色絮狀晶體(0.62g)。m.p.201-202℃，[α]D＝-12.33(EtOH)(化合物138)。
實施例1361-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-6.8-二烯-5-酮將乙基-4-(N-吡咯)丁酸酯(參見Tetrahedron Letters 1994，35，3905)(3.64g)的CH2Cl2(400ml)溶液，滴加1M BBr3的CH2Cl2(60ml)液處理。30分鐘后，用水(50ml)將反應猝滅，用NaHCO3水溶液中和。分離出有機相、用水NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥，蒸出溶劑。用高壓色譜提純該殘留物(用10％EtOAc-己烷→30％EtOAc-己烷梯度液洗脫)得到油狀物(5.2g)(化合物139)。
實施例137(±)-順+反-1-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-醇將化合物139(5.2g)，5％Rh/Al2O3(1.3g)于EtOH(95ml)中的混合物與H2在60PSi壓力下反應2小時，加入另一等分量5％Rh/Al2O3(1.3g)與H2反應繼續(xù)過夜。除去催化劑，蒸出溶劑，得到油狀物(4.2g)，該物有與醇類相應的質(zhì)譜譜圖m/e＝141(化合物140)。
實施例138(±)-反-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-5-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?40(0.7g)的THF(20ml)溶液用叔丁醇鉀(0.6g)處理，5分鐘之后，加入化合物1(1.1g)，將反應物攪拌1小時，然后加熱回流1小時。蒸出溶劑，將殘余物在冰-水中形成懸浮液，酸化混合物。用乙醚提取之后，將水相調(diào)成堿性，用EtOAc提取，干燥EtOAc提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜提純該殘留物(用5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫)得到油狀物。從EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽，為白色固體(0.21g)，m.p.162-163℃(化合物141)。
實施例139(±)-順-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-5-氧)-1，2，5-噻二唑當化合物141進行色譜純化之際進一步洗脫，得到另一清徹油狀物，從EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽，為白色固體(0.18g)。m.p.125-126℃(化合物142)。
實施例140(±)-反-3-丁硫基-4-(2-二甲基氨基環(huán)戊氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)⑹宥〈尖?0.7g)的THF(20ml)溶液用(±)-反-2-二甲基氨基環(huán)戊醇(0.8g)。10分鐘后，將反應物于冰-水中冷卻，加入化合物1(1.25g)。移去冷卻器，將反應物攪拌過夜。加熱回流2小時之后，蒸出溶劑，將殘留物于冰-水中形成懸浮液并酸化混合物。用乙醚提取該混合物，水相調(diào)至堿性。用EtOAc提取，干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜提純(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)得到棕褐色液體。從EtOAc-乙醚中結(jié)晶出該HCl鹽、得到白色固體(0.55g)。m.p.124-125℃(化合物143)。
實施例1413-丁硫基-4-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，2，5-噻二唑?qū)⑹宥〈尖?0.6g)的THF(20ml)溶液，用2-二甲基氨基乙醇(0.5ml)處理。5分鐘后，加入化合物1(1.05g)，將反應物攪拌2小時。蒸出溶劑，殘留物于冰-水中形成懸浮液，酸化混合物。用乙醚提取該混合物，將水相調(diào)成堿性。再用EtOAc提取，干燥提取液、蒸出溶劑，用徑向色譜提純該殘留物(用5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫)得到油狀物。從EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽，為白色固體(0.47g)。m.p.104-105℃(化合物144)。
實施例142(±)-反-3-丁硫基-4-(N-叔丁羧基-4-羥基-吡咯烷-3-氧)-1，2，5-噻唑?qū)aOH(0.12g)和DMF(15ml)的混合物用化合物130(0.95g)處理，將反應物攪拌1小時。用3，4-環(huán)氧-N-叔丁基羧基吡咯烷(0.8g)處理該溶液，并加熱60℃過夜。然后將反應物溫度升至110℃7.5小時。蒸出溶劑，將殘留物于冰-水中形成懸浮液，用EtOAc提取該混合物。用水、鹽水洗滌該提取液，干燥蒸出溶劑。用徑向色譜提純該殘留物(用50％EtOAc-己烷洗脫)得到油狀物(0.44g)化合物145)。
實施例143(±)-反-3-丁硫基-4-(4-羥基-吡咯烷-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?45(0.44g)的EtOAc(15ml)溶液冷卻(用冰-水浴)，同時通過HCl干氣流2分鐘。移去冷卻浴，5分鐘后蒸出溶劑。將殘留物溶解在冷水中，用乙醚提取，水相調(diào)至堿性。用EtOAc提取水相，干燥提取物，蒸出溶劑，用徑向色譜提純殘留物(用20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3洗脫)得到白色固體。從丙酮-乙醚中結(jié)晶出其HCl鹽，得白色固體(0.23g)。m.p.106-108℃(化合物146)。
實施例144(±)-內(nèi)-3-丁氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑹宥〈尖?0.62g)的THF(10ml)溶液用(±)-內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(0.64g)處理，5分鐘之后，將反應物在冰-水中冷卻，加入化合物77(1.5g)，移去冷卻器，將反應物攪拌過夜。蒸出溶劑，將殘留物于冰-水中形成懸浮液，酸化混合物，用乙醚提取混合物。將水相調(diào)至堿性，用EtOAc提取，干燥提取液、蒸出溶劑、用徑向色譜提純殘留物(用20％EtOH-20％NH4OH-CHCl3洗脫)，以EtOAc中結(jié)晶出HCl鹽，得到白色固體物(0.21g)。m.p.172-173℃(化合物147)。
實施例145(±)-3-(4-苯基丁硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物40基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和1-碘-4-苯基丁烷(4.92g)，得到該標題化合物，從乙醚-EtOAc-CHCl3中結(jié)晶出其HCl鹽(0.59g)。m.p.136-139℃(化合物148)。
實施例146(±)-3-(3-苯基-2-丙烯基硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物44基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和肉桂基溴(3.73g)，得到該標題化合物，從乙醚-EtOAc-CHCl3中結(jié)晶出其HCl鹽(0.095g)。m.p.211-213℃(化合物149)。
實施例147(±)-3-(3-[4-氟苯基]丙-3-酮硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物40基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和1-氯-3-(4-氟苯基)丙-3-酮(3，52g)，得到該標題化合物，從乙醚-EtOAc-CHCl3中結(jié)晶出該HCl鹽(0.375g)。m.p.203-204℃(化合物150)。
實施例148(±)-3-(3-[N-酚噻嗪基]丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物13基本相同方法，原料用1-溴-3-(N-酚噻嗪基)丙烷(1.25g)和化合物12(1.15g)得到該標題化合物，從EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽(0.35g)。m.p.194-196℃(化合物151)。
實施例149(±)-3-(3-[4-氟苯基]-3-[4-氟苯氧基]丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物13基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和1-氯-3-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯氧基)丙烷(2.6g)，得到該標題化合物，從EtOAc-乙醚中結(jié)晶出其草酸鹽(0.42g)m.p.87-96℃(化合物152)。
實施例150(±)-3-(3-苯基-3-[4-三氟甲基苯氧基]丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物(13基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和1-氯-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙烷(2.0g)，得到該標題化合物，從CHCl3-乙醚中結(jié)晶出其草酸鹽(0.198g)，m.p.74-83℃(化合物153)。
實施例151(±)-3-(4，4，4-三氟丁硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物13基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和溴-4，4，4-三氟丁烷(1.81g)，得到該標題化合物，從CHCl3乙醚中結(jié)晶出其HCl鹽(1.43g)。m.p.128-130℃(化合物154)。
實施例152(±)-3-(3-[3-吡烷基]丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，1，5-噻二唑使用與制備化合物13基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和溴-3-[3-吡啶基]丙烷(1.42g)。得到標題化合物。從CHCl3-乙醚-EtOAc結(jié)晶出其HCl鹽(0.92g)。m.p.202-204℃(化合物155)。
實施例153(±)-內(nèi)-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物72基本相同之方法，原料用化合物48(1.15g)和溴-2-苯氧基乙烷(3.8g)，得到標題化合物。從CHCl3-乙醚-EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽(0.11g)。m.p.144-146℃(化合物156)。制備(±)-外-甲基-6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的另一方法(±)-外-甲基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-7-酮-2-甲酸酯將KOH(39.9g/712mmol)加入到7-乙酰氧基-7-氰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯(J.Org，Chem.1989，54，2893)(35.6g/142mmol)，乙醇(450ml)，和水(90ml)的溶液中。室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)除去乙醇，然后用乙酸乙酯提取水溶液殘余物。用硫酸鎂干燥有機提取液，然后蒸發(fā)。用硅膠高壓液相制備色譜提純，用10-100％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到該標題化合物(9.2g/50.8mmol)。(±)-外-甲基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-酮-2-甲酸酯將2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-7-酮-2-甲酸(±)-外-甲酯(9.2g/50.8mmol)，用5％碳載鈀(0.5g)于甲醇(150ml)中，35 PSIG壓力下催化加氫，室溫下維持1小時。濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到該標題化合物(9g)。(±)-外-甲基-6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯將硼氫化鈉(1.4g/36.1mmol)加入到(±)-外-甲基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-酮-2-甲酸酯(6g/32.8mmol)和三氯化鈰七水合物(13.4g/36.1mmol)與甲醇(55ml)的混合物中(溫度0℃)，并于室溫下攪拌過夜。蒸出反應物，將殘余物于水中處理，然后用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機提取物，然后蒸發(fā)。用閃蒸色譜于硅膠柱提純該殘余物(用25％乙酸乙酯的己烷液洗脫)，得到標題化合物(3.6g/19.5mmol)。(±)-內(nèi)-甲基-6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯用高壓液相色譜硅膠柱，用10％→80％EtOAc-己烷梯度液洗脫，成功地分離(±)-外-甲基-6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯和(±)-內(nèi)-甲基-6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，化合物12。
實施例154(±)-外-3-丙硫基-4-(2-甲氧基羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑室溫下，將氫化鈉(19.5mmol)加入到(±)-外-甲基-6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯(3.6g/19.5mmol)的THF(200ml)溶液中。將反應物攪拌1小時，即將3-氯-4-丙硫基-1，2，5-噻二唑(3.8g/19.5mmol)的THF(50ml)液加入反應物中，并于室溫下攪拌16小時。將反應物傾入水中，用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機提取液，然后蒸發(fā)。用制備高壓液相色譜硅膠柱將殘留物提純用5→50％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到[外型]該標題化合物(2.1g/6.1mmol)(化合物157)。
實施例155(±)-外-丙磺?；?4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)1，2，5-噻二唑?qū)⑦^硫酸氫鉀R(7.6g/12.4mmol)的水溶液(30ml)加入到(±)-外-2-丙硫基-4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(2.1g/6.1mmol)，水(10ml)和THF(20ml)的溶液中。室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯(3×50ml)提取反應物。用水、飽和NaHCOC3水溶液，水洗滌該有機提取液，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到(±)-外-3-丙磺?；?4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(2.4g)(化合物158)。
實施例156(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑室溫下，將氫化鈉(4.1m mol)加入到4，4，4三氟丁醇的THF(35ml)溶液中。攪拌2小時后即加(±)-外-3-丙磺?；?4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(1.0g/2.7mmol)的THF(5ml)液于反應物中。將反應物回流16小時并傾入鹽水中，然后用乙酸乙酯(3×75mL)提取。用硫酸鎂干燥有機提取物，得到標題化合(1.0g，2.5mmol)(化合物159)。
實施例157(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒌獯谆坠柰?0.4ml/3.0mmol)加入到(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(1.0g，2.5mmol)和二氯甲烷(30ml)溶液中，將反應物回流16小時，傾進甲醇(25ml)中，于室溫攪拌15分鐘，然后蒸發(fā)，用徑向色譜以硅膠提純該殘余物，用2％乙醇/10％三乙胺的乙酸乙酯液洗脫，得標題化合物，分離出其草酸鹽，得到251mg產(chǎn)物(mp＝115-120℃)(化合物160)。
實施例158(±)-外-3-(己氧基)-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物160基本相同之方法，只不過用已醇代替上述4，4，4-三氟丁醇，得到標題化合物的單酸鹽。m.p.128-130℃(化合物161)。
實施例159(±)-內(nèi)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物160基本相同之方法從(±)-內(nèi)-甲基-6-羥基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯獲得該標題化合物。分離出其草酸鹽。m.p.151-153℃(化合物162)。
實施例160(±)-外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-甲氧基羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑于100℃，將亞硫酸鈉9水合物(1g，4.1mmol)加入到(±)-外-3-丙磺?；?4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(1.3g，3.5mmol)的DMF(25ml)液中。攪拌2小時后，即加入2-溴乙基4-氟苯基醚(0.9g，4.2mmol)的DMF(5ml)液于該反應物中。于100℃攪拌1小時，然后于室溫攪拌16小時。將反應物傾入鹽水中，然后用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并有機提取液，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。用徑相色譜以硅膠提純該殘余物，用30％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得該標題化合物(0.9g，2.1mmol)(化合物163)。
實施例161(±)-外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⒌獯谆坠柰?0.4ml，2.5mmol)加入到(±)-外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(0.9g/2.1mmol)和二氯甲烷(50ml)的溶液中。將反應物回流16小時，然后傾入甲醇(25ml)中，室溫下攪拌15分鐘，然后蒸發(fā)。用徑向色譜，以硅膠提純該殘留物，用2％乙醇/10％三乙胺的乙酸乙酯液洗脫，得到該標題化合物。分離出其草酸鹽得222mg產(chǎn)物。m.p.145-149℃(化合物164)。
實施例162(±)-內(nèi)-3-丙硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻唑?qū)?±)-內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇(5.1g/40mmol)加入到叔丁醇鉀(5.4g，48mmol)的THF(120ml)溶液中并于冰浴中冷卻。加入化合物37(8.0g，41mmol)，室溫下攪拌反應物3小時。加入乙酸乙酯，用水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到該標題化合物粗產(chǎn)物10.0g，用HPLC提純，用5％乙醇/氟仿液(加有0.5％NH4OH)洗脫，得8g標題化合物，為油狀物，71％產(chǎn)率(化合物165)。
實施例163(±)-內(nèi)-3-丙磺酰基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?±)-內(nèi)-3-丙硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(5.7g)的1N HCl溶液(24ml)用冰-水冷卻，5分鐘內(nèi)將過硫酸氫鉀(36.8g)的水(75ml)液滴加進去。移去冷卻浴，5小時后，用NaHSO3分解過剩之氧化劑。將反應物傾入冰中，將pH調(diào)為12。用EtOAc萃取混合物，用水洗滌提取液，干燥溶劑，蒸出溶劑得到分析純的該標題化合物，為油狀物(4.6g)(化合物166)。
實施例164(±)-內(nèi)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑?qū)?，4，4-三氟丁醇(0.32g)的THF(15ml)溶液在冰-水中冷卻用叔丁醇鉀(0.4g)處理。向反應物中滴加入化合物166(0.4g)的THF(10ml)溶液，將混合物攪拌1小時。用冷水稀釋該反應物，將pH調(diào)至12，用EtOAc提取混合物。干燥提取液，蒸出溶劑。用乙醚中的干燥HCl處理殘留物，收集生成之晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到白色固體(0.16g)。m.p.155-156℃(化合物167)用適當?shù)拇即?，4，4-三氟丁醇，用基本上相同的方法，獲得下述各化合物。
實施例165(±)-內(nèi)-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-丁炔醇獲得標題化合物，得其HCl鹽、89％產(chǎn)率。m.p.200-201℃(化合物168)。
實施例166(±)-內(nèi)-3-(反-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和反-2-丁烯醇獲得該標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率54％。m.p.160-161℃(化合物169)。
實施例167(±)-內(nèi)-3-(2-甲硫基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻唑從化合物166和2-甲硫基乙醇獲得該標題化合物HCl鹽，產(chǎn)率85％。m.p.169-170℃(化合物170)。
實施例168(±)-內(nèi)-3-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙醇獲得標題化合物之HCl鹽，產(chǎn)率73％。m.p.171-172℃(化合物171)。
實施例169(±)-內(nèi)-3-(4-甲硫基苯甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和4-甲硫基芐基醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率28％。m.p.155-156℃(化合物172)。
實施例170(±)-內(nèi)-3-(2-噻吩基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-噻吩甲醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率29％。m.p.134-135℃(化合物173)。
實施例171(±)-內(nèi)-3-(2-環(huán)己烯基氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-環(huán)己烯醇獲得標題化合物，為其HCl鹽、產(chǎn)率55％。m.p.179-180℃(化合物174)。
實施例172(±)-內(nèi)-3-(3-戊炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-戊炔醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率40％。m.p.118＝119℃(化合物175)。
實施例173(±)-內(nèi)-3-(3-己炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-己炔醇獲得標題化合物，產(chǎn)率27％。m.p.134-135℃(化合物176)。
實施例174(±)-內(nèi)-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-氯丙醇獲得標題化合物，為HCl鹽，產(chǎn)率48％。m.p.131-132℃(化合物177)。
實施例175(±)-內(nèi)-3-[2-(2-萘基(2-Napthalyl))乙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-(2-萘基(2-Napthalyl))乙醇獲得該標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率34％。m.p.134-139℃(化合物178)。
實施例176(±)-內(nèi)-3-(4-甲基-3-戊烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑。
從化合物166和4-甲基-3-戊烯醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率98％。m.p.113-114℃(化合物180)。
實施例177(±)-內(nèi)-3-(順-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和順-2-丁烯醇獲得該標題化合物，產(chǎn)率37％。m.p.151-152℃(化合物181)。
實施例178(±)-內(nèi)-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和環(huán)丙基甲醇獲得該標題化合物，為其鹽酸鹽，產(chǎn)率50％。m.p.165-166℃(化合物182)。
實施例179(±)-內(nèi)-3-(2-甲氧乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-甲氧乙醇獲得標題化合物，為其HCl鹽、產(chǎn)率25％。m.p-123-124℃(化合物183)。
實施例180(±)-內(nèi)-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-丁烯醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率20％。m.p.168-169℃(化合物184)。
實施例181(±)-內(nèi)-3-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-環(huán)丙基乙醇獲得標題化合物，為其HCl鹽、產(chǎn)率76％。m.p.152-153℃(化合物185)。
實施例182(±)-內(nèi)-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-丁炔醇獲得該化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率65％，m.p.198-199℃(化合物186)。
實施例183(±)-內(nèi)-3-(4，4，4，3，3，2，2-七氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑從化合物166和4，4，4，3，3，2，2-七氟丁醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率23％。m.p.192-193℃(化合物187)。
實施例184(±)-內(nèi)-3-[2-(3-三氟甲苯基)乙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-(3-三氟甲苯基)乙醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率38％。m.p.118-120℃(化合物188)。
實施例185(±)-內(nèi)-3-[2-(2-噻吩基)乙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-(2-噻吩基)乙醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率63％。m.p.119-120℃(化合物189)。
實施例186(±)-內(nèi)-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-)(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3，3，3，2，2-五氟丙醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率77％。m.p.208-209℃(化合物190)。
實施例187(±)-內(nèi)-3-(2-苯氧乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)辛基-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-苯氧基乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率80％。m.p.165-166℃(化合物191)。
實施例188(±)-內(nèi)-3-(4-正丁基芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和4-正丁基芐醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率18％。m.p.168-169℃(化合物192)。
實施例189(±)-內(nèi)-3-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-(4-甲氧苯基)丙醇獲得為其HCl鹽，產(chǎn)率54％。m.p.161-162℃(化合物193)。
實施例190(±)-內(nèi)-3-(4-氟芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和4-氟芐醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率71％。m.p.163-164℃(化合物194)。
實施例191(±)-內(nèi)-3-(2，4-二氟芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2，4-二氟芐醇獲得該標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率17％。m.p.168-169℃(化合物195)。
實施例192(±)-內(nèi)-3-[4-(三氟甲氧基)芐氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和4-三氟甲氧芐醇獲得，為HCl鹽，產(chǎn)率8％。m.p.185-186℃(化合物196)。
實施例193(±)-內(nèi)-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和4-氟丁醇獲得標題化合物，為其HCl鹽，產(chǎn)率56％。m.p.142-143℃(化合物197)。
實施例194(±)-內(nèi)-3-(4-叔丁基芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和4-叔丁基芐醇獲得該標題化合物HCl鹽，產(chǎn)率40％。m.p.192-194℃(化合物198)。
實施例195(±)-內(nèi)-3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和(±)-1-環(huán)丙基乙醇獲得標題化合物，為HCl鹽，產(chǎn)率39％。m.p.171-172℃(化合物199)。
實施例196(±)-內(nèi)-3-(2-環(huán)己基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物144和2-環(huán)己基乙醇獲得標題化合物，為HCl鹽，產(chǎn)率15％。m.p.139-141℃(化合物200)。
實施例197(±)-內(nèi)-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-甲基-2-丁烯醇獲得標題化合物，HCl鹽，產(chǎn)率60％。m.p.149-150℃，(化合物201)。
實施例198(±)-內(nèi)-3-(4-環(huán)己基丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和4-環(huán)己基丁醇獲得標題化合物HCl鹽。產(chǎn)率9％，m.p.130-132℃(化合物202)。
實施例199(±)-內(nèi)-3-(3-丁炔-2-氧)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和(±)-3-丁炔-2-醇獲得標題化合物鹽酸鹽，產(chǎn)率58％。m.p.179-180℃(化合物203)。
實施例200(±)-內(nèi)-3-(3-甲基-3-苯基丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-甲基-3-苯丁醇獲得標化合物HCl鹽，產(chǎn)率34％。m.p.145-147℃(化合物204)。
實施例201(±)-內(nèi)-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-氟丙醇獲得標題化合物的HCl鹽，產(chǎn)率72％。m.p.147-148℃(化合物205)。
實施例202(±)-內(nèi)-3-[3-(2-噻吩基)丙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-(2-噻吩基)丙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率75％。m.p.140-142℃(化合物206)。
實施例203(±)-3-(2-[4-氟苯氧基]乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物44基本相同的方法，原料用化合物12(1.15g)和1-溴-(4-氟苯氧基)乙烷(3.65g)得到標題化合物，從乙醚-EtOAc-CHCl3中結(jié)晶出其HCl鹽(1.55g)。m.p.160-161℃(化合物207)。
實施例204(±)-3-(2-甲硫基乙基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)?-(2-甲硫基乙基)-4-羥基-1，2，5-噻二唑(0.45g)和三苯基膦(0.7g)在冰-水中冷卻，同時滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml)，加完之后，加入(±)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.33g)，移去冷卻浴，攪拌反應物1小時。蒸出溶劑，殘留物于水中形成懸浮液，酸化混合物并用乙醚洗滌。調(diào)水溶液堿性，再用EtOAc提取，干燥提取液，蒸出溶劑，用徑向色譜提純殘留物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其HCl鹽，從丙酮中重結(jié)晶為0.6g白色晶體。m.p.177-178℃(化合物208)。
按基本上與合成化合物208相同的方法合成下述化合物。
實施例205(±)-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑從3-羥基-1，2，5-噻二唑(0.28g)樣品，三苯基膦(0.7g)、偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml)，和(±)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.33g)，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.36g)。m.p.240℃分解，(化合物209)。
實施例206(±)-3-己基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑從3-己基-4-羥基-1，2，5-噻二唑(0.93g)、三苯基膦(1.31g)、偶氮二甲酸二乙酯(0.8ml)和(±)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.64g)樣品，得到標題化合物之鹽酸鹽(1.11g)。m.p.163-164℃，分解，(化合物210)實施例2073-丁硫基-4-羥基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?(20.9g)，DMSO(20ml)，和2N NaOH(205ml)的溶液加熱回流過夜。將其冷至15℃，加入濃HCl直至pH為1。收集固體物，用水洗滌、干燥、得到固體物(17.68g)，用庚烷重結(jié)晶，得白色晶體。m.p.72-72.5℃(化合物211)。
實施例208(±)-3-(2-[3-{1.2.5-噻二唑氧基}]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑷交?0.35g)和3-羥基-1，2，5-噻二唑(0.14g)的THF(15ml)溶液在冰-水中冷卻滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.21g)，接著加入(±)-3-(2-羥乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1.2.5-噻二唑(0.35g)，移去冷卻浴，攪拌反應物1小時，蒸出溶劑。殘留物于冷水中形成懸浮液，用乙醚提取。將水相調(diào)成堿性，用EtOAc提取。用鹽水洗滌提取液、干燥，蒸出溶劑。用徑向色譜提純殘留物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脫)，得到清徹油狀物。從丙酮中結(jié)晶出其HCl鹽，為白色粉末(0.34g)，m.p.178-179℃(化合物212)。
實施例209(±)-外-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑?qū)⑷交?0.7g)和317260(0.5g)的THF(20ml)溶液，于冰-水中冷卻，滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml)，接著滴加入(±)內(nèi)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷(0.29g)。移去冷卻浴，1小時后蒸出溶劑。殘留物于冷卻中形成懸浮液，酸化，用乙醚提取。將水相調(diào)成堿性，再用EtOAc提取。干燥提取物，蒸出溶劑，用徑向色譜提純殘留物，用5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脫，得清徹油狀物。從EtOAc中結(jié)晶出其HCl鹽，為白色晶體(0.44g)。m.p.147-148℃(化合物213)。
實施例210(±)-內(nèi)-3[2-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-(4-氯苯基)乙醇獲得標題化合物為HCl鹽。產(chǎn)率50％，m.p.136-138℃(化合物214)實施例211(±)-內(nèi)-3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-(4-氟苯基)乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率61％，其HCl鹽m.p.135-136℃(化合物215)。
實施例212(±)-內(nèi)-3-[2-(3-甲苯基)乙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-(3-甲苯基)乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率57％，其HCl鹽m.p.114-115℃(化合物216)。
實施例213(±)-內(nèi)-3-(2-苯乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-苯基乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率70％，HCl鹽m.p.135-136℃(化合物217)。
實施例214(±)-內(nèi)-[2-(3-噻吩基)乙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和2-(3-噻吩基)乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率62％，HCl鹽m.p.142-144℃(化合物218)實施例215(±)-內(nèi)-3-芐氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和芐醇得標題化合物，產(chǎn)率71％，HCl鹽m.p.180-181℃(化合物219)。
實施例216(±)-內(nèi)-3-(4-三氟甲基芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和4-三氟甲基芐醇獲得標題化合物，產(chǎn)率76％，其馬來酸鹽m.p.174-175℃(化合物220)。
實施例217(5S，6S)-內(nèi)-3-(4-氟芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從(5S，6S)-化合物166和4-氟芐基醇獲得標題化合物，產(chǎn)率33％，其HCl鹽m.p.181-182℃(化合物221)。
實施例218(5R，6R)-內(nèi)-3-(4-氟芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從(5R，6R)-化合物166和4-氟芐醇獲得標題化合物，產(chǎn)率68％，其馬來酸鹽m.p.106-107℃(化合物222)。
實施例219(5S，6S)-內(nèi)-3-(4-三氟甲氧芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從(5S，6S)化合物166和4-三氟甲氧芐醇獲得標題化合物，產(chǎn)率52％，其HCl鹽m.p.138-140℃(化合物223)。
實施例220(5R，6R)-內(nèi)-3-(4-三氟甲氧基芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從(5R，6R)-化合物166和4-三氟甲氧芐醇獲得該標題化合物，產(chǎn)率71％，其馬來酸鹽m.p.114-115℃(化合物224)。
實施例221(5R，6R)-內(nèi)-3-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從(5R，6R)化合物166和2-環(huán)丙基乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率84％，其馬來酸鹽m.p.111-112℃(化合物225)。
實施例222(5S，6S)-內(nèi)-3-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從(5S，6S)化合物166和2-環(huán)丙基乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率78％，其馬來酸鹽m.p.109-110℃(化合物226)。
實施例223(5R，6R)-內(nèi)-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從(5R，6R)化合物166和3-甲基-2-丁烯醇獲得標題化合物，產(chǎn)率81％，其馬來酸鹽m.p.141-142℃(化合物227)。
實施例224(±)-內(nèi)-3-(2-環(huán)亞丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑從化合物146和2-環(huán)亞丙基乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率67％，其馬為酸鹽m.p.100-101℃(化合物228)。
實施例225(±)-內(nèi)-3-(3-環(huán)丙基丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧基)-1，2，5-噻二唑從化合物166和3-環(huán)丙基丙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率62％，其馬來酸鹽m.p.114-115℃(化合物229)。
實施例226(±)-內(nèi)-3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑從化合物166和1-環(huán)丙基乙醇獲得標題化合物，產(chǎn)率78％，馬來酸鹽m.p.161-162℃(化合物230)。
實施例227(±)外-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑用制備化合物131的同樣方法，從3-羥基-1，2，5-噻二唑(0.14g)，三苯基膦(0.35g)，偶氮二甲酸二乙酯(0.21ml)和(±)-內(nèi)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-醇(0.15g)得到標題化合物，為其HCl鹽(0.096g)，m.p.223℃，分解(化合物231)。
實施例228(±)-3-(3-[3-三氟甲基-4-氯苯基]丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物103相同的方法，原料用(3-三氟甲基-4-氯苯基)丙醇和化合物102，并用色譜提純其產(chǎn)物得標題化合物，為其HCl鹽，m.p.144-146℃(化合物232)。
實施例229(±)-3-(3-苯基丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用與制備化合物103相同的方法，原料用3-苯基丙醇和化合物102，經(jīng)色譜提純其產(chǎn)物，得標題化合物，為鹽酸鹽其m.p.194-196℃(化合物233)。
實施例230(R)-3-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑用與制備化合物114相同的方法，原料用2-環(huán)丙基乙醇和從(R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇制得的化合物102，經(jīng)色譜提純其產(chǎn)物，得標題化合物，從丙酮中結(jié)晶出其HCl鹽，m.p.189-190℃(化合物234)。
實施例2313-乙氧基-4-羥基-1，2，5-噻二唑?qū)⒒衔?3(8.2g)，2N NaOH(100ml)，和DMSO(10ml)的混合物加熱回流過夜，冷卻反應物，用乙醚提取。用濃HCl酸化水相，在冰-水中冷卻30分鐘。過濾所得混合物收集固體，用少量冷水洗滌，得到白色晶體(4.4g)。從庚烷中重結(jié)晶，得到白色片狀物。m.p.104.5-105.5℃(化合物235)。
實施例2323-丙硫基-4-羥基-1，2，5-噻二唑?qū)?-氯-4-丙硫基-1，2，5-噻二唑(10g，化合物37)，2N NaOH(100ml)，和DMSO(10ml)混合物加熱回流24小時，冷卻該溶液，用乙醚提取。用濃HCl酸化水相，在冰-水中冷卻3小時。收集所得固體，用少量冷水洗滌，得到白色固體(8.15g)，從庚烷中重結(jié)晶，得到白色晶體。m.p.84-85℃(化合物236)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其季銨化形式選自具有式I的下列化合物 其中W為氧或硫；R選自氫，氨基，鹵素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4SOR4，-SO2R4，C3-10-環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，-Z-C4-12(環(huán)烷基烷基)；R4選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的基團取代；或R為苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；Z為氧或硫，R5為C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基；Y為5或6員雜環(huán)基；G選自下列氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)系之一 或G為可任選地被取代的C3-C8環(huán)烷基，其中環(huán)烷基的取代基選自R1和R2；或可任選地被取代的C1-6烷基，其中取代基為-NR6R7；R6和R7獨立地選自氫，C1-6烷基；或R6和R7與氮原子一起任選地形成4-至6-員環(huán)；R1和R2獨立地選自氫，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，和被一個或多個獨立地選自-OH，-COR6′，CH2OH，鹵素，-NH2，羧基，或苯基取代的C1-5烷基；R6′為氫，C1-6烷基；R3選自氫，C1-5烷基，C2-5烯基，和C2-5炔基；n為0，1或2；m為0，1或2；p為0，1或2；q為1或2；r為0，1或2； 為單或雙鍵；條件是當W為氧而G為烷基時，R選自氫，氨基，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，和-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)，苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；Z為氧或硫；R5選自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基；或其藥用鹽或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W為S。
3.如權(quán)利要求1或2任一項所要求的化合物，其中r為0。
4.如權(quán)利要求1或3任一項所要求的化合物，其中W為O。
5.如權(quán)利要求1至4任一項所要求的化合物，其中G選自het-，het-2，het-3，het-5，het-6，和het-7。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中G是未飽和的。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中G選自
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中G為
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們選自(±)-3-甲氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-乙氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丙氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-戊氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-己氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-甲基戊氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-氯-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丙硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(S)-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-己硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3，3-二甲基丁硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(2-噻吩基硫基)乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑；(±)-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-((1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)甲氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-丁氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁氧基-4-(3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁氧基-4-(1-甲基-3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑，(S)-3-丁氧基-4-(1-甲基-3-吡咯烷甲氧基)-1，2，5-噻二唑；(S)-3-丁氧基-4-(2-吡咯烷甲氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基- 4-(2-(三甲基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑磺化物，3-丁氧基-4-(2-(二甲基氨基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑，(R)-3-戊硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-甲基戊硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯基丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-氰基芐硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-氟芐硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-苯基乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，內(nèi)-3-丁氧基-4-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁氧基-4-(6-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-氯-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-氯-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-氰基芐硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基-4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-(3-氮雜環(huán)丁烷氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁氧基-4-(2-二甲基氨基環(huán)戊氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-(3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(2-硫代-5-三氟甲基噻吩基)乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-N-(2-噻唑烷酮基)丙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-(外-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-基氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-4-[3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(1-丁硫基)-4-[內(nèi)-6-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯丙硫基)-4-[內(nèi)-6-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-[3-(4-氟苯基)丙硫基]-4-[3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙硫基}-4-[3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑；和(±)-3-(1-丁氨基)-4-[3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑；或其藥用鹽或溶劑化物。
10.如權(quán)利要求1至9任一項所要求的化合物，其中如果G是具有7至11個碳原子和環(huán)氮原子的飽和氮雜雙環(huán)基，其中環(huán)氮原子與W被2或3個環(huán)碳原子分開，則R選自R4，C3-10-環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)其中R4選自可任選地被取代的C5-15烷基，可任選地被取代的C2-15烯基，和可任選地被取代的C2-15炔基，其中這類取代基是一個或多獨立地選自鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基的基團；其中苯基或苯氧基可任選地被一個或多個選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的取代基取代；或R4是取代的C1-C4烷基，其中取代基選自-CN，-OCF3，CF3，-CONH2和-CSNH2；R是被-CN，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代的苯基；或R是-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；或R是芐氧羰基，它們各自可任選地被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代。
11.如權(quán)利要求1至10任一項所要求的化合物，其中---是雙鍵，或p為0，或G選自het-1，het-2，het-3，其中n，m，p各自為0或1；het-4，het-5，het-6其中n，m，p各自為0或1；和het-7其中m，q各自為0或1。
12.如權(quán)利要求1至11任一項所要求的化合物，其中G是氮雜環(huán)系。
13.如權(quán)利要求1至12任一項要求的化合物，其中G是具有少于7或多于11個環(huán)碳原子的氮雜雙環(huán)系。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自(±)-3-(2-甲硫基乙基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3 -己基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁基磺?；?4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丙基磺?；?4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯基丙炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(反式-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(順式-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-苯氧基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[4-氯苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[2-甲氧基-5-吡啶基]丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(反式-3-氯-2-丙烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[4-氟苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-戊烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(環(huán)丁基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[苯硫基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[1-萘氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[4-溴苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑(±)-3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-羥基-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁硫基-4-(1--氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[3-{1，2，5-噻二唑氧基}]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁氧基-4-(7--氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁氧基-4-(3-哌啶基氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基-4-(順式-1R-2-氨基環(huán)戊氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-己氧基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(5S，6S)-內(nèi)-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(5R，6R)-內(nèi)-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-順式-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁硫基-4-(2-二甲基氨基環(huán)戊氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-(2-二甲氨基乙氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁硫基-4-(N-叔丁基羧基-4-羥基吡咯烷-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁硫基-4-(4-羥基吡咯烷-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-丁氧基-4-(1--氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-苯基丁硫基)-4-(1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯基-2-丙烯硫基)-4-(1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[4-氟苯基]丙-3-酮硫基)-4-(1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[N-吩噻嗪基]丙硫基)-4-(1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[4-氟苯基]-3-[4-氟苯氧基]丙硫基)-4-(1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯基-3-[4-三氟甲基苯氧基]丙硫基)-4-(1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4，4，4-三氟丁硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[3-吡啶基]丙硫基)-4-(1--氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-(1--氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丙硫基-4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丙基磺?；?4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-(己氧基)-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-6-基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-丙硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-丙基磺酰基-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(反式-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-甲硫基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-甲硫基芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-噻吩基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-環(huán)己烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-戊炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-己炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-[2-(2-萘基)乙氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-氯-α-環(huán)丙基芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-甲基-3-戊烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(順式-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4，4，4，3，3，2，2-七氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-(3-三氟甲基苯基)乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-(2-噻吩基)乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-苯氧基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-正丁基芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-氟芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2，4-二氟芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-(三氟甲氧基)芐氧基]-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-叔丁基芐氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-環(huán)己基乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(4-環(huán)己基丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-丁炔-2-氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-甲基-3-苯基丁氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-內(nèi)-3-(2-[4-氟苯氧基]乙硫基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-甲硫基乙基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-己基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-羥基-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[3-{1，2，5-噻二唑氧基}]乙氧基)-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁硫基-4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，
15.如權(quán)利要求1至14任一項所要求的化合物是外式。
16.如權(quán)利要求1至15任一項所要求的化合物是內(nèi)式。
17.如權(quán)利要求1至16任一項所要求的化合物，其中G是2-氮雜-2.2.2-氮雜雙環(huán)取代基。
18.如權(quán)利要求1至17任一項所要求的化合物，其中G是2.2.1-氮雜雙環(huán)取代基
19.如權(quán)利要求1至18任一項所要求的化合物，其中G是任意取代的環(huán)烷基NR6R7，其中R1和R2不是羥基。
20.如權(quán)利要求1至19任一項所要求的化合物其中R1和R2不是羥基。
21.制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括式III化合物。 其中P為R9SO2或鹵素；R9為C1-8直鏈或支鏈烷基或芳基；R選自氫，氨基，鹵素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，-Z-C4-12(環(huán)烷基烷基)；R4是C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的基團取代；或R為苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；其中Z為氧或硫，R5選自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基；Y為5或6員雜環(huán)基；與G-(CH2)r-W-h+反應；其中h+為烷氧化金屬；W為氧或硫；G選自下列氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)系之一 或G為取代的C3-C8環(huán)烷基或取代的C1-6烷基，其中取代基為-NR6R7；R6和R7獨立地選自氫，C1-6烷基；或R6和R7與氮原子一起任選地形成4-至6-員環(huán)；其中-(CH2)r-W-噻二唑基可連接到氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)的任一碳原子上；R1和R2可存在于任何位置，包括連接-(CH2)r-W-噻二唑環(huán)的點，并獨立的地選自氫，直鏈或支鏈C1-15烷基，直鏈或支鏈C2-5烯基，直鏈或支鏈C2-5炔基，直鏈或支鏈C1-10烷氧基，和被一個或多個獨立地選自-OH，-COR6′，CH2OH，鹵素，-NH2，通過碳或氧原子連接的羧基，或苯基取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；R3選自氫，直鏈或支鏈C1-5烷基，直鏈或支鏈C2-5烯基，直鏈或支鏈C2-5炔基；R6′為氫，C1-6烷基；n為0，1或2；m為0，1或2；p為0，1或2；q為1或2；r為0，1或2； 為單或雙鍵。
22.式IV化合物。 其中R15和R16獨立地選自氫，R10R11R12Si，和R13R14R15′Si；R選自氫，氨基，鹵素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)其中R4選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，CONH2或-CSNH2取代；或R選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z為氧或硫，R5選自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基，而Y為5或6員雜環(huán)基；條件是當R為氫，氨基，或鹵素時，R16將選自(R10R11R12Si)和(R13R14R15′Si)。
23.權(quán)利要求22的化合物其中R15和R16獨立地選自(R10R11R12Si)和(R13R14R15′Si)。
24.制備式IV化合物的方法 包括其中P為Cl的式III化合物 與R8N[(R10R11R12Si)(R113R14R15Si)]反應，其中R8選自Li，Na，或K；R10，R11，R12，R13，R14和R15′獨立地選自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C3)烷基；R15和R16獨立地選自氫，R10R11R12Si，和R13R14R15′Si；Si是甲硅烷基；R15和R16獨立地選自氫，(R10R11R12Si)，和(R13R14R15′Si)；而R選自氫，氨基，鹵素，NHR6，NR6R7，R4，OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)，其中R4選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R為苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z為氧或硫，R5選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，而Y為5或6員雜環(huán)基；
25.權(quán)利要求24的方法，其中R15和R16選自(R10R11R12Si)，和(R13R14R15′Si)。
26.式V化合物。 其中W′選自O，S和SO2；R17選自C1-C6烷基，芳基，R19取代的烷基，和R19取代的芳基；R19選自直鏈或支鏈C1-C6烷基，直鏈或支鏈C2-C6烯基，鹵素，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)烯基，COR20，C2-C10?；珻O2R20，(C1-C6烷基)2氨基，NO2，SR20，OR20，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C16芳基烷基；R20獨立地選自氫和C1-C4烷基；其中R19取代基可連接在任何可連接的碳原子上；R18為R4SO2，Cl，Br或I；R4選自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的基團取代；條件是當W′為0；而R為C1-C5烷基或芳基時，則R18選自R4SO2，Br或I；或其藥用鹽或溶劑化物。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中W′是S或SO2。
28.權(quán)利要求26或27任一項所要求的化合物，其中R17選自C1-C6烷基和R19取代的烷基。
29.權(quán)利要求26的化合物，它們選自3-氯-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-(1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑，3-溴-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-碘-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑；3-氯-4-丁磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-甲氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑，3-乙氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-甲基戊氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑，3-丙氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-戊氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑，3-己氧基-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑，3-氯-4-丙磺?；?1，2，5-噻二唑，3-氯-4-甲磺?；?1，2，5-噻二唑，3-氯-4-戊磺?；?1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑，3-氯-4-(4-甲基戊磺?；?-1，2，5-噻二唑，
30.權(quán)利要求29的化合物，其中化合物選自3-氯-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-(1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑，3-溴-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-碘-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙磺?；?1，2，5-噻二唑，3-氯-4-丁磺酰基-1，2，5-噻二唑，
31.制備式II和III化合物的方法， 其中P為R9SO2或鹵素；R9為C1-8直鏈或支鏈烷基或芳基；W為氧或硫；R選自氫，氨基，鹵素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-環(huán)烷基，C4-12-(環(huán)烷基烷基)，-Z-C3-10-環(huán)烷基，-Z-C4-12-(環(huán)烷基烷基)，其中R4選自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它們各自可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的基團取代；或R為苯基或芐氧羰基，它們各自可任選地被獨立地選自鹵素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R選自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；其中Z為氧或硫，R5選自C1-5烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基，而Y為5或6員雜環(huán)基；和G選自下列氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)系之一 或G可為任選地取代的C3-C8環(huán)烷基或可任選地被取代的C1-6烷基，其中取代基為-NR6R7；R6和R7獨立地選自氫，C1-6烷基；或R6和R7與氮原子一起任選地形成4-至6-員環(huán)；R1和R2獨立地選自氫，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，和被-OH，-COR6′，CH2OH，鹵素，-NH2，羧基，或苯基取代的C1-5烷基；R3選自氫，C1-5烷基，C2-5烯基，和C2-5炔基；R6′為氫，C1-6烷基；n為0，1或2；m為0，1或2；p為0，1或2；q為1或2；r為0，1或2； 為單或雙鍵；包括a)(CN)2與選自其中V為O或S的R4-V-H和G(CH2)r-W-H化合物反應；和b)與S2Cl2反應。
32.一種藥物制劑，包含作為活性成分的權(quán)利要求1至20任一項中要求的化合物和一種或多種藥用載體或稀釋劑。
33.權(quán)利要求1至20任一項所要求的化合物用于治療與蕈毒膽堿能受體失調(diào)有關(guān)的病癥。
34.權(quán)利要求1至20任一項所要求的化合物用于與蕈毒膽堿能受體相互作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及有治療活性的氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)化合物，制備它們的方法和含有這些化合物的藥物組合物。這些新化合物可用于治療由蕈毒膽堿能受體機能失調(diào)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
文檔編號C07D453/06GK1145364SQ9512038
公開日1997年3月19日 申請日期1995年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月24日
發(fā)明者C·A·阿爾特, L·梅力特, C·H·米奇, G·A·羅斯, R·L·羅比, E·E·范米特, J·S·華德 申請人:伊萊利利公司