專利名稱：新穎的7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-7-(取代)-8-(取代)-9-[[(取代氨基)取代]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a，-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺類，此后稱作7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素類，它對包括抗四環(huán)素的生物體在內(nèi)的廣譜生物體顯示了抗菌活性，并且作為抗菌素是有用的。
本發(fā)明也涉及用于制備本發(fā)明新穎化合物的新穎的9-[(鹵代?；?酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素中間體，以及制備新穎化合物和中間體化合物的新穎方法。
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新穎的7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素類，以式Ⅰ和Ⅱ表示;涉及將這些化合物用于治療溫血動物感染性疾病的方法;涉及含有這些化合物的藥物制劑;涉及新穎的中間體化合物和這些化合物的制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及式Ⅰ和Ⅱ的化合物，它們對耐四環(huán)素菌株具有增進的抗菌活性，并且對于通常對四環(huán)素敏感的菌株具有高水平的活性。
在式Ⅰ和Ⅱ中，X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2時R1＝氫，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團;選自巰甲基，α-巰乙基，α-巰基-1-甲基-1-乙基，α-巰丙基和α-巰丁基的α-巰基(C1-C4)烷基基團;選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團;羧基(C1-C8)烷基基團;選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團;取代的(C6-C10)芳基基團(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基和羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團;取代的(C7-C9)芳烷基基團[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，硝基，羥基，氨基，單或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，氰基和羧基];
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基;
當R3與R4不同，不對稱的碳原子立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);
W選自氨基;羥氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基)以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對映體和對映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基基團(取代基選自環(huán)丙基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基，和二環(huán)[2.2.1]辛-2-基)以及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對映體和對映體;[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基基團(取代基選自(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丙基)乙基，(環(huán)丁基)甲基，(反式-2-甲基環(huán)丙基)甲基，和(順式-2-甲基環(huán)丁基)甲基);(C3-C10)鏈烯基單取代氨基基團(取代基選自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(順式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基);(C6-C10)芳基單取代氨基基團(取代基選自苯基和萘基);(C7-C10)芳烷基氨基基團(取代基選自芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基);取代的(C6-C10)芳基單取代氨基基團[取代基選自(C1-C5)?；?C1-C5)酰氨基，(C1-C4)烷基，單或雙取代的(C1-C8)烷氧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基磺酰基，氨基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基和三鹵代(C1-C3)烷基];直鏈或支鏈對稱二取代的(C2-C14)烷氧基基團(取代基選自二甲基，二乙基，二異丙基，二正丙基，二丁基和二異丁基);對稱二取代的(C3-C14)環(huán)烷氨基基團(取代基選自二環(huán)丙基，二環(huán)丁基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基和二環(huán)庚基);直鏈或支鏈非對映稱二取代的(C3-C14)烷氨基基團，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過14，非對稱二取代的(C4-C14)環(huán)烷氧基基團，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(取代基選自吖丙啶基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，順式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基，5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-5-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團的非對映體和對映體;選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷的1-氮雜氧雜環(huán)烷基(azaoxacycloalkyl);取代的1-氮雜氧雜環(huán)烷基基團(取代基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基，3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基，四氫噁嗪基和3，4-二氫噁嗪基);選自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，4-(C6-C10)芳氧哌嗪基，4-羥基哌嗪基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基，2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團以及所述的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團的非對映體和對映體;選自硫代嗎啉基，2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基的1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代的1-氮雜硫代環(huán)烷基基團;選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基和苯并咪唑的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團;選自2-或3-呋喃氨基，2-或3-噻吩氨基，2-，3-或4-吡啶氨基，2-或5-噠嗪氨基，2-吡嗪氨基，2-(咪唑基)氨基，(苯并咪唑基)氨基，和(苯并噻唑基)氨基的(雜環(huán))氨基基團以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))氨基基團;選自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-噠嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團，以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))甲基氨基基團;選自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基團，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團的對映體;(C1-C4)烷氧羰基氨基基團(取代基選自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基);(C1-C4)烷氧氨基基團(取代基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基);選自環(huán)丙氧基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基，環(huán)辛氧基，二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基，二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團，以及所述(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團的非對映體和對映體;選自苯氧氨基，1-萘氧氨基和2-萘氧氨基的(C6-C10)芳氧氨基基團;(C7-C11)芳烷氧基氨基基團(取代基選自芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基);
R5可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團選自具有1個N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲哚基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基;R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團選自具有一個N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或哂唑基，或者是具有2個N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基或2-二氧代硫代嗎啉基;或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
優(yōu)選的化合物是如結構式Ⅰ和Ⅱ所示的化合物，其中X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2時R1＝氫，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團;選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團;羧基(C1-C8)烷基基團;選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團;取代的(C6-C10)芳基基團(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，和羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團;取代的(C7-C9)芳烷基基團[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，氰基和羧基];
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基和異丁基，的(C1-C4)烷基;
當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);
W選自氨基;羥氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基)以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對映體和對映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基基團(取代基選自環(huán)丙基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基)以及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對映體和對映體;[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基基團(取代基選自(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丙基)乙基，(環(huán)丁基)甲基，(反式-2-甲基環(huán)丙基)甲基，和(順式-2-甲基環(huán)丁基)甲基);(C3-C10)鏈烯基單取代氨基基團(取代基選自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(順式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基);(C7-C10)芳烷基氨基基團(取代基選自芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基);直鏈或支鏈對稱二取代的(C2-C14)烷氨基基團(取代基選自二甲基，二乙基，二異丙基，二正丙基，二丁基和二異丁基);對稱二取代的(C3-C14)環(huán)烷氨基基團(取代基選自二環(huán)丙基，二環(huán)丁基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基和二環(huán)庚基);直鏈或支鏈非對映稱二取代的(C3-C14)烷氨基基團，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過14，非對稱二取代的(C4-C14)環(huán)烷氨基基團，其中取代其中的碳原子總數(shù)不超過14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(取代基選自吖丙啶基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，順式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基，5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-5-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團的非對映體和對映體;選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷的1-氮雜氧雜環(huán)烷基;取代的1-氮雜氧雜環(huán)烷基基團(取代基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基，3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基，四氫噁嗪基和3，4-二氫噁嗪基);選自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團，以及所述的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團的非對映體和對映體;選自硫代嗎啉基，2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基的1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代的1-氮雜硫代環(huán)烷基基團;選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團;選自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-噠嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團，以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))氨基基團;選自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基團，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團的對映體;(C1-C4)烷氧羰基氨基基團(取代基選自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基);(C1-C4)烷氧氨基基團(取代基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基);選自環(huán)丙氧基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基，環(huán)辛氧基，二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基，二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團，以及所述(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團的非對映體和對映體;(C7-C11)芳烷氧基氨基基團(取代基選自芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基);
R5可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團選自具有1個N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基，β-萘基;
R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團選自具有一個N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲哚基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基;或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
特別優(yōu)選的化合物是如上述式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2時R1＝氫，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當R1＝甲基或乙基，
R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團;選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團;選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團;
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基和丁基，異丁基，的(C1-C4)烷基;
當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);
W選自氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基)以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對映體和對映體;(C3-C5)環(huán)烷基單取代氨基基團(取代基選自環(huán)丙基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基)以及所述(C3-C5)環(huán)烷基單取代氨基的非對映體和對映體;[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基基團(取代基選自(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丙基)乙基和(環(huán)丁基)甲基)(C3-C10)鏈烯基單取代氨基基團(取代基選自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(順式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基);(C7-C10)芳烷基氨基基團(取代基選自芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基);直鏈或支鏈對稱二取代的(C2-C14)烷氨基基團(取代基選自二甲基，二乙基，二異丙基和二正丙基);直鏈或支鏈非對映稱二取代的(C3-C14)烷氨基基團，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過14，非對稱二取代的(C4-C14)環(huán)烷氨基基團，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(取代基選自吖丙啶基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，順式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基)以及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團的非對映體和對映體;選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷的1-氮雜氧雜環(huán)烷基;取代的1-氮雜氧雜環(huán)烷基基團(取代基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基，3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基和四氫噁嗪基);選自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團以及所述的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團的非對映體和對映體;選自硫代嗎啉基和2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基的1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代的1-氮雜硫代環(huán)烷基基團;選自1-咪唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團;選自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基和2-，3-或4-吡啶甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團，(C1-C4)烷氧羰基氨基基團(取代基選自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基);(C1-C4)烷氧氨基基團(取代基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基);(C7-C11)芳烷氧基氨基基團(取代基選自芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基);
R5選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團選自具有1個N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基;或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基，β-萘基;
R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團選自具有一個N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基;或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
特別有價值的化合物是如上式Ⅰ和Ⅱ所述的化合物，其中X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自氯和氟;
R選自氫;選自氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基時，R2＝甲基和乙基，R3選自氫;選自甲基和乙基的直鏈或支鏈(C1-C2)烷基基團;
R4選自氫和選自甲基和乙基的(C1-C6)烷基;
當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);
W選自氨基;(C1-C4)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基和1-甲丙基)，(C3-C4)環(huán)烷基單取代氨基基團(取代基選自環(huán)丙基和環(huán)丁基)(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(取代基選自吡咯烷基，哌啶基和4-甲基哌啶基);選自嗎啉基的1-氮雜氧雜環(huán)烷基;選自哌嗪基和4-(C1-C3)烷基哌嗪基的[1，n]-二氮環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團;選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基和3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團;所述雜環(huán)選自2-，3-，4-吡啶甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團;選自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸和β-氨基丁基的羧基(C2-C4)烷氨基基團以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團對映體;
R5選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;
R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨酸，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
本發(fā)明也包括對制備上述式Ⅰ和Ⅱ化合物有用的中間體。這些中間體包括具有式Ⅲ的那些
其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;
X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2和R1＝氫時，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團;選自巰甲基，α-巰乙基，α-巰基-1-甲基-1-乙基，α-巰丙基和α-巰丁基的α-巰基(C1-C4)烷基基團;選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團;羧基(C1-C8)烷基基團;選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團;取代的(C6-C10)芳基基團(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氧基和羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團;取代的(C7-C9)芳烷基基團[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，硝基，羥基，氨基，單或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，氰基和羧基];
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基;
當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);以及藥理學上可接受的有機和無機鹽或金屬配合物。
優(yōu)選的化合物是如上式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;
X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2和R1＝氫時，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當R1＝甲基或者乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團;選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團;羧基(C1-C8)烷基基團;選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團;取代的(C6-C10)芳基基團(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團;取代的(C7-C9)芳烷基基團[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，氰基和羧基];
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基和異丁基的(C1-C4)烷基;
當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);以及藥理學上可接受的有機和無機鹽或金屬配合物。
特別優(yōu)選的化合物是如上式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;
X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2和R1＝氫時，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團;選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團;選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團;
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基和異丁基的(C1-C4)烷基;
當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);以及藥理學上可接受的有機和無機鹽或金屬配合物。
特別有價值的化合物是如上式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;
X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自氯和氟;
R選自氫;選自氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2;
且當R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基時，R2甲基和乙基;
R3選自氫;選自甲基和乙基的直鏈或支鏈(C1-C2)烷基基團;
R4選自氫和選自甲基和乙基的(C1-C6)烷基;
當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);以及藥理學上可接受的無機和有機鹽或金屬配合物。
本發(fā)明的新穎化合物可按下列流程制備
1a.R＝NR2R3，R2＝R31b.R＝NR2R3，R2≠R31c.R＝X，X＝鹵素，氫式1中所述的起始9-疊氮基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，1，按流程Ⅰ制備。
按流程Ⅰ，將溶于0.1N甲醇氯化氫的9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素2，或無機酸或鹵鹽，用過量的亞硝酸正丁酯在-20℃至+45℃處理5分鐘至8小時，以得到9-二氮鎓-7-取代-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，3，或無機酸或鹵鹽。將生成的二氮鎓化合物，3，或無機酸或鹵鹽，溶于0.1N甲醇氯化氫，用1當量的疊氮化鈉在-5℃至+50℃處理5分鐘至8小時，以得到相應的9-疊氮基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，1，或無機酸或鹵鹽。
按照流程Ⅱ，用一強酸，如硫酸，氫氯酸，甲磺酸，三氟磺酸，氫溴酸，氫碘酸，或氟化氫，在-5℃至40℃處理9-疊氮基-7-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，1，或無機酸或鹵鹽達5分鐘至12小時，以制備9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，4或其無機酸或鹵鹽。
9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，4，或其無機酸或鹵鹽，能如流程Ⅲ所述被進一步轉化。
按照流程Ⅲ，用下式酰氯在室溫處理9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，4，或其無機酸或鹵鹽達0.5-2小時
其中R3，R4，W和X如上述定義;在合適的酸清除劑存在下，在合適的溶劑中，以生成相應的9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，5，或其無機酸或鹵鹽。
酸清除劑選自碳酸氫鈉，乙酸鈉，吡啶，三乙胺，N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，碳酸鉀，堿性離子交換樹脂或其相當物。
溶劑選自水，四氫呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，六甲基磷酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮，1，2-二甲氧基-乙烷或其相當物。
另一可供選擇的方法是按照流程Ⅲ，用下式直鏈或支鏈α-鹵代?；u處理9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，4，或其無機酸或鹵鹽;
其中R3，R4和Y如上定義，Q是選自溴，氯，氟和碘的鹵素，如溴代乙酰基溴，氯代乙酰基氯，2-溴代丙?；蚱湎喈斘?在適宜的酸清除劑存在下，在適宜的溶劑中，生成相應的9-[(鹵代酰基)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，6，或其無機酸或鹵鹽。
鹵素，Y，和鹵化物，Q在鹵代?；u中可以是相同或不同的鹵素，并選自溴，氯，碘和氟;Y是(CH2)nX′，n＝0-5且X′是鹵素。
酸清除劑和合適的溶劑如上述定義。
9-[(鹵代?；?酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，6，或其無機酸或鹵鹽，在氮氣，氬氣或氦氣惰性氣氛下，用式WH的親核試劑處理，其中W如上述定義，如胺類或取代的胺類或其相當物，在合適的溶劑中生成相應的9-[取代的甘氨酰)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，5，其無機酸或鹵鹽。
按照流程Ⅳ，在甲醛和任一式R5NH2伯胺如甲胺，乙胺，芐胺，甘氨酸甲酯，(L或D)賴氨酸，(L或D)丙氨酸或它們?nèi)〈耐愇锏拇嬖谙拢瑢⒒衔?選擇性地N-烷基化;或在一式R5R6H仲胺如嗎啉，吡咯烷，哌啶或它們?nèi)〈耐愇锎嬖谙碌玫较鄳腗annich堿加合物，7。
9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素可以金屬離子配合物，如鋁，鈣，鐵，鎂，錳和復合鹽的形式得到;使用對本領域專業(yè)技術人員已知的方法得到無機和有機鹽以及相應的Mannich堿加合物(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)。優(yōu)選地，7-(取代)-8-(取代)-9-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素以無機鹽形式得到，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽或硫酸鹽;或有機鹽如乙酸酯，苯甲酸酯，檸檬酸酯，半胱氨酸酯或其它氨基酸酯，富馬酸酯，甘醇酸酯，馬來酸酯，琥珀酸酯，酒石酸酯，烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。根據(jù)所用酸的化學計算，用C(4)-二甲氨基基團(1當量酸)或與C(4)-二甲氨基或W基團(2當量酸)一起形成鹽。該鹽優(yōu)選用于口服和胃腸道外給藥。
前文所述流程的一些化合物在含W取代基的碳原子處具非對稱中心。這些化合物因此可以存在至少2種立體異構體。本發(fā)明包含這些化合物的所有立體異構體，或者是不含其它立體異構體或者是以任何比例摻和有對映體。任何化合物的絕對構型可以通過常規(guī)的X-射線結晶學方法測定。
四環(huán)素單元上在立體化學中心(即C-4，C-4a，C-5a和C-12a)在整個反應過程中保持未被破壞。
生物學活性體外抗菌活性評估方法(表Ⅰ)用每孔0.1ml Muller-HintonⅡ瓊脂(Baltimore生物學實驗室制)的瓊脂稀釋法測定最低抑菌濃度(MIC)，即抑制受試微生物生長所需的抗生素的最低濃度。接種量采用1-5×105CFU/ml，抗生素濃度范圍為32-0.004μm/ml。平面培養(yǎng)皿在通氣式恒溫培養(yǎng)箱中在35℃下培養(yǎng)18小時后測定MIC。受試微生物包括遺傳學上限定的對四環(huán)素敏感的菌珠和對四環(huán)素不敏感的耐藥菌株，通過阻止抗生素與細菌核糖體(tetM)相互作用或通過tetK編碼的膜蛋白，這些蛋白通過從細胞中抗生素能量依賴性的流出而賦于對四環(huán)素的耐藥性，從而使這些耐藥菌株對四環(huán)素不敏感。
測試結果要求保護的化合物對一系列四環(huán)素敏感的和耐藥的G+和G-細菌，特別是含有tetM耐藥決定基的大腸桿菌(E.coli)，金黃色葡萄球菌(S.aureus)糞腸球菌(E.faecalis)菌株顯示抗菌活性(表1)。值得注意的是8-氯代-9-(N，N-二甲基甘氨酰氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，如表1所示，它對含tet耐藥決定基的四環(huán)素耐藥菌株(如S.aureus UBMS 88-5，S.aureus UBMS 90-1和90-2，E.coli UBMS 89-1和90-4)具有良好的體外活性，對于敏感菌株和二甲胺四環(huán)素等效。
更重要的是，這些化合物對那些在tetA，tetB或tetK中具有活性的流出抗藥機制的細菌也顯示出抗菌活性(即，E.codi UBMS 88-1，E.coli PRPI tetA，E.coli Me4100 TN10-tetB，和S.aureus UBMS 88-7 tetK)。
由表Ⅰ可見，本發(fā)明的化合物可用于預防或控制重要的哺乳動物和獸類疾病，諸如腹瀉，泌尿道感染，皮膚感染，耳，鼻和喉感染，傷口感染，乳腺炎和類似疾病。
表中化合物代號A [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙?；鵠氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氫鹽(disulfate)B [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙?；鵠氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺C [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙?；鵠氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺D [4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰基]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽E [7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二鹽酸鹽F [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽G [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙基甲氨基)乙酰基]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽H [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)乙?；鵠氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽I [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽J [7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5，a，6，6，a，7，10，10a，12-八氫-1，8-10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽K [4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙?；?氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽L 二甲胺四環(huán)素M 四環(huán)素
當這些化合物用作抗菌劑時，可與一種或一種以上藥劑學上可接受的載體如溶劑，稀釋劑等合用，可以如下形式口服給予，如片劑、膠囊劑、可分散的粉劑、顆粒劑或含例如約0.05-5%懸浮劑的混懸劑、含例如約10-50%蔗糖的糖漿劑，和含例如約20-50%乙醇的酏劑等，或以如下形式非胃腸道給予，如滅菌可注射溶液或在等滲介質中含約0.05-5%懸浮劑的滅菌可注射懸浮液。這樣的藥物制劑可含有約25-90%活性成分，伴有較常用約5%-60%(重量)載體。
2.0mg/kg體重-100.0mg/kg體重的有效量化合物，以含有藥學上可接受的常規(guī)無毒載體如輔助劑和賦形劑的劑量單位制劑形式給藥，每天1至5次，經(jīng)任何典型的給藥途徑，包括但不限于口服、非胃腸道(包括皮下、靜脈皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術)、局部用藥或直腸內(nèi)給藥。但是，將可理解，對于任何特定病人，具體的劑量水平和給藥次數(shù)可作變動，即根據(jù)各種因素，包括所使用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用維持時間、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的方式和時間、排泄速率、合并用藥、特殊病情的嚴重性和接受治療的宿主。
這些活性化合物可經(jīng)口服給予，也可經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑給予。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括滅菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，適合于活性成分的性質和所需的特別給藥形式。在制備藥物組合物中可有益地加用習常用的輔助劑諸如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從易于制備和使用的觀點出發(fā)，較佳的藥物組合物為固體組合物，特別是片劑和硬填充或液體填充的膠囊劑?；衔锏目诜o予是較可取的。
這些活性化合物也可非胃腸道或腹膜內(nèi)給予。作為游離堿或藥理學上可接受的鹽的這些活性化合物的溶液劑或混懸劑，可在甘油、液體、乙二醇及其在油中的混合物中進行制備。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以阻止微生物的生長。
適于注射用的藥物劑型包括滅菌水溶液或為臨時配制成滅菌注射液或分散體用的分散體和滅菌粉末。在所有情況這些藥劑必需是滅菌的且必須有一定的流動性以便于注射。它必須在生產(chǎn)和儲存條件下穩(wěn)定，而且必須防止諸如細菌和真菌等微生物的污染。載體可以是溶劑或分散介質，如水，乙醇，多羥基化合物(如甘油，丙二醇，和液態(tài)聚乙二醇)，上述化合物的適宜混和物，和植物油。
下列具體實施例將配合充分說明此發(fā)明，但不能將它們解釋為是對發(fā)明范圍的限定。
實施例1[7S-(7α，10α)]-9-(氨基羰基)-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯氯化二氮鎓硫酸鹽(1∶1)向溶于100ml 0.1N甲醇氯化氫液的含有3.0g9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，6a，11，12a-八氫-3，10，12，12a，-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯羧酰胺硫酸鹽的0℃溶液中，滴加6.6ml硝酸丁酯。在0℃攪拌反應物1小時后，將其倒入400ml乙醚中，收集并干燥得到2.64g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z484(M+H)實施例2[4S-(4α，12aα)]-9-疊氮基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)向溶于84ml 0.1N氯化氫甲醇液的含2.64g得自實施例1產(chǎn)物的室溫溶液中加入0.353g疊氮化鈉。室溫攪拌該混合物4小時，將其倒入500ml乙醚并收集得到2.5g目的產(chǎn)物。
IR(KBr)2080cm-1。
實施例39-氨基-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽將得自實施例2的產(chǎn)物1g加入至10ml 0℃濃硫酸中。在0℃攪拌該反應物1.5小時，將其倒入至500ml乙醚中，收集并干燥得到1.1g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z507(M+H)。
實施例4[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實施例3的方法，使用實施例2的產(chǎn)物和液態(tài)氟化氫，制備標題化合物。
實施例59-氨基-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)在0℃向10ml濃鹽酸中加入0.20g按J.Am.Chem.Soc.，841426-1430中所述步驟制備的9-疊氮基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素鹽酸鹽。在-0℃攪拌該反應物1.5小時并真空濃縮以得到0.195g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z464(M+H)。
實施例6[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺使用9-疊氮基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素和液態(tài)氟化氫，按實施例3的方法制備標題化合物。
實施例7[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-2-并四苯甲酰胺使用9-疊氮基-4，7-雙(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素和三氟甲烷磺酸，按實施例3的方法，制備標題化合物。
實施例8[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-2-并四苯甲酰胺使用9-疊氮基-4-(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素和三氟甲烷磺酸，按照實施例3的方法，制備標題化合物。
實施例9[4S-(4α，12aα)]-9-(氯代乙酰)氨基-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有1.0g得自實施例3的產(chǎn)物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氫鈉的充分攪拌的冷溶液用0.30ml氯代乙酰氯處理。在25℃攪拌該溶液30分鐘，過濾，將濾液滴加至500ml乙醚中，得到1.0g黃色產(chǎn)物。
實施例10[4S-(4α，12aα)]-9-(溴代乙酰基)氨基-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有1.0g得自實施例3的產(chǎn)物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氫鈉的充分攪拌的冷溶液用0.36ml溴代乙酰溴處理。在25℃攪拌該溶液30分鐘，過濾，將濾液滴加至500ml乙醚中，得到0.7g黃色產(chǎn)物。
實施例11[4S-(4α，12aα)]-9-(α-溴代丙酰)氨基-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有1.0g得自實施例3的產(chǎn)物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氫鈉的充分攪拌的冷溶液用0.42ml溴代丙酰溴處理。在25℃攪拌該溶液30分鐘，過濾，將濾液滴加至500ml乙醚中，得到1.0g黃色產(chǎn)物。
基本按照上述實施例10中所詳述的方法，制備列于實施例12-19的本發(fā)明化合物。
實施例12[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代環(huán)丁乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-8-氯代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例13[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例14[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-環(huán)丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例15[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例16[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例17[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代-2(-呋喃基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例18[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰))氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例19[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰))氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例20[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺使用得自實施例4的產(chǎn)物，按實施例10的方法，制備標題化合物。
實施例21[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[(三氟甲基)磺酰]-2-并四苯甲酰胺使用得自實施例7的產(chǎn)物，按實施例10的方法制備標題化合物。
實施例22[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽將含有1.247g得自實施例5的產(chǎn)物，12ml DMPU和6ml乙腈的25℃溶液用0.564g氯代乙酰氯處理。攪拌該混合物45分鐘并將其滴加至80ml 2-丙醇和400ml二乙醚的混合物中。濾出生成的黃色固體并用乙醚洗滌數(shù)次，真空干燥得到1.25g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z540(M+H)實施例23[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽將含有1.247g得自實施例5的產(chǎn)物，12mlDMPU和6ml乙腈的25℃溶液用0.62g溴代乙酰溴處理。攪拌該混合物45分鐘并將其滴加至80ml2-丙醇和400ml乙醚的混合物中。濾出生成的黃色固體并用乙醚洗滌數(shù)次，真空干燥得到1.35g產(chǎn)物。
基本按照上述實施例22或23所詳述的方法，制備列于實施例24-30的本發(fā)明化合物。
實施例24[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽實施例25[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽實施例26[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羥基苯基)-α-氯代乙酰)]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽實施例27[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽實施例28[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽實施例29[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽實施例30[4S-(4α，12aα)]-9-[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽實施例31[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺從實施例6所得產(chǎn)物，用實施例10的方法制備標題化合物。
實施例32[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-二氧代-2-并四苯甲酰胺使用得自實施例8的產(chǎn)物，按實施例10的方法，制備標題化合物。
實施例33[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氫鹽(disuflfate)將含有0.2805g得自實施例5的產(chǎn)物，10ml DMPU，3ml乙腈和0.3g碳酸鈉的充分攪拌的溶液(25℃)用0.175g鹽酸N，N-二甲氨基乙酰氯處理。30分鐘后，將反應物過濾并將濾液滴加至300ml乙醚中，滴加濃硫酸，析出黃色固體。收集黃色固體，充分醚洗，真空干燥得到0.21g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z549(M+H)。
實施例34[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有0.20g得自實施例5的產(chǎn)物，3ml N-甲基吡咯烷酮，10ml乙腈和0.2g碳酸氫鈉的充分攪拌的溶液(25℃)用0.071g鹽酸N，N-二甲氨基乙酰氯處理。30分鐘后，將反應物過濾并將濾液滴加至200ml乙醚中。收集黃色固體，充分醚洗，真空干燥得到0.15g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z548(M+H)。
實施例35[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有0.104g得自實施例3的產(chǎn)物，1.5ml N-甲基吡咯烷酮0.5ml乙腈和0.105g碳酸氫鈉的充分攪拌的溶液(25℃)用0.034g鹽酸N，N-二甲氨基乙酰氯處理。1小時后，將反應物過濾并將濾液滴加至100ml乙醚中。收集黃色固體，充分醚洗，真空干燥得到0.085g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z591(M+H)實施例36[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有0.20g得自實施例10的產(chǎn)物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和0.1ml正丁胺的溶液室溫攪拌1小時并將其滴加至50ml乙醚中，得到0.20g黃色產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z620(M+H)基本按上述實施例36所詳述的方法，制備列于實施例37-45的本發(fā)明化合物。
實施例37[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-[[(3-甲基環(huán)丁基)乙酰]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例38-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡咯-1-乙酰胺實施例39[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氧-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡唑-1-乙酰胺實施例40[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(1，1-二甲乙基)氨基]乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例41[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙氨基)乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例42[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[〔(環(huán)丁氧氨基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例43[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺實施例44[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-(3-甲基-1-吡咯烷)乙酰胺實施例45[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔[[(丙氨基)]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺實施例46[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和正丙胺以制備標題化合物。
實施例47[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-環(huán)丁基四氫-2H-1，2-異噁嗪-2-乙酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代環(huán)丁基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和四氫1，2-噁嗪，制備標題化合物。
實施例48[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[苯基[(苯甲基)氨基]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和芐胺，制備標題化合物。
實施例49[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-環(huán)丙基-α-甲基-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-環(huán)丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和氮雜環(huán)丁烷，制備標題化合物。
實施例50[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(1，1-二甲乙基)-(3-甲基-4-嗎啉)乙酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和3-甲基-4-嗎啉，制備標題化合物。
實施例51[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(2，4-二氟苯基)[(2-苯乙基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和2-苯乙胺，制備標題化合物。
實施例52-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四氨基]-α-(甲氧氨基)-α-甲基-2-呋喃乙酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-(2-呋喃基)丙酰)]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和甲氧胺，制備標題化合物。
基本按照以上實施例36中詳述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰))氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，制備列于實施例53-54的本發(fā)明化合物。
實施例53[7S-(7α，10aα)]-4-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四氫基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-[(1，1-二甲乙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯實施例54[7S-(7α，10aα)]-4-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四氫基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-(二甲氨基)-4-氧代丁酸甲酯實施例55[7S-(7α，10aα)]-γ-[[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]羰基]-1-吡咯烷丁酸甲酯。
按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和吡咯烷，制備標題化合物。
實施例56[4S-(4α，12aα)]-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙?！嘲被?8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制備標題化合物。
實施例57[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽將含有0.20g得自實施例22的產(chǎn)物，0.5g正丁胺和3ml DM-PU的混合物，在氬氣下室溫攪拌2小時。真空除去過量的正丁胺并濾除固體。濾液用少量的甲醇稀釋并將該溶液滴加至10ml 2-丙醇和120ml乙醚的混合物中。向該溶液中滴加1.0M氯鹽酸-乙醚溶液以得到-黃色固體。收集生成的固體并真空干燥以得到0.175g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z576(M+H)基本按實施例57所詳述的方法，制備本發(fā)明下列實施例58-66的化合物。
實施例58[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實施例59[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實施例60[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實施例61[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙甲氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實施例62[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二鹽酸鹽實施例63[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽實施例64[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷-5-乙酰胺二鹽酸鹽實施例65[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丁氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實施例66[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-乙基-1H-咪唑-1-乙酰胺二鹽酸鹽基本按照以上實施例36所詳述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴丙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺制備實施例67-68中所列的本發(fā)明的化合物。
實施例67[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[2-(二甲氨基)-1-氧代丙基]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例68[7S-(7α，10aα)]-1-[2-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]脯氨酸甲酯實施例69[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-羥基苯基)-6-甲基-2，6-二氮雜雙環(huán)[2.1.1]庚烷-2-乙酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羥基苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和6-甲基-2，6-二氮雜二環(huán)[2.1.1]庚烷，制備標題化合物。
實施例70[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)(2-氟代苯基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制備標題化合物。
實施例71[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-[[1-(4-甲氧基-1-哌嗪基)-4-戊?；鵠氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊?；?氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和4-甲氧哌嗪，制備標題化合物。
實施例72[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-4-苯基-2-[(苯甲氧基)氨基]丁基]氨基]-2-并四苯甲酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和芐氧胺，制備標題化合物。
實施例73[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-吡啶基-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-5-乙酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷，制備標題化合物。
基本按照以上實施例36所詳述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，制備列于實施例74-75的本發(fā)明化合物。
實施例74[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例75[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺實施例76[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺按實施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制備標題化合物。
質譜數(shù)據(jù)實施例 MS(FAB)m/z59 592(M+H)60 535(M+H)61 575(M+H)63 589(M+H)
權利要求
1.一種下式化合物，
其特征在于其中，X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘；R選自氫；選自溴，氯，氟和碘的鹵素；或R=-NR1R2且當R=-NR1R2時R1=氫，R2=甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且當R1=甲基或乙基，R2=甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且當R1=正丙基，R2=正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且當R1=1-甲乙基，R2=正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且當R1=正丁基，R2=正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且當R1=1-甲丙基，R2=2-甲丙基；R3選自氫；選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團；選自巰甲基，α-巰乙基，α-巰基-1-甲基-1-乙基，α-巰丙基和α-巰丁基的α-巰基(C1-C4)烷基基團；選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團；羧基(C1-C8)烷基基團；選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團；取代的(C6-C10)芳基基團(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基和羧基)；選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團；取代的(C7-C9)芳烷基基團[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，硝基，羥基，氨基，單或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；杌汪然鵠；R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基；當R3與R4不同，不對稱的碳原子立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D)；W選自氨基；羥氨基；(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正已基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基)以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對映體和對映體；(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基基團(取代基選自環(huán)丙基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)已基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基，和二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對映體和對映體；[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基基團(取代基選自(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丙基)乙基，(環(huán)丁基)甲基，(反式-2-甲基環(huán)丙基)甲基，和(順式-2-甲基環(huán)丁基)甲基)；(C3-C10)鏈烯基單取代氨基基團(取代基選自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(順式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基2-丁烯基，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)已烯基)；(C6-C10)芳基單取代氨基基團(取代基選自苯基和萘基)；(C7-C10)芳烷基氨基基團(取代基選自芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基)；取代的(C6-C10)芳基單取代氨基基團[取代基選自(C1-C5)?；?C1-C5)酰氨基，(C1-C4)烷基，單或雙取代的(C1-C8)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基磺?；被?，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基和三鹵代(C1-C3)烷基]；直鏈或支鏈對稱二取代的(C2-C14)烷氨基基團(取代基選自二甲基，二乙基，二異丙基，二正丙基，二丁基和二異丁基)；對稱二取代的(C3-C14)環(huán)烷氨基基團(取代基選自二環(huán)丙基，二環(huán)丁基，二環(huán)戊基，二環(huán)已基和二環(huán)庚基)；直鏈或支鏈非對映稱二取代的(C3-C14)烷氨基基團，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過14，非對稱二取代的(C4-C14)環(huán)烷氨基基團，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過14；(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(取代基選自吖丙啶基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，順式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮雜二環(huán)[2.1.1]已-2-基，5-氮雜二環(huán)[2.1.1]已-5-基，2-氮環(huán)二環(huán)[2.2.1]庚-2-基,7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團的非對映體和對映體；選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷的1-氮雜氧雜環(huán)烷基(azaoxacycloalkyl)；取代的1-氮雜氧環(huán)烷基基團(取代基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基，3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基，四氫噁嗪基和3，4-二氫噁嗪基)；選自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，4-(C6-C10)芳氧哌嗪基，4-羥基哌嗪基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基，2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團以及所述的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1,n]-二氮雜環(huán)烷基基團的非對映體和對映體；選自硫代碼啉基，2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基的1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代的1-氮雜硫代環(huán)烷基基團；選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基和苯并咪唑的N-吡咯和取代的N-吡咯基基團；選自2-或3-呋喃氨基，2-或3噻吩氨基，2-，3-或4-吡啶氨基，2-或5-噠嗪氨基，2-吡嗪氨基，2-(咪唑基)氨基，(苯并咪唑基)氨基，和(苯并噻唑基)氨基的(雜環(huán))氨基基團以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))氨基基團；選自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-噠嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團，以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))甲基氨基基團；選自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基團，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團的對映體；(C1-C4)烷氧羰基氨基基團(取代基選自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基)；(C1-C4)烷氧氨基基團(取代基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基)；選自環(huán)丙氧基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)已氧基，環(huán)庚氧基，環(huán)辛氧基，二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基，二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團，以及所述(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團的非對映體和對映體；選自苯氧氨基，1-萘氧氨基和2-萘氧氨基的(C6-C10)芳氧氨基基團；(C7-C11)芳烷氧基氨基基團(取代基選自芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基)；R5可是以選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；雜環(huán)基團選自具有1個N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1=Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基；取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基；或者-(CH2)nCOOR7，其中n=0-4，R7可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基；R6選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙在或苯丙基；雜環(huán)基團選自具有一個N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或哂唑基，或者是具有2個N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個N、0、S或Se雜原子和一個相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基；取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基或2-二氧代硫代嗎啉基；或-(CH2)nCOOR7，其中n=0-4，R7可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基；條件是R5和R6不能都為氫；或者R5或R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n=0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶；以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于其中，X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自氯和氟;R選自氫;選自氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基時，R2＝甲基和乙基，R3選自氫;選自甲基和乙基的直鏈或支鏈(C1-C2)烷基基團;R4選自氫和選自甲基和乙基的(C1-C6)烷基;當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);W選自氨基;(C1-C4)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基和1-甲丙基)，(C3-C4)環(huán)烷基單取代氨基基團(取代基選自環(huán)丙基和環(huán)丁基)(C4-C5)氮雜環(huán)烷基和取代的氮雜環(huán)烷基基團(取代基選自吡咯烷基，哌啶基和4-甲基哌啶基);選自嗎啉基的1-氮雜氧雜環(huán)烷基;選自哌嗪基和4-(C1-C3)烷基哌嗪基的[1，n]-二氮環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團;選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基和3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團;所述雜環(huán)選自2-，3-，4-吡啶甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團;選自氨基乙基，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸和β-氨基丁基的羧基(C2-C4)烷氨基基團以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團對映體;R5選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨酸，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
3.一種下式化合物
其特征在于其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當R＝-NR1R2和R1＝氫時，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基;R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團;選自巰甲基，α-巰乙基，α-巰基-1-甲基-1-乙基，α-巰丙基和α-巰丁基的α-巰基(C1-C4)烷基基團;選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥基(C1-C4)烷基基團;羧基(C1-C8)烷基基團;選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團;取代的(C6-C10)芳基基團(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氧基和羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團;取代的(C7-C9)芳烷基基團[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，硝基，羥基，氨基，單或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，氰基和羧基];R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基;當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);以及藥理學上可接受的有機和無機鹽或金屬配合物。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于其中，Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自氯和氟;R選自氫;選自氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2;且當R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基時，R2甲基和乙基;R3選自氫;選自甲基和乙基的直鏈或支鏈(C1-C2)烷基基團;R4選自氫和選自甲基和乙基的(C1-C6)烷基;當R3與R4不同，不對稱碳原子的立體化學(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或對映異構體(L或D);以及藥理學上可接受的無機和有機鹽或金屬配合物。
5.如權利要求1或3所述的化合物，其特征在于其中所述的鹽或金屬配合物包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽或硫酸鹽;或有機酯如乙酸酯，苯甲酸酯，檸檬酸酯，半胱氨酸酯或其它氨基酸酯，富馬酸酯，甘醇酸酯，馬來酸酯，琥珀酸酯，灑石酸酯，烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，鋁鹽，鈣鹽，鐵鹽，鎂鹽或錳鹽。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于它們是[4S-4α，12aα]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氧基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氫鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-[[[(3-甲基環(huán)丁基)氨基]乙酰]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡咯-1-乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[[(1，11-二甲乙基)氨基]乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙氨基)乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[[(環(huán)丁氧)氨基]乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-(3-甲基-1-吡咯烷)乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-氨基羰基-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-環(huán)丁基四氫-2H-1，2-異噁嗪-2-乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[苯基[(苯甲基)氨基]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7]雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-環(huán)丙基-α-甲基-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(1，1-二甲乙基)-(3-甲基-4-嗎啉)乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(2，4-二氟苯基)[(2-苯乙基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(甲氧氨基)-α-甲基-2-呋喃乙酰胺;[7S-(7α，10aα)]-4-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-[(1，1-二甲乙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯;[7S-(7α，12aα)]-4-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-(二甲氨基)-4-氧代丁酸甲酯;[7S-(7α，12aα)]-γ-[[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]羰基]-1-吡咯烷丁酸甲酯;[4S-(4α，12aα)]-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙基甲氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二鹽酸鹽;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷-5-乙酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丁基氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-乙基-1H-咪唑-1-乙酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[(2-二乙氨基-1-氧代丙基)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-1-[2-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]脯氨酸甲酯;[7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-羥苯基)-6-甲基-2，6-二氮雜二環(huán)[2.1.1]-庚烷-2-乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)(2-氟苯基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-[[1-(4-甲氧基-1-哌嗪基)-4-戊烯基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-4-苯基-2-[(苯甲氧)氨基]丁基]氨基]-2-四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-4-吡啶基-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷-5-乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲基氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺;或[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺。
7.如權利要求3所述的化合物，其特征在于它們是[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代環(huán)丁基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-2-(丙氨基]丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-環(huán)丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[[α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2-呋喃基)丙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰)]]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-8-氯代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羥基苯基)-α-氯代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊烯基)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;或[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺。
8.一種制備如權利要求1所述的下式化合物或其有機及無機鹽或其金屬配合物的方法，
其特征在于包括將如權利要求3所述的下式化合物9-[(鹵代?；?酰氨]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機及無機鹽或其金屬配合物，
在極性質子性溶劑或極性非質子傳遞溶劑中并在惰性氣氛下與式為WH的親核試劑反應，W如權利要求1定義。
9.一種制備如權利要求3所述的下述化合物或其有機及無機鹽或其金屬配合物的方法，
其特征在于包括將下式9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機及無機鹽或其余金屬配合物，
在惰性的極性質子性溶劑中，在堿的存在下與下式直鏈或支鏈鹵代?；u反應，
其中，Y，R3和R4如權利要求1所定義，Q是選自溴，氯，碘和氟的鹵素。
10.一種制備如權利要求1所述的下式化合物，或其有機及無機鹽或金屬配合物的方法，
其特征在于包括將下式9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機及無機鹽或金屬配合物，
在合適的酸清除劑和合適的溶劑中與下式直鏈或支鏈酰氯反應，
其中，R3，R4和W如權利要求1所定義，X是選自溴、氯，碘和氟的鹵素。
11.一種制備如權利要求1所述的下式化合物的方法，
其特征在于包括將如權利要求1所述的下式9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，
在甲醛存在下，與式R5NH2伯胺或下式的仲胺反應。
12.一種用于預防，治療或控制溫血動物細菌感染的方法，其特征在于包括對所述動物施用藥理學上有效量的如權利要求1所述的的化學物。
13.一種藥物組合物，其特征在于其中包括藥理學上有效量的如權利要求1所述的化合物與藥劑學可接受的載體。
14.一種獸用組合物，其特征在于其中包括藥理學有效量的如權利要求1所述的化合物和藥劑學可接受的載體。
15.一種預防，治療或控制上具有TetM和Tet耐藥決定基的細菌引起的溫血動物細菌感染的方法，其特征在于包括對所述的動物施用藥理學有效量的如權利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物。其中R，R
文檔編號C07C309/39GK1087626SQ9310791
公開日1994年6月8日 申請日期1993年7月1日 優(yōu)先權日1992年8月13日
發(fā)明者蘇費恩, V·J·李, J·J·赫拉夫卡, R·T·泰斯塔 申請人:美國氰胺公司