專利名稱：穩(wěn)定的抗壞血酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的抗壞血酸衍生物。更具體而言，本發(fā)明涉及為穩(wěn)定化合物的抗壞血酸衍生物和制備該化合物的方法。本發(fā)明還涉及含有這種抗壞血酸衍生物的各種形式或?qū)嵤┓绞?，例如維生素C制劑或試劑、膠原產(chǎn)生促進(jìn)劑、增白劑、外部使用或應(yīng)用的皮膚用藥、醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)制劑、動物或獸醫(yī)藥物制劑、食品添加劑和動物飼料添加劑，各自含有抗壞血酸衍生物。
背景技術(shù)：
抗壞血酸具有某些活性，例如抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生、促進(jìn)膠原的產(chǎn)生、延遲黑素的生成和增強(qiáng)免疫功能或表現(xiàn)。為此，抗壞血酸已經(jīng)用在醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)制劑、動物或獸醫(yī)藥物制劑、食品、動物飼料、美容制劑等領(lǐng)域。不過，抗壞血酸隨時間的推移具有較差的穩(wěn)定性，和較差的脂溶性。因此，抗壞血酸滲透通過細(xì)胞膜并且蓄積在細(xì)胞中的量是相當(dāng)有限的，如果使用抗壞血酸本身，那么維生素C的生理作用不能達(dá)到令人滿意的程度。為了提高抗壞血酸的穩(wěn)定性，人們已經(jīng)提出了各種其衍生物，例如將對氧化作用敏感的2-或3-位烯二醇部分中的羥基轉(zhuǎn)化為磷酸酯，例如如JP-B(已審日本專利公報)52-1819(專利文獻(xiàn)1)和JP-A(未審公開的日本專利申請)02-279690(專利文獻(xiàn)2)所述，或者利用脂肪酸進(jìn)行?；饔茫员闾岣咧苄?，例如如JP-A-59-170085(專利文獻(xiàn)3)所述。不過，很少有衍生物既提高穩(wěn)定性又提高脂溶性。
至于穩(wěn)定性和脂溶性均被提高的抗壞血酸，JP-A-61-152613(專利文獻(xiàn)4)描述了含有6-O-高級-?；箟难?2-磷酸酯鹽的美容組合物。不過，在這份專利公報中，描述了制備其硫酸酯(而非磷酸酯)的方法，沒有描述制備其磷酸酯的方法，并且沒有鑒別由這份公報所提供的抗壞血酸衍生物。從這些方面來看，難以認(rèn)可這份公報公開了6-O-高級-?；箟难?2-磷酸酯至能夠?qū)嵤┑某潭取?br> JP-A-10-298174(專利文獻(xiàn)5)描述了制備6-O-高級-?；箟难?2-磷酸酯的方法和該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)測定結(jié)果。據(jù)稱由這種方法所制備的6-O-高級-?；箟难?2-磷酸酯在穩(wěn)定性和脂溶性上都有提高，其細(xì)胞攝取也得以促進(jìn)。不過，在這些物質(zhì)中，抗壞血酸-2-磷酸酯-6-棕櫚酸酯鈉鹽及其水溶液早其穩(wěn)定性方面尚不令人滿意。
專利文獻(xiàn)1JP-B-52-1819專利文獻(xiàn)2JP-A-02-279690專利文獻(xiàn)3JP-A-59-170085專利文獻(xiàn)4JP-A-61-152613專利文獻(xiàn)5JP-A-10-298174發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供已經(jīng)克服了現(xiàn)有技術(shù)所面臨的上述問題的抗壞血酸衍生物和制備這樣一種抗壞血酸衍生物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供6-O-高級-?；箟难?2-磷酸酯和/或其鹽，它在穩(wěn)定性上已得以提高并且具有新穎的結(jié)構(gòu)，還提供制備它的方法和采用6-O-高級-?；箟难?2-磷酸酯和/或其鹽的制劑(例如美容材料)。
作為認(rèn)真研究的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與具有直鏈脂肪酸殘基的常規(guī)6-O-高級-?；箟难?2-磷酸酯和/或其鹽相比，新合成的其中6-位?；?脂肪酸殘基)是在α-位分支的6-O-高級-?；箟难?2-磷酸酯和/或其鹽在其穩(wěn)定性方面已有大幅提高?；谶@種發(fā)現(xiàn)而完成了本發(fā)明。
由通式(1)代表的根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物的特征在于6-位高級脂肪酸酯是在α-碳上分支的脂肪酸酯。
根據(jù)本發(fā)明人的實驗，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)常規(guī)6-O-高級直鏈脂肪酸酯的酯鍵在其貯存期間分解或裂解，導(dǎo)致在貯存后剩余的抗壞血酸-2-磷酸酯的比例減少。相反，根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸酯具有提高了的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明人的研究和認(rèn)識，假定作為原料的脂肪酸酯如從α-碳分支的脂肪酸合成的抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸酯具有加強(qiáng)或強(qiáng)化了的酯鍵。
更具體而言，本發(fā)明涉及下列主題。
抗壞血酸衍生物，它是由下列通式(1)代表的化合物或其鹽[化學(xué)式1] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，R1和R2各自代表具有1至19個碳原子的烷基，所述烷基可以是直鏈或支鏈的，且R1和R2中的碳原子總數(shù)是5至22的整數(shù)。
根據(jù)[1]的抗壞血酸衍生物，它是一種或多種金屬的鹽，所述金屬選自堿金屬、堿土金屬、鋁、鐵、鋅和鉍。
根據(jù)[1]的抗壞血酸衍生物，它是氨、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺或2-氨基-1-甲基丙醇的鹽。
根據(jù)[1]至[3]任意一項的抗壞血酸衍生物，其中通式(1)中R1和R2的碳原子總數(shù)是8至18的整數(shù)。
根據(jù)[4]的抗壞血酸衍生物，其中通式(1)的R1和R2是直鏈烷基，且R1和R2直鏈烷基中的碳原子總數(shù)是14或16。
根據(jù)[5]的抗壞血酸衍生物，其中在通式(1)中，R1是n-C9H19，且R2是n-C7H15；或者R1是n-C8H17，且R2是n-C6H13。
制備根據(jù)[1]至[6]任意一項的抗壞血酸衍生物的方法，包含下列步驟使由下列通式(2)代表的化合物和/或其鹽 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，與選自脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酰鹵和/或脂肪酸酐的至少一種反應(yīng)。
根據(jù)[7]的制備抗壞血酸衍生物的方法，其中所述反應(yīng)在縮合劑和/或脫水劑的存在下進(jìn)行。
根據(jù)[8]的制備抗壞血酸衍生物的方法，其中所述脫水劑是硫酸。
根據(jù)[7]至[9]任意一項的制備抗壞血酸衍生物的方法，其中所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自水、丙酮、二噁烷、甲苯、乙基苯、甲基叔丁基醚和硫酸。
維生素C制劑，包含根據(jù)[1]至[6]任意一項的抗壞血酸衍生物作為有效成分。
膠原產(chǎn)生促進(jìn)劑，包含根據(jù)[1]至[6]任意一項的抗壞血酸衍生物作為有效成分。
增白制劑，包含根據(jù)[1]至[6]任意一項的抗壞血酸衍生物作為有效成分。
外用皮膚制劑，包含根據(jù)[1]至[6]任意一項的抗壞血酸衍生物作為有效成分。
根據(jù)[14]的外用皮膚制劑，其含有抗壞血酸-2-磷酸酯和/或其鹽。
根據(jù)[14]的外用皮膚制劑，其含有抗壞血酸-2-磷酸酯的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鋅鹽。
美容材料，包含根據(jù)[14]至[16]任意一項的外用皮膚制劑。
組合物，包含根據(jù)[1]至[6]任意一項的抗壞血酸衍生物，為醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)制劑或動物藥物制劑的形式。
組合物，包含根據(jù)[1]至[6]任意一項的抗壞血酸衍生物，為食品或飼料添加劑的形式。
實施本發(fā)明的最佳方式下面，將根據(jù)需要參照附圖
詳細(xì)描述本發(fā)明。下列說明中，代表量化比例的“％”和“份”是基于質(zhì)量而言，另有具體注解除外。
抗壞血酸衍生物根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物是由下列通式(1)代表的化合物和/或其鹽[化學(xué)式3] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，R1和R2各自代表具有1至19個碳原子的烷基，所述烷基可以是直鏈或支鏈的，且R1和R2的碳原子總數(shù)是5至22的整數(shù)。
本發(fā)明中，除非另有具體注解，抗壞血酸或抗壞血酸衍生物可以優(yōu)選地是L-型。
根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物不太易于被氧化，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，這是因為抗壞血酸的2-位被酯化為磷酸酯。
進(jìn)而，在根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物中，其6-位被酯化為高級脂肪酸酯，因此，這種化合物能夠具有適當(dāng)?shù)闹苄裕⒕哂写龠M(jìn)細(xì)胞攝取的特征。另外，這種化合物中2-位磷酸基團(tuán)容易被活體內(nèi)的磷酸酶水解，且6-位高級脂肪酸酯是伯醇(6-位)的酯，它對脂肪酶或酯酶的作用敏感，這種化合物可以在活體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化為抗壞血酸。
抗壞血酸衍生物的制備方法1
根據(jù)本發(fā)明的由通式(1)代表的化合物和/或鹽例如可以按照下列反應(yīng)式制備[化學(xué)式4] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，R1和R2各自代表具有1至19個碳原子的烷基，且R1和R2的碳原子總數(shù)是5至22，且R3代表氫原子、陽離子或具有1至5個碳原子的烷基。
更具體而言，使由式(2)代表的化合物和/或其鹽與至少由式(3)代表的在α-碳分支的脂肪酸及其酯和鹽之一反應(yīng)，生成抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸酯(1)和/或其鹽。
脫水劑或縮合劑上述反應(yīng)可以優(yōu)選地在脫水或縮合劑的存在下進(jìn)行。
用在這樣一種情況中的脫水或縮合劑沒有特別限制。縮合劑的優(yōu)選實例可以包括N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’-二異丙基碳二亞胺、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳二亞胺、苯并三唑-1-基-三(二甲氨基)鏻六氟磷化物鹽、二苯基磷酰疊氮化物，這些是最佳的縮合劑。其中，優(yōu)選地使用N，N’-二異丙基碳二亞胺。脫水劑的優(yōu)選實例可以包括五氧化二磷、固體磷酸、氧化鈦、氧化鋁和硫酸。其中，優(yōu)選地使用硫酸(優(yōu)選95質(zhì)量％或以上的濃硫酸)，將濃硫酸、抗壞血酸-2-磷酸酯和脂肪酸或其酯或鹽混合并反應(yīng)。
在式(3)的脂肪酸酯中，R3代表具有1至5個碳原子的烷基酯，可以優(yōu)選為具有1至3個碳原子的低級烷基酯，更優(yōu)選甲基酯或乙基酯。
反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度可以因脂肪酸是游離酸、酯或鹽或者縮合劑的種類與用量而異。不過，反應(yīng)時間可以一般為1至120小時，優(yōu)選4至10小時，反應(yīng)溫度可以一般為5至70℃，優(yōu)選30至50℃。
從原料或催化劑帶入反應(yīng)溶液中的水含量可以適宜地為10％或以下，優(yōu)選2％或以下。
溶劑當(dāng)在該反應(yīng)中使用溶劑時，本身作為縮合劑的硫酸也可以作為溶劑使用?；蛘撸灿锌赡軓钠渌軌蛉芙庠系娜軇┲羞x擇溶劑。這類其他溶劑的具體實例可以包括水、丙酮、二噁烷、甲苯、乙基苯和甲基叔丁基醚等。
抗壞血酸衍生物的制備方法2根據(jù)本發(fā)明的由通式(1)代表的化合物和/或鹽例如還可以按照下列反應(yīng)式制備[化學(xué)式5] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，R1和R2各自代表具有1至19個碳原子的烷基，R1和R2中的碳原子總數(shù)為5至22，且Z代表鹵化物。
更具體而言，使由通式(2)代表的抗壞血酸-2-磷酸和/或鹽與由通式(4)代表的在α-碳分支的脂肪酰鹵反應(yīng)，生成抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸酯(1)和/或其鹽。
堿上述反應(yīng)可以優(yōu)選地在堿的存在下進(jìn)行。該堿沒有特別限制，只要它是通常在醇與酰鹵的反應(yīng)中可用作脫鹵化氫劑的堿即可。其優(yōu)選實例可以包括叔胺，例如吡啶和三乙胺。
抗壞血酸衍生物的制備方法3由通式(1)代表的化合物和/或其鹽例如還可以按照下列反應(yīng)式制備[化學(xué)式6] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，R1和R2各自代表具有1至19個碳原子的烷基，且R1和R2中的碳原子總數(shù)是5至22。
更具體而言，使由式(5)代表的在α-碳分支的脂肪酸酐與由通式(2)代表的抗壞血酸-2-磷酸和/或其鹽反應(yīng)，生成由式(1)代表的抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸酯和/或其鹽。
摩爾比在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，在任意上述反應(yīng)中可以使用等摩爾量的原料。不過，有可能使用略微過量的任意一種原料(例如原料之任一種可以是1.0-3.0、更優(yōu)選約1.0-1.5，按它們之間的摩爾比計)，只要在預(yù)定反應(yīng)之后所要進(jìn)行的純化或分離期間基本上沒有問題產(chǎn)生即可。
純化和/或分離純化或分離方法沒有特別限制。更具體而言，純化或分離可以利用一般方法進(jìn)行，例如溶劑萃取、洗滌、鹽析或柱色譜。例如，反應(yīng)產(chǎn)物可以借助醚萃取或用非極性溶劑如己烷洗滌加以分離或純化。如果需要的話，所得產(chǎn)物可以進(jìn)一步借助反相色譜等加以純化。
由式(2)的抗壞血酸的3-和5-位X和Y代表的基團(tuán)都可以優(yōu)選地是H。不過，在任意上述反應(yīng)中，這些基團(tuán)可以被基本上不受反應(yīng)影響的保護(hù)基團(tuán)取代。
不敏感的保護(hù)基團(tuán)的具體實例?；⑼榛酋；?、可以被取代的苯磺?；?、二烷基氨甲?；⑵S基、烷基、甲硅烷基。
抗壞血酸衍生物的鹽由下列通式(1)代表的化合物的鹽可以按照下列方式得到[化學(xué)式7] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，R1和R2各自代表具有1至19個碳原子的烷基，所述烷基可以是直鏈或支鏈的，且R1和R2中的碳原子總數(shù)是5至22的整數(shù)。
因而，在能夠溶解酯的溶劑如水或甲醇中，將所得抗壞血酸-2-磷酸-6-高級脂肪酸酯例如用適當(dāng)?shù)膲A(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧化鎂、氫氧化鈣、氨、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或二環(huán)己胺)中和，由此可以得到該堿的鹽。
抗壞血酸衍生物的鹽的種類沒有特別限制，只要抗壞血酸衍生物鹽的使用或應(yīng)用基本上不受損害即可。鑒于易獲得性和將其配制成制劑，該鹽可以優(yōu)選地是含有堿金屬、堿土金屬、鋁、鐵、鋅和鉍的那些。其中，優(yōu)選的是堿金屬如鈉和鉀，和堿土金屬如鈣和鎂。它們可以單獨(dú)使用或者兩種或多種聯(lián)合使用。
羥基的保護(hù)在由上列通式(1)代表的化合物中，3-或5-位羥基還可以被公知的易于轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)保護(hù)。本發(fā)明可以包括具有這樣一種保護(hù)基團(tuán)(例如?；⑼榛酋；⒖梢员蝗〈谋交酋；蚨榛奔柞；⑵S基、烷基、甲硅烷基等)的化合物。保護(hù)基團(tuán)可以在6-位酯化反應(yīng)之前或之后被引入到預(yù)定化合物中。
這種反應(yīng)不僅可以應(yīng)用于制備根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸-2-磷酸的6-O-高級脂肪酸酯的方法中，而且可以應(yīng)用于制備公知的其中上列通式(1)中的R1和R2各自獨(dú)立地代表CH3或C2H5的6-O-低級脂肪酸酯。
制劑根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物表現(xiàn)維生素C活性，與公知的抗壞血酸衍生物相比在穩(wěn)定性和脂溶性方面都有顯著提高。因此，維生素C可以由根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物本身供應(yīng)，或者由含有根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物的制劑(維生素C制劑)供應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物的使用或應(yīng)用沒有特別限制。例如，在將根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物摻入醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)品、食品、飼料或美容制劑等時，能夠有效地供應(yīng)維生素C。
高級脂肪酸酯鑒于其維生素C活性，根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物可以適宜為L-型。進(jìn)而，6-位高級脂肪酸酯的特征在于它是在α-碳分支的脂肪酸酯。如上所述，根據(jù)本發(fā)明人的實驗，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)常規(guī)6-O-高級直鏈脂肪酸酯的酯鍵在其貯存期間分解或裂解，導(dǎo)致在貯存后剩余的抗壞血酸-2-磷酸酯的比例減少。相反，假定在根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物(例如從α-碳分支的脂肪酸合成的抗壞血酸-2-磷酸-6-脂肪酸酯)中，酯鍵被加強(qiáng)或強(qiáng)化，因此根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物在穩(wěn)定性試驗中顯示出提高的穩(wěn)定性。
鑒于脂溶性，6-O-高級脂肪酸酯的優(yōu)選實例可以包括2-丁基己酸酯、2-己基癸酸酯和2-庚基十一烷酸酯。
膠原產(chǎn)生促進(jìn)劑、外用皮膚用藥等由根據(jù)本發(fā)明的制備方法所得到的抗壞血酸衍生物具有膠原產(chǎn)生促進(jìn)效果和增白效果，因此，它還可以用作膠原產(chǎn)生促進(jìn)劑或增白劑。進(jìn)而，抗壞血酸衍生物可以有效地用作外用皮膚用藥，例如將其與另一種皮膚用藥一起配制。
當(dāng)抗壞血酸衍生物用作皮膚用藥時，根據(jù)本發(fā)明的外用皮膚用藥可以含有由下列通式(2)代表的抗壞血酸-2-磷酸酯和/或其鹽，此外還有由根據(jù)本發(fā)明的制備方法所得到的抗壞血酸衍生物(由通式(1)代表)[化學(xué)式8] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)。在其中含有由下列通式(2)代表的抗壞血酸-2-磷酸酯和/或其鹽的實施方式中，也有可能獲得向表皮(或角質(zhì)層)和真皮(dermis)(或真皮(corium))提供抗壞血酸源的有利效果。
抗壞血酸-2-磷酸酯下面更加詳細(xì)地描述抗壞血酸-2-磷酸酯和/或其鹽。
根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸-2-磷酸酯可以是D-型、L-型和DL-型的任意一種，但是可以優(yōu)選地是L-型。抗壞血酸-2-磷酸酯的鹽例如可以是這樣一種化合物，其中磷酸酯與抗壞血酸2-位鍵合，磷酸酯的磷酸基團(tuán)與堿生成鹽。
抗壞血酸-2-磷酸酯的鹽的具體實例可以包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、Zn鹽、Al鹽、Ti鹽等。其中，從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)來看，優(yōu)選的是Na鹽、K鹽、Mg鹽和Zn鹽，更優(yōu)選的是Na鹽和Mg鹽。
膠原產(chǎn)生促進(jìn)效果本發(fā)明中，膠原產(chǎn)生促進(jìn)效果意味著在借助氨基酸分析法測量例如皮膚組織中的羥脯氨酸含量、并且利用所得數(shù)據(jù)作為膠原產(chǎn)生促進(jìn)效果的指標(biāo)時，供試區(qū)域(或節(jié)段)中的羥脯氨酸的量是對照區(qū)域的至少1.2至2倍。
本發(fā)明中，膠原產(chǎn)生促進(jìn)劑、增白劑或外用皮膚用藥可以在使用的同時強(qiáng)調(diào)其本身的效果作為主要效果。不過，也有可能向其中進(jìn)一步加入另一種成分，以修飾或調(diào)整該效果。
在膠原產(chǎn)生促進(jìn)劑、增白劑或外用皮膚用藥中，已被摻入到這些制劑中的、由根據(jù)本發(fā)明的制備方法所得到的抗壞血酸衍生物的量可以鑒于所需效果的程度或者與其他聯(lián)用成分的關(guān)系加以適當(dāng)選擇。不過，基于制劑的全部質(zhì)量，這例如可以是0.01至30質(zhì)量％，優(yōu)選0.03至20質(zhì)量％。
為了利用膠原產(chǎn)生促進(jìn)效果和/或增白效果，可以加入另一種添加劑(例如已知有效對抗皮膚老化的成分、已知有效促進(jìn)膠原產(chǎn)生與抑制皺紋的成分、已知增白劑等)。
作為這樣一種添加劑，有可能摻入下列這些茶提取物、t-AMCHA、L-賴氨酸、L-精氨酸、咖啡因、鞣酸、維拉帕米、氨甲環(huán)酸、氨甲環(huán)酸衍生物、透明質(zhì)酸、甘草提取物、光甘草定、果實如榅桲(quince)、覆盆子(raspberry)和鱷梨的熱水提取物、白葡萄酒酵母提取物、各種日本與中國生藥或其提取物、香料(aroma)提取物、生育酚乙酸酯、甘草酸、甘草酸衍生物、熊果苷、日本酒曲(或麥芽)、葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、藻糖原、視黃酸、視黃醇、乙酸視黃醇和棕櫚酸視黃醇。
還可以聯(lián)合使用后面所要描述的可以用作增白劑的生物活性物質(zhì)。
而且，可以根據(jù)外用皮膚用藥的劑型或形狀加入各種基質(zhì)成分。
這樣一種基質(zhì)成分可以根據(jù)各種具體用途、應(yīng)用或目的加入。基質(zhì)成分的具體實例可以包括液體油脂、固體油脂、蠟、酯油、烴油、有機(jī)硅樹脂、硅酮、陰離子表面活性劑、陰離子型表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子表面活性劑、低級醇、甾醇、水溶性聚合物、螯合劑(例如乙二胺四乙酸二鈉、乙二酸四乙酸三鈉、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸)、中和劑、pH調(diào)節(jié)劑、殺細(xì)菌劑或抗真菌劑和香料。
在本發(fā)明抗壞血酸應(yīng)用于皮膚的情況下，可以摻入另一種一般可用在皮膚制劑中的成分，只要這類加入基本上不會損害本發(fā)明的效果即可。所用成分的具體實例可以包括藥劑、試劑、藥物、藥品、介質(zhì)、成藥、藥物制劑，如下文獻(xiàn)所述“日本化妝品成分標(biāo)準(zhǔn)(JSCI)，第2版注釋”(JapaneseStandards of Cosmetic Ingredients(JSCI)，2nd Edition，Annotation)，由Nippon Koteisho Kyokai匯編，由Yakuji Nippo，Ltd.發(fā)行(1984)；“除JSCI所列之外成分的說明-增補(bǔ)”(Specifications of Ingredient Other Than ThoseListed in JSCI，supplement)，由衛(wèi)生福利部藥事局審查分部監(jiān)督，由YakujiNippo，Ltd.發(fā)行(1993)；“The Comprehensive Licensing Standards ofCosmetics by Category”，由衛(wèi)生福利部藥事局審查分部監(jiān)督，由YakujiNippo，Ltd.發(fā)行(1993)和Kesho-hin Genryo Jiten(化妝品成分手冊)，NikkoChemicals(1991)等。
下面將列舉可以加入到根據(jù)本發(fā)明的制劑中的材料或試劑的具體實例。這些實例例如包括油、高級醇、脂肪酸、紫外吸收劑、藥粉、色素、表面活性劑、多元醇與糖、聚合物、生物活性成分、溶劑、抗氧化劑、香料和防腐劑。不過，事實上，可用于本發(fā)明的那些并不限于這些實例。
(1)油的具體實例酯型油相成分2-乙基己酸三甘油酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸乙酯、棕櫚酸辛酯、異硬脂酸異鯨蠟酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異鯨蠟酯、肉豆蔻酸異十八酯、棕櫚酸異十八酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、異硬脂酸異鯨蠟酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、新戊酸異花生醇酯、辛酸-癸酸三甘油酯、三羥甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯、辛酸鯨蠟酯、月桂酸癸酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸鯨蠟酯、硬脂酸十八酯、油酸癸酯、蓖麻醇酸鯨蠟酯、月桂酸異十八酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、肉豆蔻酸異鯨蠟酯、肉豆蔻酸異十八酯、棕櫚酸異鯨蠟酯、棕櫚酸異十八酯、硬脂酸辛酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油酸異癸酯、油酸辛基十二醇酯、亞油酸辛基十二醇酯、異硬脂酸異丙酯、2-乙基己酸鯨蠟十八酯、2-乙基己酸十八酯、異硬脂酸己酯、乙二醇二辛酸酯、乙二醇二油酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、丙二醇二辛酸酯、新戊二醇二癸酸酯、新戊二醇二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三-十一烷酸酯、甘油三異棕櫚酸酯、甘油三異硬脂酸酯、新戊酸辛基十二醇酯、辛酸異十八酯、異壬酸辛基酯、新癸酸己基癸基酯、新癸酸辛基十二醇酯、異硬脂酸異鯨蠟酯、異硬脂酸異十八酯、異硬脂酸辛癸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油異硬脂酸酯、碳酸二丙酯、碳酸二烷基酯(C12-18)、檸檬酸三異鯨蠟酯、檸檬酸三異花生醇酯、檸檬酸三異辛酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸辛癸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰三乙酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸三辛酯、蘋果酸二異十八酯、羥硬脂酸2-乙基己基酯、琥珀酸2-乙基己基酯、己二酸二異丁酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛酯、硬脂酸膽甾醇酯、異硬脂酸膽甾醇酯、羥硬脂酸膽甾醇酯、油酸膽甾醇酯、油酸二氫膽甾醇酯、異硬脂酸植物甾醇酯、油酸植物甾醇酯、12-硬脂酰羥硬脂酸異鯨蠟酯、12-硬脂酰羥硬脂酸十八酯和12-硬脂酰羥硬脂酸異十八酯。
烴型油相成分角鯊?fù)椤⒁后w石蠟、α-烯烴低聚物、異鏈烷烴、地蠟、石蠟、液體異鏈烷烴、聚丁烯、微晶蠟和礦脂。
動物與植物油、其硬化油和天然來源的蠟動物油及其硬化油例如牛脂、硬化牛脂、豬油、硬化豬油、馬油、硬化馬油、貂油、粗橙油、魚油、硬化魚油和卵黃油；植物油及其硬化油例如鱷梨油、杏仁油(almond oil)、橄欖油、可可油、杏仁油(apricot kernel oil)、椰子油、芝麻油、麥胚油、米胚油、米糠油、紅花油、牛油樹脂、大豆油、月見草油、椿油(tsubaki oil)、玉米油、菜籽油、硬化菜籽油、棕櫚仁油、硬化棕櫚仁油、棕櫚油、硬化棕櫚油、花生油、硬化花生油、蓖麻油、氫化蓖麻油、葵花油、葡萄籽油、霍霍巴油、硬化霍霍巴油、夏威夷果油(macadamia nut oil)、白芒花籽油(meadowfoam seed oil)、棉籽油、硬化棉籽油；蠟例如蜂蠟、高酸值蜂蠟、羊毛脂、還原羊毛脂、液體羊毛脂、巴西棕櫚蠟和褐煤蠟。
硅酮型油相成分聚二甲基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷、甲基環(huán)聚硅氧烷(methylcyclopolysiloxane)、八甲基聚硅氧烷(octamethylpolysiloxane)、十甲基聚硅氧烷(decamethylpolysiloxane)、十二甲基環(huán)硅氧烷、聚甲基氫硅氧烷、聚醚修飾的有機(jī)聚硅氧烷、二甲基硅氧烷-甲基鯨蠟氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-甲基硬脂酰氧基硅氧烷共聚物、烷基修飾的有機(jī)聚硅氧烷、末端修飾的有機(jī)聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、硅酮凝膠、丙烯?；柰⑷状坠柰檠趸杷岷凸柰猂TV橡膠。
氟型油相成分全氟聚醚、氟修飾的有機(jī)聚硅氧烷、氟化瀝青(fluorinated pitch)、碳氟化合物、氟代醇和氟代烷基-聚氧化亞烷基共同修飾的有機(jī)聚硅氧烷。
(2)高級醇的具體實例月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、油醇、山崳醇、2-乙基己醇、十六烷醇和辛基十二烷醇。
(3)脂肪酸的具體實例辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生酸、花生四烯酸、山崳酸、芥酸和2-乙基己酸。
(4)紫外吸收劑的具體實例對-氨基苯甲酸、對-氨基苯甲酸戊酯、對-氨基苯甲酸乙基二羥基丙基酯、對-氨基苯甲酸甘油酯、對-氨基苯甲酸乙酯、對-氨基苯甲酸辛酯、對-氨基苯甲酸辛基二甲基酯、乙二醇水楊酸酯、水楊酸辛酯、三乙醇胺水楊酸酯、水楊酸苯酯、水楊酸丁基苯基酯、水楊酸芐酯、對-甲氧基肉桂酸辛酯、對-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯、甘油單-2-乙基己酸酯二-對-甲氧基肉桂酸酯、對-甲氧基肉桂酸異丙酯、二乙醇胺對-甲氧基氫化肉桂酸鹽、二異丙基·二異丙基肉桂酸酯混合物、尿刊酸、尿刊酸乙酯、羥基甲氧基二苯酮、羥基甲氧基二苯酮磺酸及其鹽、二羥基甲氧基二苯酮、二羥基甲氧基二苯酮二磺酸鈉、二羥基二苯酮、二羥基二甲氧基二苯酮、羥基辛氧基二苯酮、四羥基二苯酮、丁基甲氧基二苯甲?；淄?、2，4，6-三苯胺基-p-(2-乙基己-1-酯基)-1，3，5-三嗪、2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、o-氨基苯甲酸甲基酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、苯基苯并咪唑硫酸、3-(4-甲基亞芐基)樟腦、異丙基二苯甲?；淄?、4-(3，4-二甲氧基苯基亞甲基)-2，5-二氧基-1-咪唑烷丙酸2-乙基己基酯和它們的聚合物衍生物與硅烷衍生物。
(5)粉末和顏料的具體實例顏料例如Food Red 104、Food Red 201、Food Yellow 4、Food Blue 1和Food Black 401；色淀顏料例如Food Yellow 4 AL色淀和Food Yellow203 BA色淀；聚合物例如尼龍粉、蠶絲粉、尿烷粉、硅酮粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉、纖維素粉、淀粉、硅氧烷彈性體球形粉和聚乙烯粉；有色顏料例如黃氧化鐵、紅氧化鐵、黑氧化鐵、氧化鉻、碳黑、佛青和鐵藍(lán)；白色顏料例如氧化鋅、二氧化鈦和二氧化鈰；體質(zhì)色素例如滑石、云母、絹云母、高嶺土和板狀硫酸鋇；珍珠顏料例如云母鈦；金屬鹽例如硫酸鋇、碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鋁和硅酸鎂；無機(jī)粉末例如二氧化硅和氧化鋁；金屬皂例如硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅、肉豆蔻酸鋅、肉豆蔻酸鎂、月桂酸鋅和十一碳烯酸鋅；膨潤土；綠土；和氮化硼。這些粉末的形狀(例如球狀、棒狀、針狀、板狀、無定形、鱗狀、梭狀)和粒徑?jīng)]有特別限制。
可以任選將這些粉末用公知的表面處理方法進(jìn)行處理，例如氟化合物處理、硅氧烷處理、硅酮樹脂處理、懸垂處理(pendent treatment)、鹽水偶聯(lián)劑處理、鈦偶聯(lián)劑處理、潤滑劑處理、N-酰化賴氨酸處理、聚丙烯酸處理、金屬皂處理、氨基酸處理、卵磷脂處理、無機(jī)化合物處理、血漿處理和機(jī)械化學(xué)處理。
(6)表面活性劑的具體實例陰離子表面活性劑脂肪酸皂、α-?；撬猁}、烷基磺酸鹽、烷基烯丙基磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、烷基硫酸鹽、POE烷基醚硫酸鹽、烷基酰胺硫酸鹽、烷基磷酸鹽、POE烷基磷酸鹽、烷基酰胺磷酸鹽、烷?；榛；撬猁}、N-酰基氨基酸鹽、POE烷基醚碳酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽、烷基磺基乙酸鈉、?；獾哪z原肽鹽和全氟代烷基磷酸酯。
陽離子表面活性劑烷基三甲基氯化銨、硬脂酰三甲基氯化銨、硬脂酰三甲基溴化銨、鯨蠟硬脂酰三甲基氯化銨、二硬脂酰二甲基氯化銨、硬脂酰二甲基芐基氯化銨、山?；谆寤@、苯扎氯銨、山崳酸酰氨基丙基二甲基羥丙基氯化銨、二乙氨基乙基酰胺硬脂酸鹽、二甲氨基乙基酰胺硬脂酸鹽、二甲氨基丙基酰胺硬脂酸鹽和羊毛脂衍生物季銨鹽。
兩性表面活性劑羧基內(nèi)銨鹽型、酰氨基內(nèi)銨鹽型、磺基內(nèi)銨鹽型、羥基磺基內(nèi)銨鹽型、酰氨基磺基內(nèi)銨鹽型、二氧磷基內(nèi)銨鹽(phosphobetaine)型、氨基羧酸鹽型、咪唑啉衍生物型和酰氨基胺型。
非離子表面活性劑丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、POE脫水山梨糖醇脂肪酸酯、POE山梨糖醇脂肪酸酯、POE甘油脂肪酸酯、POE烷基醚、POE脂肪酸酯、POE氫化蓖麻油、POE蓖麻油、POE-POP共聚物、POE-POP烷基醚、聚醚修飾的硅氧烷月桂酸烷醇酰胺、烷基胺氧化物(alkylamine oxide)和氫化大豆磷脂。
天然型表面活性劑卵磷脂、皂角苷和糖型表面活性劑。
(7)多元醇與糖的具體實例乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、雙丙甘醇、聚丙二醇、甘油、雙甘油、聚甘油、3-甲基-1，3-丁二醇、1，3-丁二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、棉子糖、赤蘚糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、乳糖、麥芽糖、麥芽糖醇、海藻糖、烷基化海藻糖、混合型異構(gòu)化糖、硫酸海藻糖和支鏈淀粉。還可以使用它們的化學(xué)修飾產(chǎn)物。
(8)聚合物化合物的具體實例陰離子聚合物化合物例如丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物(PLUS-SIZE，Go′o Kagaku K.K.生產(chǎn))、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物(Resin 28-1310，NSC生產(chǎn))、乙酸乙烯酯/巴豆酸/新癸酸乙烯酯共聚物(28-2930，NSC生產(chǎn))、甲基乙烯基醚馬來酸半酯(GANTREZ ES，ISP生產(chǎn))、丙烯酸叔丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物(RUBIMER，BASF生產(chǎn))、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯/丙酸乙烯酯共聚物(RUBISCOL VAP，BASF生產(chǎn))、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物(RUBISET CA，BASF生產(chǎn))、乙酸乙烯酯/巴豆酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物(RUBISET CAP，BASF生產(chǎn))、乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸酯共聚物(RUBIFLEX，BASF生產(chǎn))、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物(ULTRAHOLD，BASF)、乙酸乙烯酯/馬來酸丁酯-丙烯酸冰片酯共聚物(ADVANTAGE，ISP生產(chǎn))、羧基乙烯基聚合物(CARBOPOL，BF Goodrich生產(chǎn))和丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PAMUREN，BF Goodrich生產(chǎn))；兩性聚合物化合物例如甲基丙烯酸二烷基氨基乙基酯聚合物(YUKAFORMER，MitsubishiChemical生產(chǎn))和辛基丙烯酰胺丙烯酸酯/丙烯酸羥丙酯/甲基丙烯酸丁氨基乙基酯共聚物(AMPHOMER，NSC生產(chǎn))的乙酸兩性化合物；陽離子聚合物化合物例如乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯的季銨化化合物(GAFQUAT，ISP生產(chǎn))和甲基乙烯基氯化咪唑鎓/乙烯基吡咯烷酮共聚物(RUBICOTE，BASF生產(chǎn))；和非離子聚合物化合物例如聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(RUBISCOL VA，BASF生產(chǎn))和乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯共聚物(Copolymer VC713，ISP生產(chǎn))。
另外，還可以適當(dāng)?shù)厥褂锰烊粊碓吹木酆衔锘衔?，例如纖維素及其衍生物、藻酸鈣、支鏈淀粉、瓊脂、明膠、羅望子多糖、黃原酸膠、角叉菜膠、高甲氧基果膠、低甲氧基果膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、結(jié)晶纖維素、阿拉伯半乳聚糖、刺梧桐樹膠、黃蓍膠、藻酸、白蛋白、酪蛋白、cardrun、吉蘭膠(gellan gum)和葡聚糖。
(9)生物活性成分的具體實例生物活性成分可以包括這樣的物質(zhì)，當(dāng)這樣一種物質(zhì)應(yīng)用于皮膚時，能夠為皮膚帶來一定的生物活性。其具體實例可以包括增白成分、抗炎劑、抗老化劑、紫外防護(hù)劑、減肥劑、緊膚劑、抗氧化劑、頭發(fā)修補(bǔ)劑、生發(fā)劑、保濕劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑、抗菌劑、殺菌劑、干燥劑、冷卻劑、保溫劑、維生素化合物、氨基酸、傷口愈合促進(jìn)劑、緩和劑(torpent)、止痛劑、細(xì)胞活化劑和酶成分。
摻入其中的成分的適合實例可以包括當(dāng)歸(angelica)提取物、鱷梨提取物、繡球花(hydrangea)提取物、蜀葵(althea)提取物、山金車花(arnica)提取物、蘆薈(aloe)提取物、杏提取物、杏核提取物、銀杏提取物、茴香提取物、姜黃(tumeric)提取物、烏龍荼提取物、薔薇果實提取物、松果菊(echinacea)葉提取物、黃芩(scutellaria)根提取物、黃柏樹(phellodendron)皮提取物、黃連提取物、大麥提取物、金絲桃(hypericum)提取物、白蕁麻(white nettle)提取物、水田芥提取物、柑橘提取物、海鹽、海草提取物、水解彈性蛋白、水解小麥粉、水解蠶絲、春黃菊(chamomile)提取物、胡蘿卜提取物、菌陳蒿(artemisia capillaris)提取物、甘草提取物、玫瑰茄(sabdariffa)提取物、火棘(pyracantha fortuneana)果實提取物、獼猴桃(kiwi)提取物、金雞納(cinchona)樹皮提取物、黃瓜提取物、鳥苷、梔子提取物、維奇氏箬竹(sasa albo-marginata)提取物、槐樹(sophora)根提取物、胡桃提取物、葡萄柚提取物、鐵線蓮(clematis)提取物、小球藻(chlorella)提取物、桑樹皮提取物、龍膽(gentian)提取物、紅茶提取物、酵母提取物、牛蒡(burdock)提取物、發(fā)酵米糠提取物、米胚油、紫草(comfrey)提取物、膠原、越桔提取物、細(xì)辛(asiasarum)根提取物、柴胡(bupleurum falcatum)根提取物、臍帶提取物、鼠尾草(salvia)提取物、肥皂草(saponaria)提取物、竹草提取物、山楂(crataegus)提取物、花椒(zanthoxylum)果實提取物、什塔克菇(shiitake mushroom)提取物、地黃(rehmannia)根提取物、紫草(lithospermum)根提取物、紫蘇(perilla)提取物、椴樹提取物、蚊子草(filipendula)提取物、芍藥根提取物、菖蒲根莖(calamus rhizome)提取物、樺樹提取物、馬尾提取物、常春藤(ivy)提取物、山楂(hawthorn)提取物、西洋接骨木(sambucus nigra)提取物、蓍草(yarrow)提取物、胡椒薄荷提取物、鼠尾草(sage)提取物、錦葵(mallow)提取物、蛇床根莖(cnidium rhizome)提取物、獐牙菜(swertia herb)提取物、大豆提取物、棗提取物、野百里香(wild thyme)提取物、綠茶提取物、丁香提取物、白茅(cogon)提取物、溫州蜜柑(citrus unshiu)皮提取物、當(dāng)歸根提取物、金盞花(calendula)提取物、桃仁提取物、苦橙提取物、蕺菜(houttuynia)提取物、番茄提取物、納豆(natto)提取物、人參提取物、大蒜提取物、野薔薇提取物、玫瑰茄(hibiscussabdariffa)花提取物、麥冬(ophiopogon)塊莖提取物、歐芹(parsley)提取物、蜂蜜、金縷梅(witch-hazel)提取物、墻草(pellitory)提取物、isodonis提取物、母菊(matricaria)提取物、枇杷提取物、款冬(coltsfoot)提取物、蜂豆菜(butterbur)柄節(jié)提取物、茯苓(poria cocos)提取物、假葉樹(butcher bloom)提取物、葡萄提取物、蜂膠、絲瓜(luffa)提取物、紅花(safflower)提取物、胡椒薄荷提取物、椴樹提取物、芍藥提取物、啤酒花(hop)提取物、松樹提取物、七葉樹(horse-chestnut)提取物、臭菘(skunk cabbage)提取物、無患子科(sapindaceae)提取物、香薄荷(balm mint)提取物、桃提取物、矢車菊(cornflower)提取物、桉樹(eucalyptus)提取物、虎耳草(saxifrage)提取物、柑桔(citrus)提取物、薏苡(coix)仁提取物、艾蒿(mugwort)提取物、薰衣草(1avender)提取物、蘋果提取物、萵苣(lettuce)提取物、檸檬提取物、華黃芪(Chinese milkvetch)提取物、薔薇提取物、迷迭香提取物、白花春黃菊(Roman chamomile)提取物和蜂王漿提取物。
其他實例可以包括生物聚合物，例如脫氧核糖核酸、粘多糖、透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素鈉、膠原、彈性蛋白、甲殼質(zhì)、殼聚糖和水解蛋殼膜；保濕成分，例如氨基酸、水解肽、乳酸鈉、脲、吡咯烷酮羧酸鈉、甜菜堿、乳清和三甲基甘氨酸；油性成分，例如鞘脂、神經(jīng)酰胺、植物鞘氨醇、膽甾醇、膽甾醇衍生物和磷脂；抗炎劑，例如ε-氨基己酸、甘草酸、甘草次酸、氯化溶菌酶、愈創(chuàng) (guaiazlene)和氫化可的松；維生素，例如維生素A、維生素B2、維生素B6、維生素D、維生素E、泛酸鈣、生物素和煙酸酰胺；活性成分，例如尿囊素、二異丙胺二氯乙酸鹽和4-氨甲基環(huán)己烷羧酸；抗氧化劑，例如生育酚、類胡蘿卜素、類黃酮、鞣酸、木質(zhì)素和皂角苷；細(xì)胞活化劑，例如α-羥基酸和β-羥基酸；血液循環(huán)促進(jìn)劑，例如阿魏酸酯(γ-orizanol)和維生素E衍生物；傷口愈合劑，例如視黃醇和視黃醇衍生物；增白劑，例如白蛋白、曲酸、胎盤提取物、硫磺、鞣花酸、亞油酸、氨甲環(huán)酸和谷胱甘肽；和生發(fā)劑，例如頭花千金藤堿、甘草提取物、辣椒酊、扁柏酚、碘化大蒜提取物、鹽酸吡哆醇、DL-α-生育酚、DL-α-生育酚乙酸酯、煙酸、煙酸衍生物、泛酸鈣、D-泛醇、乙酰基泛酰乙基醚、生物素、尿囊素、異丙基甲基苯酚、雌二醇、乙炔雌二醇、氯化鐿(caproniumchloride)、苯扎氯銨、鹽酸苯海拉明、Takanal、樟腦、水楊酸、香草基酰胺壬酸酯(nonylate)、香草基酰胺壬酸酯(nonanoate)、Pyroctone Olamine、甘油十五烷酸酯、L-薄荷醇、單硝基愈創(chuàng)木酚、間苯二酚、γ-氨基丁酸、氯化芐乙銨、鹽酸美西律、生長素、雌性激素、斑蝥酊、環(huán)孢菌素、吡硫鋅、氫化可的松、米諾地爾、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、薄荷油和SADANISHIKI提取物。
(10)抗氧化劑的具體實例亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、赤藻糖酸、赤藻糖酸鈉、硫代二丙酸二月桂酯、生育酚、甲苯雙胍、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、對羥基茴香醚、丁羥基茴香醚、二丁羥基甲苯、硬脂酸抗壞血酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸丙酯、類胡蘿卜素、類黃酮、鞣酸、木質(zhì)素、皂角苷和具有抗氧化作用的植物提取物，例如蘋果提取物和丁香提取物。
(11)溶劑的具體實例凈化水、乙醇、低級醇、醚、LPG、碳氟化合物、N-甲基吡咯烷酮、氟代醇、揮發(fā)性直鏈硅氧烷和下一代氟利昂(fleon)(例如碳氟化合物、氯氟碳化合物CFC)。
美容組合物根據(jù)本發(fā)明的美容組合物可以進(jìn)一步含有一般濃度的現(xiàn)有或已知乳化劑等。
皮膚用藥根據(jù)本發(fā)明的外用皮膚用藥還可以作為美容材料使用，例如皮膚乳劑、皮膚霜劑、底霜、按摩霜、清潔霜、剃須霜、清潔泡沫、皮膚洗劑、洗劑、藥包(pack)、香波、潤絲、生發(fā)劑、養(yǎng)發(fā)劑、染發(fā)劑、護(hù)發(fā)劑、潔齒劑、含漱劑、永久燙發(fā)劑(permanent waving agent)、軟膏、浴用配制品和浴皂。
美容材料將根據(jù)本發(fā)明的外用皮膚用藥與例如下列成分摻合，可以得到美容材料醇，例如乙醇或丙二醇；防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸乙酯、對-羥基苯甲酸丁酯或?qū)?羥基苯甲酸丙酯；和凈化水。不過，美容材料并不特別限于這些具體實例。
根據(jù)本發(fā)明的美容材料分為例如下列種類化妝品，例如粉底、撲面粉、眼影、眼線、眉筆、腮紅、唇膏和指甲油；基礎(chǔ)美容品，例如乳狀洗液、霜劑、洗劑、爐甘石洗劑、防曬劑、曬黑劑(suntan agent)、剃須后洗劑、剃須前洗劑、藥包、痤瘡對抗用品和香精劑；頭發(fā)護(hù)理美容品，例如香波、潤絲、調(diào)理劑、染發(fā)劑、頭發(fā)滋養(yǎng)劑、頭發(fā)固定劑、養(yǎng)發(fā)劑和永久燙發(fā)劑；體用粉劑、除臭劑、脫毛劑、香皂、體用香波、浴用配制品、洗手皂和香水。本發(fā)明可以作為各美容材料使用。
根據(jù)本發(fā)明的美容材料的形狀或形式?jīng)]有特別限制。美容材料可以具有公知的形狀或形式，例如雙層結(jié)構(gòu)、油包水型乳劑、水包油型乳劑、凝膠、噴霧劑、摩絲、油劑、固體、面膜(sheet)和粉劑。
抗壞血酸衍生物的用途根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物可以用作醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)制劑、動物藥物制劑、食品添加劑和飼料添加劑?？箟难嵫苌锏暮靠梢砸蛴猛径悾虼瞬荒芷毡榈刂付?。不過，可以根據(jù)目的和用途適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少用量?？梢园凑障铝幸?guī)范適當(dāng)?shù)卣{(diào)整所需用量，以抗壞血酸計藥事法、農(nóng)藥管理法、動物藥管理規(guī)范和食品管理法。
下面參照實施例詳細(xì)描述本發(fā)明。不過，本發(fā)明并不限于這些實施例。
<實施例A-1>
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2’-己基癸酸酯)鈉鹽在40℃下，將131mmol(35g)2-己基癸酸溶于500g 95％硫酸。向所得溶液加入146mmol(50g)L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽并均勻攪拌6小時。將所得混合物在室溫下放置24小時，然后將反應(yīng)混合物倒入780g冰水中，所得沉淀用590g甲基叔丁基醚萃取。向所得醚溶液加入590g 13％鹽水，然后加入20％氫氧化鈉水溶液，直至混合物的pH變?yōu)榧s8。借助分液漏斗分離甲基叔丁基醚層，向甲基叔丁基醚層加入300g甲醇，由此沉淀沉積下來。離心分離該沉淀，用少量甲醇洗滌，然后在減壓下干燥，得到21g L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2’-己基癸酸酯)鈉鹽，為粉末形式(產(chǎn)率27％)。
借助核磁共振光譜鑒別結(jié)構(gòu)。
1H NMR(270MHz，D2O；1H NMR儀器，牌號JNM-EX270，NihonDenshi K.K.(JEOL Ltd.)制造)δ0.89ppm(t，6H，J＝6.6Hz)，1.30-1.63(b，24H)，2.45(hep，1H，J＝6.6Hz)，4.20-4.35(m，3H)，4.47(s，1H)13C NMR(67.8MHz，D2O；13C NMR儀器，牌號JNM-EX270，NihonDenshi K.K.制造)δ16.4ppm(s，1C)，25.0(s，1C)，25.2(s，1C)，29.4(s，1C)，29.6(s，1C)，31.5(s，1C)，31.9(s，1C)，32.1(s，1C)，34.0(s，1C)，34.5(s，1C)，47.6(s，1C)，67.6(s，1C)，69.6(s，1C)，80.8(s，1C)，115.3(d，1C，J＝7.3Hz)，178.2(s，1C)，179.4(s，1C)，180.4(s，1C)31P NMR(109MHz，D2O；31P NMR儀器，牌號JNM-EX270，NihonDenshi K.K.制造)δ4.3ppm<實施例A-2>
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽重復(fù)與實施例A-1相同的工藝，但使用根據(jù)本發(fā)明的2-正庚基十一烷酸代替實施例A-1所用2-己基癸酸，得到16g L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽，為粉末形式(產(chǎn)率26％)。
借助核磁共振光譜鑒別結(jié)構(gòu)。
1H NMR(270MHz，D2O)δ0.89 ppm(t，6H，J＝6.6Hz)，1.30-1.63(b，24H)，2.43(hep，1H，J＝6.3Hz)，4.18-4.36(m，3H)，4.57(s，1H)13C NMR(67.8MHz，D2O)δ16.5ppm(s，1C)，25.2(s，1C)，25.3(s，1C)，29.5(s，1C)，29.6(s，1C)，31.6(s，1C)，31.9(s，1C)，32.1(s，1C)，32.3(s，1C)，33.9(s，1C)，34.4(s，1C)，34.6(s，1C)，47.5(s，1C)，67.2(s，1C)，69.4(s，1C)，80.3(s，1C)，115.8(d，1C，J＝6.1 Hz)，173.8(s，1C)，178.3(d，1C，J＝3.7 Hz)，179.9(s，1C)31P NMR(109MHz，D2O)δ4.1ppm
<試驗例A-1>
將實施例A-1所得L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽溶于凈化水，至濃度為2質(zhì)量％，將所得溶液裝入帶蓋玻璃瓶中并在40℃下(在遮光條件下)放置10天。利用配備有Shodex(Showa Denko K.K.注冊商標(biāo))SB802.5 HQ(Showa Denko K.K.制造)柱的高效液相色譜儀分析貯存后剩余化合物的比例。
高效液相色譜的測量條件柱子Shodex(Showa Denko K.K.注冊商標(biāo))OHpak SB802.5 HQ溫度40℃洗脫劑0.03M Na2SO4+0.03M H3PO4/四氫呋喃＝1∶2流速0.5ml/min注射量20μL檢測UV 270nm<試驗例A-2>
按照與實施例A-1相同的方式進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，但使用實施例A-2所得的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽代替實施例A-1所得的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽。
<對比例A-1>
按照與實施例A-1相同的方式進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，但使用如前述專利文獻(xiàn)5(JP-A-10-298174)所述工藝制備的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸酯鈉鹽代替實施例A-1所得的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽。
<對比例A-2>
按照與實施例A-1相同的方式進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，但使用具有優(yōu)異穩(wěn)定性的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽(Showa Denko K.K.制造)代替實施例A-1所得的L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽。
上述實施例、對比例和試驗例所得結(jié)果一起如下表1所示。


美容材料的制劑實施例如下所示。這些實施例中，“％”表示質(zhì)量％。
霜劑(1)縮合六甘油蓖麻醇酸酯(condensed hexaglyceryl ricinoleate) 1.0％細(xì)粒二氧化鈦 5.0％新戊酸2-辛基十二醇基酯 8.0％甘油三(辛酸酯-癸酸酯) 3.0％聚甲基苯基硅氧烷 7.0％十甲基環(huán)戊硅氧烷 2.0％鯨蠟醇 2.0％對-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯6.0％4-叔丁基-4-甲氧基苯甲酰基甲烷 2.0％十甘油單異硬脂酸酯(decaglyceryl monoisostearate) 3.0％黃原酸膠 0.3％L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2’-己基癸酸酯)鈉鹽 4.0％凈化水，至總量 100％ 霜劑(2)縮合六甘油蓖麻醇酸酯 1.0％新戊酸2-辛基十二醇酯 8.0％甘油三(辛酸酯-癸酸酯) 3.0％聚甲基苯基硅氧烷 7.0％十甲基環(huán)戊硅氧烷 2.0％鯨蠟醇 2.0％十甘油單異硬脂酸酯 3.0％黃原酸膠 0.3％L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2’-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽 4.0％凈化水，至總量 100％[制劑實施例A-3]皮膚洗劑L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2’-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽 4.0％檸檬酸 0.016％檸檬酸鈉 2.0％1，3-丁二醇3.0％乙醇 3.0％凈化水，至總量 100％制備方法將上述成分溶于50℃加熱下的凈化水中，在攪拌下冷卻所得溶液。然后當(dāng)溫度變?yōu)?0℃時停止攪拌，所得溶液靜置。
乳狀洗液L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽4.0％
甘油 8.0％丁二醇2.0％氫化卵磷脂0.1％透明質(zhì)酸鈉0.05％羥乙基纖維素 0.3％黃原酸膠 0.3％檸檬酸鈉 1.0％聚乙二醇-50氫化蓖麻油 0.5％對羥基苯甲酸甲酯 0.2％凈化水，至總量100％制備方法將上述除L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽以外的成分溶于80℃加熱下的凈化水中，在攪拌下冷卻所得溶液。然后在50℃、攪拌下向所得溶液逐漸加入L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽，當(dāng)溫度變?yōu)?0至35℃時停止攪拌，并將所得溶液靜置。
向人皮膚組織三維模型(商標(biāo)TESTSKIN LSD-d，Toyobo Co.，Ltd.制造)表面施用將每種供試物質(zhì)(1)至(3)溶于Dulbecco PBS(-)所得40μL溶液，在5％CO2存在下將所得皮膚組織模型在37℃下培養(yǎng)兩小時。然后，吸除供試溶液，隨后在5％CO2存在下將皮膚組織模型在37℃下分別培養(yǎng)2、6和12小時。
將在每一培養(yǎng)時間取樣的每部分皮膚模型用Dulbecco PBS(-)洗滌，利用直徑6mm的沖頭在表面部分打孔，在HEPES緩沖溶液(pH 7.2)中均質(zhì)化，得到勻化物。使用所得勻化物，利用高效液相色譜定量分析皮膚模型中所含有的抗壞血酸的量。利用Lowry法定量分析皮膚模型中的蛋白質(zhì)含量。
1)2％抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽
2)0.5％抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽3)0.5％抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽高效液相色譜的測量條件<抗壞血酸>
柱子Shodex(Showa Denko K.K.注冊商標(biāo))Asahipak NH2P-50 4E溫度40℃洗脫劑乙腈∶60mM H3PO4＝80∶20流速0.8ml/min檢測UV 245nm每一培養(yǎng)時間時的抗壞血酸量結(jié)果(單位nmol/mg皮膚蛋白質(zhì))。
培養(yǎng)后2小時培養(yǎng)后6小時培養(yǎng)后12小時1) 30 24 52) 6 10 233) 5 11 26如上結(jié)果所示，發(fā)現(xiàn)當(dāng)將抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽或0.5％抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽施用于皮膚模型，能夠容易地有效增強(qiáng)組織中的抗壞血酸濃度，以提供施用后較長的時間的有效促進(jìn)膠原合成的濃度。
利用帶有切開(或切割)傷口的豚鼠模型系統(tǒng)比較下列1)至3)供試物質(zhì)之間的膠原合成促進(jìn)效果。用于溶解每種供試物質(zhì)的基質(zhì)材料是含有20％乙醇和3％丙二醇的凈化水。
1)2％抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽2)1％抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽3)1％抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽本實驗中，利用解剖刀在豚鼠背部切開兩條傷口，各長2cm，以使所切開的傷口相對于背部中心是對稱的。然后，向其施用0.2ml供試物質(zhì)溶液，每天兩次達(dá)四天。最后一次施用結(jié)束后，從豚鼠背部手術(shù)取下一片2cm× 2cm皮膚(正方形)，以使所切開的傷口部分基本上位于皮膚片的中心。然后，測量脫離所切開傷口表面所需的張力。對于每種供試物質(zhì)使用五只豚鼠。
在測量上述張力之后，從皮膚片上取一段皮膚，以使所切開的傷口部分包含在該皮膚段中，在所切開的傷口部分兩側(cè)具有5mm的寬度(即所得皮膚段的總寬度為10mm)。將所得皮膚段在0.5M乙酸中均質(zhì)化，得到勻化物。向一體積份勻化物溶液加入兩體積份二乙醚-乙醇混合物(體積比＝1∶3)，在攪拌下混合，離心后從中除去溶劑層。向所得溶劑層加入胃蛋白酶(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))，與溶劑層在15℃下反應(yīng)16小時。離心分離后，將所得上清液冷凍干燥。將所得皮膚樣本的蛋白質(zhì)成分用鹽酸水解，利用AccQ-Tag氨基酸分析儀(Waters Co.制造)進(jìn)行氨基酸分析。
已施用每種供試物質(zhì)的所切開傷口部分的脫離張力測量結(jié)果及其羥脯氨酸含量如下。這里，羥脯氨酸是能夠作為膠原指示物的物質(zhì)。
脫離張力(g/cm) 羥脯氨酸含量(nmol/皮膚濕重)1) 123 32.12) 181 38.53) 187 37.6如上結(jié)果所示，發(fā)現(xiàn)施用每種抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽或抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽具有促進(jìn)膠原合成的效果，從而促進(jìn)所切開傷口表面的復(fù)原。
皮膚洗劑抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽 2.0％檸檬酸 0.016％檸檬酸鈉 2.0％
1，3-丁二醇3.0％乙醇 3.0％凈化水，至總量 100％制備方法將上述成分溶于50℃溫?zé)嵯碌膬艋?，在攪拌下冷卻所得混合物。當(dāng)混合物的溫度變?yōu)?0℃時，停止攪拌，并將混合物靜置。
皮膚洗劑抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽 2.0％檸檬酸 0.016％檸檬酸鈉 2.0％1，3-丁二醇3.0％乙醇 3.0％凈化水，至總量 100％制備方法將上述成分溶于50℃溫?zé)嵯碌膬艋?，在攪拌下冷卻所得混合物。當(dāng)混合物的溫度變?yōu)?0℃時，停止攪拌，并將混合物靜置。
霜劑抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽 2.0％鯨蠟醇 5.0％環(huán)甲基硅酮 4.0％辛酸鯨蠟酯 4.0％trioctanion2.0％棕櫚醇 1.0％二甲基硅氧烷 0.3％
丁二醇 7.0％氫化卵磷脂 1.0％肉豆蔻酸聚甘油-10(myristic acid poly glyceryl-10) 1.0％檸檬酸鈉 2.0％對羥基苯甲酸甲酯 0.15％對羥基苯甲酸丙酯 0.05％黃原酸膠 0.1％凈化水，至總量 100％制備方法將上述成分(抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽除外)溶于80℃加熱下的凈化水中，在攪拌下冷卻所得混合物。在50℃下，向該混合物逐漸加入抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽。當(dāng)混合物的溫度變?yōu)?5-30℃時，停止攪拌，并將混合物靜置。
霜劑抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽2.0％鯨蠟醇 5.0％環(huán)甲基硅酮 4.0％辛酸鯨蠟酯 4.0％trioctanion 2.0％棕櫚醇 1.0％二甲基硅氧烷0.3％丁二醇 7.0％氫化卵磷脂 1.0％肉豆蔻酸聚甘油-10 1.0％檸檬酸鈉2.0％
對羥基苯甲酸甲酯 0.15％對羥基苯甲酸丙酯 0.05％黃原酸膠 0.1％凈化水，至總量 100％制備方法將上述成分(抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽除外)溶于80℃溫?zé)嵯碌膬艋?，在攪拌下冷卻所得混合物。在50℃下，向該混合物逐漸加入抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽。當(dāng)混合物的溫度變?yōu)?5-30℃時，停止攪拌，并將混合物靜置。
乳狀洗液L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽 2.0％甘油 8.0％丁二醇2.0％氫化卵磷脂0.1％透明質(zhì)酸鈉0.05％羥乙基纖維素 0.3％黃原酸膠 0.3％檸檬酸鈉 1.0％聚乙二醇-50氫化蓖麻油 0.5％對羥基苯甲酸甲酯 0.2％凈化水，至總量100％制備方法將上述除L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽以外的成分溶于80℃加熱下的凈化水中，在攪拌下冷卻所得溶液。然后在50℃、攪拌下，向所得溶液逐漸加入L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽，當(dāng)溫度變?yōu)?0至35℃時，停止攪拌，并將所得溶液靜置。
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-庚基十一烷酸酯)鈉鹽 2.0％甘油 8.0％丁二醇2.0％氫化卵磷脂0.1％透明質(zhì)酸鈉0.05％羥乙基纖維素 0.3％黃原酸膠 0.3％檸檬酸鈉 1.0％聚乙二醇-50氫化蓖麻油 0.5％對羥基苯甲酸甲酯 0.2％凈化水，至總量100％制備方法將上述除L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-庚基十一烷酸酯)鈉鹽以外的成分溶于80℃加熱下的凈化水中，在攪拌下冷卻所得溶液。然后在50℃、攪拌下，向所得溶液逐漸加入L-抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-庚基十一烷酸酯)鈉鹽，當(dāng)溫度變?yōu)?0至35℃時，停止攪拌，并將所得溶液靜置。
實施例C-1(增白)以下實施例的組合物中的含量以質(zhì)量％(wt.％)描述。
洗劑(1)將下列成分1)至4)彼此均勻分散并溶解，以提供下列最終濃度。在攪拌下將所得混合物加入到成分5)中，得到洗劑(1)。
1)抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽 2.002)乙醇 5.003)丙二醇 5.004)對-羥基苯甲酸甲酯 0.20
5)凈化水 87.8洗劑(2)至(4)按照與制備洗劑(1)相同的方式制備洗劑(2)至(4)，但分別使用每種下列成分代替洗劑(1)的成分1)，以提供相同的濃度。
洗劑(2)抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽洗劑(3)(對對比對照參照)抗壞血酸-2-磷酸鈉鹽洗劑(4)(陰性對照)凈化水在每種上述洗劑中，將各成分均勻溶解，隨著時間的推移，全部洗劑顯示良好的穩(wěn)定性。
實施例C-2洗劑(5)將下列成分1)至4)彼此均勻分散并溶解，以提供下列最終濃度。在攪拌下將所得混合物加入到成分5)中，得到洗劑(5)。
1)抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽0.102)乙醇 5.003)丙二醇5.004)對-羥基苯甲酸甲酯 0.205)凈化水89.7洗劑(6)至(8)按照與制備洗劑(5)相同的方式制備洗劑(6)至(8)，但分別使用每種下列成分代替洗劑(5)的成分1)，以提供相同的濃度。
洗劑(6)
抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽洗劑(7)(對比對照參照)抗壞血酸-2-磷酸鈉鹽洗劑(8)(陰性對照)凈化水在每種上述洗劑中，將各成分均勻溶解，隨著時間的推移，全部洗劑顯示良好的穩(wěn)定性。
實施例C-3外用凝膠型制劑(1)將下列成分1)均勻分散在下列成分2)中，以提供下列最終濃度，在攪拌下將所得混合物加入到成分3)中，得到預(yù)期的凝膠型外用制劑(1)。
1)抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽 102)甘油 203)肉豆蔻酸辛基十二醇酯 70外用凝膠型制劑(2)至(4)按照與制備凝膠型外用制劑(1)相同的方式制備凝膠型外用制劑(2)至(4)，但分別使用下列每種成分代替凝膠型制劑(1)的成分1)，以提供相同的濃度。
凝膠型制劑(2)抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-正庚基十一烷酸酯)鈉鹽凝膠型制劑(3)(對比對照參照)抗壞血酸-2-磷酸鈉鹽凝膠型制劑(4)(陰性對照)凈化水在每種上述凝膠型外用制劑中，將各成分均勻溶解，隨著時間的推移，全部凝膠型外用制劑顯示良好的穩(wěn)定性。
實施例C-4預(yù)防色素沉著的效果利用電動毛發(fā)剪(0.05mm刀片)將30只七周齡雄性Wizer-Maple豚鼠(WM，SPF)的每只背部完整表面的毛發(fā)修剪整齊，然后利用電動剃刀剃去表面毛發(fā)。然后，向背部表面覆蓋可伸展的膠布繃帶(Silky-tex，其外部覆蓋有鋁箔)，繃帶具有四個開口窗，每個窗口的尺寸為1.5cm×1.5cm。對于各個窗口，向十個部位先后施用實施例C-1至C-3所制備的每種洗劑(1)至(8)和凝膠型外用制劑(1)至(4)，各自用量為0.05ml。制劑施用四小時后，利用浸有水的吸水棉洗滌用藥部位，然后干燥。然后，將每只動物固定在固定裝置上，利用紫外線照射裝置(Shinano Seisakusho，ToshibaFL40S/E30-型熒光燈，配備有六個SE燈)向各個部位照射中等波長紫外線(UVB)，照射暴露量為300mJ/cm2，距離為約10cm。照射后，向相應(yīng)的部位再次施用各同一洗劑(1)至(8)和凝膠型外用制劑(1)至(4)，各自用量為0.05ml。
將這些步驟重復(fù)三天。最后一次照射14天后，按照下列接納標(biāo)準(zhǔn)測定所致色素沉著(或著色)的程度，以得分計。進(jìn)而，利用色差計(MINOLTA，CR-20)測定每一用藥/照射部位四角與中心部分(總共五個部位)的皮膚亮度。對于每種制劑，從得分平均值(每種制劑的十個數(shù)據(jù))和亮度平均值(每種制劑的50個數(shù)據(jù))判斷預(yù)防色素沉著的效果。
色素沉著的接納標(biāo)準(zhǔn)沒有色素沉著0(零)分輕微的色素沉著1分低度的色素沉著2分中度的色素沉著3分高度的色素沉著4分結(jié)果(平均)制劑得分亮度洗劑(1) 0.863.0洗劑(2) 1.061.1洗劑(3) 2.161.8洗劑(4) 3.059.5洗劑(5) 2.061.7洗劑(6) 2.262.1洗劑(7) 3.059.9洗劑(8) 3.060.1凝膠型外用制劑(1)0.563.5凝膠型外用制劑(2)0.862.8凝膠型外用制劑(3)1.262.1凝膠型外用制劑(4)3.059.9如上所述，發(fā)現(xiàn)任意含有根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物的洗劑和凝膠型外用制劑均顯示優(yōu)異的預(yù)防色素沉著的效果。
實施例C-5除去色素沉著的效果利用電動毛發(fā)剪(0.05mm刀片)將30只六周齡雄性Wizer-Maple豚鼠(WM，SPF)每只背部完整表面的毛發(fā)修剪整齊，然后利用電動剃刀剃去表面毛發(fā)。然后，向背部表面覆蓋可伸展的膠布繃帶(Silky-tex，其外部覆蓋有鋁箔)，繃帶具有四個開口窗，每個窗口的尺寸為1.5cm×1.5cm。然后，將每只動物固定在固定裝置上，利用紫外線照射裝置(Shinano Seisakusho制造，Toshiba FL40S/E30-型熒光燈，配備有六個SE燈)向各個部位照射中等波長紫外線(UVB)，照射暴露量為750mJ/cm2，距離為約10cm。在照射后四天至照射后28天的時間里，對于各個窗口，每天兩次(早上和晚上)向十個部位先后施用實施例C-1至C-3所制備的每種洗劑(1)至(8)和凝膠型外用制劑(1)至(4)，各自用量為0.05ml。最后一次照射28天后，按照接納標(biāo)準(zhǔn)測定所致色素沉著的程度，以得分計，方式與實施例C-4相同。對于每種制劑，從得分平均值(每種制劑的十個數(shù)據(jù))判斷除去色素沉著的效果。
結(jié)果(平均)制劑得分洗劑(1) 2.2洗劑(2) 2.4洗劑(3) 3.3洗劑(4) 3.5洗劑(5) 2.9洗劑(6) 3.0洗劑(7) 3.5洗劑(8) 3.8凝膠型外用制劑(1)2.2凝膠型外用制劑(2)2.5凝膠型外用制劑(3)2.9凝膠型外用制劑(4)3.5如上所述，發(fā)現(xiàn)任意含有根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物的洗劑和凝膠型外用制劑均顯示顯著的除去色素沉著的效果。
<實施例D-1>
將5kg基礎(chǔ)成分進(jìn)行混合，包含43質(zhì)量％墨魚粉、15質(zhì)量％龍蝦(或小蝦)粉、10質(zhì)量％魚粉、10質(zhì)量％粗(未精制)魚油(Nippon Suisan K.K.生產(chǎn))、10質(zhì)量％啤酒酵母、3質(zhì)量％活性谷蛋白、2質(zhì)量％淀粉、2質(zhì)量％實施例A-1所制備的抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽和5質(zhì)量％礦質(zhì)混合物。然后調(diào)整所得混合物的水分，以提供45％的水分含量。利用擠壓機(jī)擠出混合物，以提供115℃的產(chǎn)品溫度，然后借助干燥機(jī)干燥，以提供約10％的水分含量，得到飼料顆粒。
<對比例D-1>
按照與實施例D-1相同的方式制備飼料顆粒，但不使用抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽。
<對比例D-2，實施例D-3>
使用虹鱒進(jìn)行飼喂試驗。準(zhǔn)備20條虹鱒(平均魚重0.79kg)，放養(yǎng)在循環(huán)過濾型水罐的兩個隔間中，以使每個隔間容納10條虹鱒。對于這些虹鱒，使用實施例D-1所制備的飼料進(jìn)行飼喂試驗。這里，對于對照實驗隔間飼喂對比例D-1所制備的飼料。飼喂期間的水溫調(diào)節(jié)至18℃，飼喂率設(shè)置在魚重的4％。飼喂試驗結(jié)束后，取出全部十條魚，測量魚重。對于試驗區(qū)域的虹鱒，平均魚重變?yōu)?.85kg，而對照區(qū)域的平均魚重變?yōu)?.82kg。
由上述結(jié)果確認(rèn)了根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽的效果。
<實施例E-1>
將25g蜂蠟(Noda wax Co.，Ltd.生產(chǎn)，熔點(diǎn)60℃)加入到1kg蛋黃卵磷脂(Kewpie Co.，Ltd.生產(chǎn)，牌號″PL-30″，PC含量約25％)中，將所得混合物在約70℃溫?zé)嵯聰嚢柚敝列纬删鶆虻幕旌衔?。維持這種條件達(dá)五分鐘，然后冷卻。隨后加入25g實施例A-1所制備的抗壞血酸-2-磷酸-6-(2′-己基癸酸酯)鈉鹽，將所得混合物攪拌直至形成均勻的混合物，得到混合物。另一方面，將2kg明膠、1kg甘油和1.5kg水彼此充分混合，將所得混合物成形為薄片。將兩片所形成的明膠片置于旋轉(zhuǎn)型制膠囊機(jī)中，向每粒膠囊注入300mg上述混合物。在壓力下密封每粒膠囊的注射口，制成3500粒膠囊。
工業(yè)實用性由根據(jù)本發(fā)明的制備方法所制備的新穎的抗壞血酸衍生物易于結(jié)合到細(xì)胞中，因此它能夠升高抗壞血酸在細(xì)胞中的蓄積濃度，即使對細(xì)胞少量施用也是如此。另外，與常規(guī)抗壞血酸衍生物相比，這種抗壞血酸衍生物的貯存穩(wěn)定性提高。因此，根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物能夠被廣泛用于各種含有抗壞血酸衍生物作為有效成分的制劑，例如維生素C制劑、外用皮膚制劑、醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)制劑、動物藥物制劑、食品添加劑和飼料添加劑。
另外，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物被摻入到美容品中用于預(yù)防皺紋等時，抗壞血酸衍生物具有優(yōu)異的促進(jìn)膠原合成的效果和優(yōu)異的抑制膠原分解的效果，因此它能夠預(yù)防或改善皮膚由老化引起的外形或形狀的變化。因此，根據(jù)本發(fā)明的抗壞血酸衍生物可被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、準(zhǔn)藥物產(chǎn)品、美容品等。
權(quán)利要求
1.抗壞血酸衍生物，其為由下列通式(1)代表的化合物或其鹽化學(xué)式[9] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，R1和R2各自代表具有1至19個碳原子的烷基，所述烷基可以是直鏈或支鏈的，且R1和R2中的碳原子總數(shù)是5至22的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗壞血酸衍生物，其為一種或多種金屬的鹽，所述金屬選自堿金屬、堿土金屬、鋁、鐵、鋅和鉍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的抗壞血酸衍生物，其為氨、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺或2-氨基-1-甲基丙醇的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項的抗壞血酸衍生物，其中通式(1)中R1和R2的碳原子總數(shù)是8至18的整數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的抗壞血酸衍生物，其中通式(1)中的R1和R2是直鏈烷基，且R1和R2直鏈烷基中的碳原子總數(shù)是14或16。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的抗壞血酸衍生物，其中在通式(1)中，R1是n-C9H19，且R2是n-C7H15；或者R1是n-C8H17，且R2是n-C6H13。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的抗壞血酸衍生物的方法，包含下列步驟使由下列通式(2)代表的化合物和/或其鹽化學(xué)式[10] 其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，與選自脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酰鹵和/或脂肪酸酐的至少一種反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備抗壞血酸衍生物的方法，其中所述反應(yīng)在縮合劑和/或脫水劑的存在下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備抗壞血酸衍生物的方法，其中所述脫水劑是硫酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9任意一項的制備抗壞血酸衍生物的方法，其中所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自水、丙酮、二噁烷、甲苯、乙基苯、甲基叔丁基醚和硫酸。
11.維生素C制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的抗壞血酸衍生物作為有效成分。
12.膠原產(chǎn)生促進(jìn)劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的抗壞血酸衍生物作為有效成分。
13.增白制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的抗壞血酸衍生物作為有效成分。
14.外用皮膚制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的抗壞血酸衍生物作為有效成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的外用皮膚制劑，其含有抗壞血酸-2-磷酸酯和/或其鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的外用皮膚制劑，其含有抗壞血酸-2-磷酸酯的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鋅鹽。
17.美容材料，包含根據(jù)權(quán)利要求14至16任意一項的外用皮膚制劑。
18.組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的抗壞血酸衍生物，為醫(yī)學(xué)或藥學(xué)制劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)制劑或動物藥物制劑的形式。
19.組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的抗壞血酸衍生物，為食品或飼料添加劑的形式。
全文摘要
抗壞血酸衍生物，其為由通式(1)代表的化合物或其鹽其中X和Y各自代表H或OH保護(hù)基團(tuán)，R
文檔編號A61Q19/08GK1658864SQ0381344
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月12日
發(fā)明者西村憲人, 石井宏司, 齋藤信 申請人:昭和電工株式會社