專利名稱：用金屬化合物催化劑合成β-內(nèi)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N，N-二保護的甘氨酸酯與亞胺在金屬化合物的存在下反應(yīng)以制備反式-β-內(nèi)酰胺的方法。
為生產(chǎn)新的和已知的抗菌素，在開發(fā)新的合成方法上已做了大量的研究工作，并還在繼續(xù)做這方面的工作。因為氮雜環(huán)丁酮或β-內(nèi)酰胺一般能較好地被人體承受，所以近年來它們受到了最大的注意。在分子規(guī)模上測定它們的作用方式，也就是說它們對細菌細胞壁的合成的抑制能力，這對進一步刺激和集中研究人員的興趣來尋找新的合成方案是有幫助的。
在歐洲專利申請EP-A-0281177中，描述了一種下述合成1，3，4-三取代的反式-2-氮雜環(huán)丁酮的路線，其中連接到C-3碳原子的原子是氮。為制備通式為Ⅰ′的方式-β-內(nèi)酰胺
其中R2和R3各為氫，烷基，芳基，芳烷基(各基團可被烷基、芳基或芳烷基取代)或是
〔此處，R6、R7和R8各為烷基，芳基，芳烷基，各基團可被取代，而且R6、R7和R8可以相同或不同〕，R2和R3可以相同或不同，而R2和R3兩者不都是甲基或芐基，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成一個高達8環(huán)原子的環(huán)，各基團可被烷基、芳基或芳烷基取代，R1是氫，鹵素，烷基，鏈烯基，烷氧基，芳基或芳烷基，或是
〔此處，R9、R10和R11各為烷基，芳基，芳烷基，各基團可被取代，而且R9、R10和R11可以相同或不同〕，R4是烷基，羥基，鹵素，磺酰基，烷氧基，鏈烯基，鏈炔基或芳基(各基團可被取代)，或者是
(此處，R5是烷基)，使烯醇金屬鹽
其中R12是烷基，芳基或芳烷基(各基團可被烷基、芳基或芳烷基取代)，M是鋅，鋁，鋯，硼，錫或鈦，P是堿金屬，W，X，Y和Z是烷基，芳基，鹵原子，烷氧基，硫羥基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或者任何其它適宜的陰離子基團，W，X，Y和Z可以相同或不同，a、b、c和m＝0-1，n＝1-6，全部都是整數(shù)，R′2和R′3分別為R2和R3，但當R2和R3是氫時，R′2和R′3與它們所連接的氮原子一起形成式Ⅲ′的環(huán)
〔其中R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20各為烷基，芳基，芳烷基，而且R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20可以相同或不同〕與式Ⅳ′亞胺進行縮合反應(yīng)，
此處R4和上面規(guī)定的一樣，R′1是R1，但是當R1是氫時，R′1是
〔此處R6、R7和R8和上面規(guī)定的一樣，該基團在反應(yīng)后被酸或堿水解〕，以及當R2和R3兩者均為氫時，反應(yīng)后式Ⅲ′的環(huán)用酸或堿催化水解轉(zhuǎn)化為NH2。
在EP-A-0281177中也曾公開過，為實現(xiàn)該方法，從R′2R′3N-甘氨酸酯(Ⅴ′)，亞胺(Ⅳ′)，堿金屬堿(Ⅵ′)和金屬化合物(Ⅶ′)開始的一釜法。從烯醇金屬鹽(Ⅱ′)開始和從R′2R′3N-甘氨酸酯(Ⅴ′)與金屬化合物(Ⅶ′)開始的兩個反應(yīng)，表示在下列的圖解中(所有的各種取代基均與上述規(guī)定相同)
推測的中間體Ⅷ′和Ⅸ′均未曾分離出來。
概述除了上面提到的一釜法外，EP-A-0281177還公開了一種兩步法，包括分離中間體烯醇鋅鹽(Ⅱ′)和這個中間體與亞胺(Ⅳ′)反應(yīng)生成式(Ⅰ′)反式-β-內(nèi)酰胺化合物。因此，與所用的其它起始原料相比，采用了等摩爾量的金屬化合物MW(X)a(Y)b(Z)c。同樣在非早期公開的歐洲專利申請89201666.8中，公開了得到對映選擇性化合物的類似反應(yīng)，其中與所用的起始原料相比，采用了等摩爾量的金屬化合物MW(X)a(Y)b(Z)c。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果這些反應(yīng)是在較少量適宜的金屬化合物MW(X)a(Y)b(Z)c存在下進行，也能以基本相同的收率形成β-內(nèi)酯。
因此，本發(fā)明提供了一種制備式Ⅰ反式-β-內(nèi)酰胺化合物的方法，
其中R2和R3各為氫，(C1-8)烷基，(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基(各基團可被(C1-8)烷基、(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代)，或者是
〔此處R6、R7和R8各為(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，各基團可被取代，并且R6、R7和R8可以相同或不同〕，R2和R3可以相同或不同，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成一個高達8環(huán)原子的環(huán)，各基團可被(C1-8)烷基、(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代，R1是氫，鹵素，(C1-8)烷基，(C1-8)鏈烯基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基，或者是
〔此處R9、R10和R11各為(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，各基團可被取代，而且R9、R10和R11可以相同或不同〕，或者是
〔此處R21、R22和R23各為氫，(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基，(C1-18)芳氧基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，(C1-18)(C1-8)芳烷氧基或雜環(huán)基，各基團可被取代，且R21、R22和R23可以相同或不同〕，
〔此處R5是(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，或雜環(huán)基，各基團可被取代，或
此處R24、R25和R26各為氫，(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基，(C1-18)芳氧基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，(C1-18)(C1-8)芳烷氧基或雜環(huán)基，各基團可被取代，且R24、R25和R26可以相同或不同〕，或者R4是一個可被取代的雜環(huán)基，該方法包括使具有下式的R′2R′3N-甘氨酸酯
其中R12是(C1-8)烷基，(C1-8)環(huán)烷基(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基(各基團可被(C1-8)烷基，(C1-8)環(huán)烷基(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代)，R′2和R′3分別是R2和R3，但當R2和R3為氫時，R′2和R′3與它們所連接的氮原子一起形成式Ⅲ環(huán)
〔其中R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20各為(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20可以相同或不同〕，與式Ⅳ的亞胺反應(yīng)，
〔此處R′4為R4，但當R4是
時，R′4是
，在反應(yīng)后，這基團被酸水解，R′1為R1，但當R1是氫時，R′1是
此處R9、R10和R11與上面規(guī)定的一樣，該基團在反應(yīng)后被酸或堿水解，〕〔此處R1、R4和R5與式Ⅰ規(guī)定的一樣，但當R2和R3均為氫時，式Ⅲ的環(huán)被酸或堿催化水解轉(zhuǎn)化為NH2〕上述反應(yīng)是在堿金屬堿和式為MW(X)a(Y)b(Z)c的金屬化合物存在下進行的〔其中M是鋅，鋁，鋯，硼，錫或鈦，
X，Y和Z是(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，鹵原子，烷氧基，硫羥基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或任何其它適宜的陰離子基團，W是鹵原子，硫羥基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或任何其它適宜的陰離子基團，X，Y和Z可以相同或不同，a、b、c和m＝0-1，但需a、b或c的一個是1，n＝1-6，且全部都是整數(shù)〕，其特征在于該反應(yīng)是在MW(X)a(Y)b(Z)c的量小于R′2R′3N-甘氨酸酯的量下進行的。
這些反應(yīng)最好是在惰性，弱極性溶劑，例如乙醚或四氫呋喃中進行。
在金屬化合物MW(X)a(Y)b(Z)c中的M最好是鋅;作為金屬化合物最好使用Zncl2。a，b和c的值取決于M的價。
與R′2R′3N-甘氨酸酯所用的量相比，可用0.1到0.5倍的ZnW(X)a(Y)b(Z)c化合物，最好是用0.2到0.3倍。
術(shù)語“可被取代的”是指未取代或被一個或多個“通常存在于有機化合物中”的基團取代，例如(C1-8)烷基，特別是甲基，乙基，丙基或丁基;(C1-18)芳基，特別是苯基或萘基;(C1-8)烷基(C1-18)芳基，特別是芐基或二甲苯基;(C1-8)烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基;(C1-18)芳氧基，特別是苯氧基或萘氧基;(C1-18)(C1-8)芳烷氧基，特別是苯甲氧基或二甲苯基氧基;雜環(huán)基，特別是吡啶基，呋喃基或噻吩基;鹵素，硝基，保護的羥基或氰基。
雜環(huán)基是指5或6員的雜環(huán)基，特別是含氮、氧或硫原子的雜環(huán)基。
適宜的陰離子團，如在式Ⅱ中所示的，包括了所有適合于與鋅、鋁、鋯、硼、錫或鈦配合以形成配位體的陰離子基團，或與堿金屬形成鹽，如鹵化物，硫醇鹽和三氟甲磺酸鹽等。
當金屬化合物的量低于其它起始原料所用的摩爾量時，不僅收率通常保持在幾乎同一水平上，而且立體選擇性，有利于反式化合物，甚至有所提高。顯而易見地，起催化劑作用的金屬化合物導(dǎo)致良好的收率，并且甚至比在EP-A-0281177中敘述的，當反應(yīng)以金屬化合物的化學(xué)計算量進行時有更好的立體選擇性。
本發(fā)明另一個優(yōu)點是，與上面提到的專利申請中所述的所需的量相比，用了較少的金屬化合物MW(X)a(Y)b(Z)c。
很重要的一點是用于這些反應(yīng)中的金屬化合物(具有式MW(X)a(Y)b(Z)c)基本上是無水的。當有少量水存在時，可能得到較低的收率而且立體選擇性下降。
下列的非限制性實例可供說明本發(fā)明。
總的方法所有的反應(yīng)都是在干燥的氮氣氛下采用標準施萊克(Schlenk)技術(shù)(“空氣-敏感化合物的操作”D.F.施力佛(Shriver)，編輯，麥克·芳希爾(Mc.GrawHill)，紐約，1969)進行的。使用前溶劑都從金屬鈉中蒸餾出。2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷-1-醋酸乙酯是根據(jù)四面體通訊(TetrahedronLett.)，22，1787(1981)中敘述的方法制備的。正丁基鋰在正己烷中和二乙基鋅在正己烷中的溶液可市場買到。
用干燥金屬化合物制備金屬烯醇鹽是非常重要的。因此，例如二氯化鋅或是由鋅和干燥的氯化氫在乙醚中制備的或者由市場上買得的二氯化鋅在亞硫酰氯回流下脫水制得。
實施例Ⅰ用不同量的二氯化鋅制備1-甲基-3-(2，2，5，5，-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮于-70℃下，將10毫摩爾正丁基鋰(6.67毫升的1.5M己烷溶液)加到攪拌著的含有二異丙胺(1.40毫升;10毫摩爾)和25毫升乙醚的溶液中。將此反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷-1-醋酸乙酯(2.45克;10毫摩爾)。在-70℃下，將溶液再攪拌15分鐘，然后加入2.5毫摩爾二氯化鋅(2.5毫升1.0M的乙醚溶液)。在-70℃下再攪拌15分鐘后，加入10毫摩爾N-(苯亞甲基)甲胺(1.19克)。在-70℃下經(jīng)5分鐘后，將反應(yīng)混合物緩慢地溫熱到室溫，再攪拌8小時，此后用20毫升飽和氯化銨水溶液驟冷。用乙醚萃取水層。用水洗滌乙醚萃取液，以硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，得到3.19克(100%)淺黃色純2-氮雜環(huán)丁酮固體產(chǎn)物?！銱NMR譜表明產(chǎn)物是順式和反式-異構(gòu)體(順/反比為2∶98)的混合物。使用其它量二氯化鋅的實驗結(jié)果在表Ⅰ中給出。
表Ⅰ
二氯化鋅的量收率順式反式2當量65%10%90%1″98%8%92%0.5″95%4%96%0.25″100%2%98%0.1″80%2%98%0.00″0%--實施例Ⅱ用催化量的二氯化鋅制備1-芐基-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊基)-4-甲基-2-氮雜環(huán)丁酮在-70℃下，將10毫摩爾正丁基鋰(6.67毫升的1.5M己烷溶液)加到攪拌著的含有二異丙胺(1.40毫升;10毫摩爾)和25毫升乙醚的溶液中。將這反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷-1-醋酸乙酯(2.45克;10毫摩爾)。溶液在-70℃下再攪拌15分鐘，然后加入2.5毫摩爾二氯化鋅(2.5毫升的1.0M乙醚溶液)。在-70℃再攪拌15分鐘后，加入10毫摩爾N-(亞乙基)芐胺(1.33克)。在-70℃下5分鐘后，將反應(yīng)混合物緩慢地溫熱到室溫并再攪拌8小時，此后用20毫升飽和氯化銨水溶液驟冷。用乙醚萃取水層。用水洗滌乙醚萃取液，用硫酸鈉干燥，在真空下濃縮得到3.00克(90%)的淺黃色2-氮雜環(huán)丁酮油狀產(chǎn)物?！銱NMR譜表明產(chǎn)物全部為反式-異構(gòu)體。
實施例Ⅲ用催化量的二氯化鋅制備1-甲基-3-(二乙氨基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮在室溫下，將10毫摩爾正丁基鋰(6.67毫升的1.5M己烷溶液)加入攪拌著的含有二異丙胺(1.40毫升;10毫摩爾)和30毫升四氫呋喃的溶液中。將此溶液攪拌10分鐘，然后加入N，N-二乙基甘氨酸乙酯(1.59克;10毫摩爾)，得到淺黃色的乳濁液。再攪拌15分鐘后，加入2.5毫摩爾二氯化鋅(2.5毫升的0.1M乙醚溶液)，得到澄清的黃色溶液。將此溶液攪拌30分鐘，此后一些物質(zhì)(Licl)沉淀出。然后加入10毫摩爾N-(苯亞甲基)甲胺(1.19克)并將混合物回流16小時，此后用20毫升飽和氯化銨水溶液加以驟冷。用乙醚萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的萃取液并在真空中濃縮，得到2.09克(90%)的2-氮雜環(huán)丁酮黃色固體產(chǎn)物?！銱NMR譜表明，產(chǎn)物是順式和反式異構(gòu)體的混合物(順式/反式比27∶73)。
在四氫呋喃中用一當量的二氯化鋅，得到收率為90%，順式/反式比為58∶42的產(chǎn)物。
實施例Ⅳ制備反式-1-叔丁基-3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊基)-4-N-叔丁基亞氨基-2-氮雜環(huán)丁酮在-70℃下，將10毫摩爾正丁基鋰(6.67毫升的1.5M己烷溶液)加到攪拌著的含有二異丙胺(1.40毫升;10毫摩爾)和25毫升乙醚溶液中。將此反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷-1-醋酸乙酯(2.45克;10毫摩爾)。在-70℃下再攪拌該溶液15分鐘，然后加入2.5毫摩爾二氯化鋅(2.5毫升的1.0M乙醚溶液)。在-70℃下經(jīng)5分鐘后，白色固體(Licl)開始沉淀。然后加入雙-叔丁基-1，4-二氮雜-1，3-丁二烯(1.68克;10毫摩爾)。在-70℃下，將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌15分鐘，溫熱到室溫后，用20毫升飽和的氯化銨水溶液驟冷。用乙醚萃取水層，用水洗滌乙醚萃取液，以硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到2.87克(78%)淺黃色純的2-氮雜環(huán)丁酮固體產(chǎn)物。
采用與上面相同的方法和反應(yīng)條件，得到另一種3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊基)反式-β-內(nèi)酰胺，見表Ⅱ。
′HNMR和13CNMR譜表明實際上只形成了各自的反式化合物。
表Ⅱ收率順式反式R1＝叔丁基 R4＝(叔丁基)亞氨基 78% 0% 100%R1＝叔丁基 R4＝吡啶基 97% 0% 100%
權(quán)利要求
1.制備通式為Ⅰ的反式-β-內(nèi)酰胺化合物的方法，
其中R2和R3各為氫，(C1-8)烷基，(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基(各基團可被(C1-8)烷基、(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代)，或者是
[此處R6、R7和R8各為(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，各基團可被取代，并且R6、R7和R8可以相同或不同]，R2和R3可以相同或不同，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成一個高達8環(huán)原子的環(huán)，各基團可被(C1-8)烷基、(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代，R1是氫，鹵素，(C1-8)烷基，(C1-8)鏈烯基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基，或者是
[此處R9、R10和R11各為(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，各基團可被取代，而且R9、R10和R11可以相同或不同]，或者是
[此處R21、R22和R23各為氫，(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基，(C1-18)芳氧基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，(C1-18)(C1-8)芳烷氧基或雜環(huán)基，各基團可被取代，且R21、R22和R23可以相同或不同]，
[此處R5是(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，或雜環(huán)基，各基團可被取代，或
此處R24、R25和R26各為氫，(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-18)芳基，(C1-18)芳氧基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，(C1-18)(C1-8)芳烷氧基或雜環(huán)基，各基團可被取代，且R24、R25和R26可以相同或不同]，或者R4是一個可被取代的雜環(huán)基，該方法包括使具有下式的R′2R′3N-甘氨酸酯
其中R12是(C1-8)烷基，(C1-8)環(huán)烷基(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基(各基團可被(C1-8)芳基，(C1-8)環(huán)烷基(C1-18)芳基或(C1-8)烷基(C1-18)芳基取代)，R′2和R′3分別是R2和R3，但當R2的R3為氫時，R12和R13與它們所連接的氮原子一起形式式Ⅲ環(huán)
[其中R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20各為(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，(C1-8)烷基(C1-18)芳基，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20可以相同或不同]，與式Ⅳ的亞胺反應(yīng)，
[此處R14為R4，但當R4是
時，R4′是
，在反應(yīng)后，這基團被酸水解，R′1為R1，但當R1是氫時，R′1是
此處R9、R10和R11與上面規(guī)定的一樣，該基團在反應(yīng)后被酸或堿水解，][此處R1、R4和R5與式Ⅰ規(guī)定的一樣，但當R2和R3均為氫時，式Ⅲ的環(huán)被酸或堿催化水解轉(zhuǎn)化為NH2]上述反應(yīng)是在堿金屬堿和式為MW(X)a(Y)b(Z)c的金屬化合物存在進行的[其中M是鋅，鋁，鋯，硼，錫或鈦，X，Y是Z是(C1-8)烷基，(C1-18)芳基，鹵原子，烷氧基，硫羥基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或任何其它適宜的陰離子基團，W是鹵原子，硫羥基，三氟甲磺酸基或任何其它取代的磺酸基或任何其它適宜的陰離子基團，X，Y和Z可以相同或不同，a、b、c和m=0-1，但需a、b或c的一個是1，n=1-6，且全部都是整數(shù)]，其特征在于該反應(yīng)是在MW(X)a(Y)b(Z)c的量小于R′2R′3N-甘氨酸酯的量下進行的。
2.按照權(quán)利要求1的方法，如權(quán)利要求1中所敘述的那樣，其特征在于式Ⅰ的反式-β-內(nèi)酰胺的制備，其中R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊基或R2和R3是氫，R1是甲基，R4是苯基，或R1是芐基，R4是甲基，或R1是丁基，R4是N-叔丁基亞氨基，或R1是丁基，R4是2-吡啶基，R2是乙基，R3是乙基，R1是甲基，R4是苯基。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于反應(yīng)是在極性，最好是弱極性溶劑中進行。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于反應(yīng)是在乙醚或四氫呋喃中進行。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一個的方法，其特征在于式MW(X)a(Y)b(Z)c中，M是鋅。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其特征在于
nW(X)a(Y)b(Z)c是Zncl2。
7.按照權(quán)利要求5或6的方法，其特征在于與R′2R′3N-甘氨酸酯用量相比，ZnW(X)a(Y)b(Z)c的用量為0.1到0.5倍，此處W，X，Y，Z，a，b，c，R′2和R′3與權(quán)利要求1中所規(guī)定的相同。
8.按照權(quán)利要求7的方法，特征在于與R′2R′3N-甘氨酸酯用量相比，ZnW(X)a(Y)b(Z)c的用量為0.2到0.3倍。
全文摘要
通過甘氨酸烷基酯和亞胺在堿金屬堿和金屬化合物催化劑存在下的反應(yīng)制得反式-β-內(nèi)酰胺類化合物。
文檔編號C07D205/085GK1039806SQ89106180
公開日1990年2月21日 申請日期1989年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月4日
發(fā)明者歌德·萬·科登, 弗雷德里克·漢得瑞克范德斯坦, 約翰·瓊斯·巴所得·漢瑞徹 申請人:烏得勒支國家大學(xué)