專利名稱：L-抗壞血酸鈉或鉀制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用2-酮-L-古洛糖酸制L-抗壞血酸鈉或鉀的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸甲酯后加碳酸氫鹽內(nèi)酯化。
工業(yè)上常將L-抗壞血酸鈉作為中間產(chǎn)物制取例如L-抗壞血酸，其中采用常見并稍加改進的所謂Reichstein法(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，311，1934)。該法中二-亞異丙基-2-酮-L-古洛糖酸-一水合物作為中間產(chǎn)物加入第一反應(yīng)段。其甲酯通過加碳酸氫鈉進行內(nèi)酯化而轉(zhuǎn)化成L-抗壞血酸鈉，然后用其獲得L-抗壞血酸。
從原理上講，酯化平衡限制了產(chǎn)量。因此，在Reichstein法中要達到高酯化度并由此而達到令人滿意的產(chǎn)量一般都需要比較長的時間。但這又要影響到純度。不管是2-L-酮-古洛糖酸，還是其甲酯，理論上都很不穩(wěn)定。在要求的反應(yīng)溫度下都早已分解。分解產(chǎn)物以及未反應(yīng)的2-酮-L-古洛糖酸在最終產(chǎn)物中作為雜質(zhì)存在，其分離又要求很大的消耗。為制得達到醫(yī)用純度的L-抗壞血酸鈉最終產(chǎn)物，Reinstein法就不適用，至少是不經(jīng)濟的。
此外，在發(fā)酵制取2-酮-L-古洛糖酸-一水合物的過程中，問題是要從發(fā)酵產(chǎn)物中分出溶解蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)在最終產(chǎn)物中也是作為雜質(zhì)存在。無論是結(jié)晶法，還是離子交換法，要將其分出都要大量，因而不經(jīng)濟的消耗并且致使產(chǎn)品損失。
為制得純度足以達到醫(yī)用的L-抗壞血酸鈉或鉀，考慮到目前出現(xiàn)的問題，一般是采用純度足夠高的L-抗壞血酸作為原料。
本發(fā)明目的是提出用2-酮-L-古洛糖酸制L-抗壞血酸鈉或鉀的方法，這可保證以經(jīng)濟的方式制得達到醫(yī)用純度的要求最終產(chǎn)物。
這一目的以及其它目的可按本發(fā)明采用這樣一種方法達到用2-酮-L-古洛糖酸制取L-抗壞血酸鈉或鉀的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸-甲酯并通過加碳酸氫鹽進行內(nèi)酯化，其特征是其中包括以下步驟將2-酮-L-古洛糖酸-一水合物溶于甲醇中制得2-酮-L-古洛糖酸-甲酯;
按照要求最終產(chǎn)品添加碳酸氫鈉或碳酸氫鉀以使未酯化2-酮-L-古洛糖酸-一水合物以及存在的雜質(zhì)從溶液中沉淀出來，其量足以使2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化，但又不達到酯化反應(yīng)的平衡;
分出沉淀;
按照最終產(chǎn)品要求將碳酸氫鈉或碳酸氫鉀添加到分出沉淀后留下來的液體中以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化;以及分出內(nèi)酯化產(chǎn)生的懸浮態(tài)L-抗壞血酸鈉或L-抗壞血酸鉀。
在本發(fā)明方法中，為此的2-酮-古洛糖酸酯化可用甲醇只部分地進行，也就是說不達到酯化平衡。因此在本發(fā)明方法中僅需很短的時間進行酯化，這可通過提高反應(yīng)速度或降低反應(yīng)速度而達到一定的條件。因此可有效地大大降低產(chǎn)物的分解。
此外，在本發(fā)明方法中，還包括一個中間加料步驟，按要求的最終產(chǎn)品加入碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，其量足以基本上中和酯溶液，以從溶液中沉淀并分出未酯化2-酮-L-古洛糖酸以及存在的雜質(zhì)。然后再加碳酸氫鹽而使形成的2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化，這是在堿性條件下進行的。
本發(fā)明方法的特點是酯溶液純度高。未轉(zhuǎn)化2-酮-L-古洛糖酸和雜質(zhì)，如上述分解產(chǎn)物以及最初提到的發(fā)酵制取2-酮-L-古洛糖酸一水合物時產(chǎn)生的溶解蛋白質(zhì)均在上述中間步驟中沉淀并分出。
本發(fā)明方法可直接制得醫(yī)用純度的L-抗壞血酸鈉或鉀，而無需L-抗壞血酸的合成。
最后，本發(fā)明方法還可在短時間內(nèi)以比較經(jīng)濟的方式制得2-酮-L-古洛糖酸甲酯。
本發(fā)明方法的其它有效并優(yōu)選的特點如下2-酮-古洛糖酸用甲醇僅酯化15-90分鐘，按初始產(chǎn)品的酯化度要求進行，溫度60-75℃，酯化度達到87-91%。
在催化量濃硫酸存在下用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸。
第一次在優(yōu)選保持約60℃相同溫度下添加碳酸氫鈉或碳酸氫鉀之后再攪拌30-120分鐘以沉淀出沉淀。
過濾分出沉淀。
分出沉淀并再次添加碳酸氫鈉或鉀之后的溶液在60-67℃下煮30-180分鐘以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化。
懸浮液中所得L-抗壞血酸鈉或鉀過濾分出。
分出的沉淀作為原料代替新鮮2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用于該方法。
分出的沉淀代替新鮮2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用在單獨的溶液配料中并將從中沉積出的沉淀排除。
所得L-抗壞血酸鈉或鉀用甲醇洗滌。
因此，只需使酯化達到87-91%的程度。
酯化溫度優(yōu)選為60-75℃。
用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸-一水合物優(yōu)選是在用以加速反應(yīng)的催化量濃硫酸存在下并按初始產(chǎn)物的酯化程度而在15-90分鐘時間內(nèi)進行。
在這種情況下，就必須對沉淀所需碳酸氫鹽量進行測定，以使其足以不僅中和2-酮-L-古洛糖酸，而且還中和硫酸。
優(yōu)選是使加入酯化溶液的碳酸氫鹽稍為過量1-2%(以正好中和所需量計)。在碳酸氫鹽加料過程之中和之后，優(yōu)選在保持約60℃的相同溫度下，攪拌半小時至2小時。
沉淀的分離優(yōu)選用過濾法進行，但原則上講可采用所有的固/液分離法。
形成的2-酮-L-古洛糖酸甲酯留在分出沉淀后的液體中，為使其內(nèi)酯化，在另外加入碳酸氫鈉或鉀之后優(yōu)選于60-67℃下煮30-180分鐘。
懸浮液中所含L-抗壞血酸鈉或鉀優(yōu)選用過濾法分出。
分出的抗壞血酸鹽還可有利地用甲醇洗滌。
特別是采用上述優(yōu)選的進一步操作，L-抗壞血酸鈉或鉀就可以純粉狀，90%左右的產(chǎn)量和超過99.5%的純度制得。
產(chǎn)量可有效地提高，方法是在上述中間步驟中分出的沉淀再次用作為原料以代替新鮮的2-酮-L-抗壞血酸-一水合物。分出的沉淀根據(jù)達到的酯化程度的不同，還含有3-10%的未酯化原料產(chǎn)物，可用以代替2-酮-L-古洛糖酸-一水合物而與甲醇一起優(yōu)選溶于單獨的溶液加料中并以上述相同的方式進行酯化，沉淀并分出沉淀。其中新沉積的沉淀就排除了。其中僅含極少量的初始產(chǎn)物，但不需要的雜質(zhì)含量卻相當高。
留下來的液體中含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯，然后加入來自原始物料并分出沉淀后留下的同種液體中，因此可加入原先的方法中，或單獨，但以類似的方式加工成抗壞血酸鹽。
可添加從原始酯溶液(初始溶液加料)分出的沉淀，不是單獨，而是與新加入的2-酮-L-古洛糖酸-一水合物一起，但這樣做的意義并不大。初始溶液加料中的雜質(zhì)含量可因此而上升。而且初始溶液加料的可濾性會降低，因此要花大量時間并且代價高。
按照所述的這種方式，也就是說以同時進行溶液加料而回收部分未酯化初始產(chǎn)物可達到至少94%的產(chǎn)量，以加入的2-酮-L-古洛糖酸計，純度超過99.5%。
下述本發(fā)明實例，參考


。實例均說明L-抗壞血酸鈉，但也可以相似方式用于L-抗壞血酸鉀，只是要用相應(yīng)的摩爾代替以克或立方立米的給定量。
實例1100g2-酮-古洛糖酸-一水合物，濃度98.3%，與4.5cemH2SO4(98%)一起溶于300ccm甲醇(max.0.2%H2O)中并于67-68℃下酯化30分鐘(酯化A)。然后于60℃向該溶液中加12.5g碳酸氫鈉(99%)并保持相同溫度下攪拌2小時(沉淀A)。形成的沉淀進行過濾(過濾A/I)。濾液(濾液A)然后再加碳酸氫鹽進行2小時內(nèi)酯化(內(nèi)酯化A)。生成的抗壞血酸鹽(產(chǎn)品A)然后過濾分出(過濾A/Ⅱ)。
在一試驗中，濾液(濾液A)通過薄層色譜沒有發(fā)現(xiàn)有任何2-酮古洛糖酸鹽，但可能在濾餅中(濾餅A)。其中有10.7g干物料。
得到的抗壞血酸鹽(產(chǎn)品A)干物料為88.35g，這相當于理論收率的89.82%。所得抗壞血酸鹽純度用碘滴定為96.9%，而用GC測定為99.87%。
濾餅(10.7g)(濾餅A)在同時加入的溶液中用24ccm甲醇并加1.3ccmH2SO4于67-68℃處理30分鐘(酯化B)。然后加入1.3g碳酸氫鈉并于50℃攪拌1小時(沉淀B)。形成的沉淀(6.7g)濾出(過濾B/I)，濾餅(濾餅B)排放掉。濾液(濾液B)然后再加碳酸氫鹽進行3小時內(nèi)酯化(內(nèi)酯化B)并且其中形成的抗壞血酸鹽(產(chǎn)品B)然后過濾分出(過濾B/Ⅱ)。
在上述試驗中，這樣得到4.4g抗壞血酸鹽干物料(產(chǎn)品B)。以加入100g原料汁，這相當于4.62%的產(chǎn)量。碘滴定測純度為96.4%，而用GC測定純度為99%。
試驗所得總產(chǎn)量為94.44%(產(chǎn)品A+B)，總產(chǎn)量平均純度為99.8%(以GC測定)。
實例2同于實例1的酯化操作于67-68℃進行1小時(酯化A)，然后于60℃下攪拌加入12.5g碳酸氫鈉，歷時2小時(沉淀B)。
試驗過程中過濾(過濾A/Ⅰ)得9.4g濾餅(濾餅A)。濾液(濾液A)中未發(fā)現(xiàn)2-酮古洛糖酸鹽。用該濾液(濾液A)以實例1所述相同方式可制得88.35g(理論量的90.83%)抗壞血酸鈉干物料(產(chǎn)品A)，純度94.4%(碘滴定)或99.6%(GC測定)。
上述濾餅(濾餅A)再以同于實例1的方式在24ccm甲醇中用1.3ccmH2SO4酯化(酯化B)，歷時1小時，溶液然后于60℃用1.3g碳酸氫鈉處理半小時(沉淀B)。濾出沉淀并排出濾餅(濾餅B)。
在上述試驗中，沉淀和過濾后得到6.3g濾餅。濾液(濾液B)中未發(fā)現(xiàn)2-酮古洛糖酸鹽。用該濾液(濾液B)可以同于實例1的方式制得3.6g抗壞血酸鈉(產(chǎn)品B)干物料，產(chǎn)量相當于理論值的3.57%，而純度為91%(碘滴定)或98.7%(GC測定)。
試驗所得總產(chǎn)量為94.4%(產(chǎn)品A+B)，而總產(chǎn)量的平均純度為99.6%(GC測定)。
實例3向100g2-酮-L-古洛糖酸-一水合物，325ccm甲醇和5.5ccmH2SO4的配料中加入10g濾餅，如實例1的濾餅(濾餅A)。該溶液然后于67-68℃酯化1小時(酯化A)后于上述實例相同的條件下用13.5g碳酸氫鈉進行處理。
試驗中沉淀和過濾之后得到15.8g濾餅。用濾液以同于上述實例的方式通過內(nèi)酯化得到91.64g抗壞血酸鈉干物料，這相當于理論產(chǎn)量的93.52%，純度為93.7%(碘滴定)或99.3%(GC測定)。
實例4100g2-酮-L-古洛糖酸-一水合物如同實例1處理(酯化A，沉淀A，過濾A/Ⅰ)。產(chǎn)生的濾餅(濾餅A)如同實例1進行再處理(酯化B，沉淀B，過濾B/Ⅰ)。這樣得到了第二濾液(濾液B)以及新濾餅(濾餅B)。然后排除濾餅。但與實例1不同的是將兩次濾液(濾液A和濾液B)混合起來并與碳酸氫鹽一起煮2小時以上。
試驗中得到90.1g抗壞血酸鹽干物料，產(chǎn)量相當于94.22%，純度為96.0%(碘滴定)或99.7%(GC測定)。
權(quán)利要求
1.用2-酮-L-古洛糖酸制取L-抗壞血酸鈉或鉀的方法，其中形成2-酮-L-古洛糖酸-甲酯異通過加碳酸氫鹽進行內(nèi)酯化，其特征是其中包括以下步驟將2-酮-L-古洛糖酸-一水合物溶于甲醇中制得2-酮-L-古洛糖酸-甲酯；按照要求最終產(chǎn)品添加碳酸氫鈉或碳酸氫鉀以使未酯化2-酮-L-古洛糖酸-一水合物以及存在的雜質(zhì)從溶液中沉淀出來，其量足以使2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化，但又不達到酯化反應(yīng)的平衡；分出沉淀；按照最終產(chǎn)品要求將碳酸氫鈉或碳酸氫鉀添加到分出沉淀后留下來的液體中以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化；以及分出內(nèi)酯化產(chǎn)生的懸浮態(tài)L-抗壞血酸鈉或L-抗壞血酸鉀。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征是2-酮-古洛糖酸用甲醇僅酯化15-90分鐘，按初始產(chǎn)品的酯化度要求進行，溫度60-75℃，酯化度達到87-91%。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征是在催化量濃硫酸存在下用甲醇酯化2-酮-古洛糖酸。
4.權(quán)利要求1-3之一的方法，其特征是第一次在優(yōu)選保持約60℃相同溫度下添加碳酸氫鈉或碳酸氫鉀之后再攪拌30-120分鐘以沉淀出沉淀。
5.權(quán)利要求1-4之一的方法，其特征是過濾分出沉淀。
6.權(quán)利要求1-5之一的方法，其特征是分出沉淀并再次添加碳酸氫鈉或鉀之后的溶液在60-67℃下煮30-180分鐘以使其中所含2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化。
7.權(quán)利要求1-6之一的方法，其特征是懸浮液中所得L-抗壞血酸鈉或鉀過濾分出。
8.權(quán)利要求1-7之一的方法，其特征是分出的沉淀作為原料代替新鮮2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用于該方法。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征是分出的沉淀代替新鮮2-酮-L-古洛糖酸-一水合物重新用在單獨的溶液配料中并將從中沉積出的沉淀排除。
10.權(quán)利要求1-9之一的方法，其特征是所得L-抗壞血酸鈉或鉀用甲醇洗滌。
全文摘要
在本發(fā)明L-抗壞血酸鈉或鉀制法中，2-酮-L-古洛糖酸-水合物用甲醇部分酯化。中間添加碳酸氫鈉或鉀以中和酯溶液并將未酯化2-酮-L-古洛糖酸和雜質(zhì)沉淀出來。然后再加碳酸氫鹽使形成的2-酮-L-古洛糖酸-甲酯內(nèi)酯化。為達到高產(chǎn)量，可將碳酸氫沉淀出的未酯化2-酮-L-古洛糖酯再酯化并轉(zhuǎn)化成抗壞血酸鹽。該法可以較經(jīng)濟的方式制得高純度并可醫(yī)用的抗壞血酸鈉或鉀。
文檔編號C07D307/62GK1048387SQ8910842
公開日1991年1月9日 申請日期1989年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月26日
發(fā)明者克格里維克·陶米斯拉夫, 克萊因·克利斯朵夫 申請人:恩考工程庫爾公司