一種制備頭孢克肟的改進(jìn)方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種制備頭孢克肟的改進(jìn)方法，其特征在于，以2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸為原料在催化劑作用下，與DM縮合制得2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯酯；后與7-AVCA經(jīng)酰胺化反應(yīng)制得頭孢克肟甲酯，再以氫氧化鈉水解頭孢克肟甲酯得頭孢克肟三水合物，總收率83％，該改進(jìn)方法以甲基為側(cè)鏈酸羧基保護(hù)基時(shí)，將產(chǎn)物萃至水相后，水相經(jīng)乙酸丙酯萃取，可將副產(chǎn)物苯并噻唑硫醇、過(guò)量的活性酯除去，?；磻?yīng)完畢后及時(shí)處理水解處理，以水為溶劑，氫氧化鈉水解，反應(yīng)僅需15～20min，且收率高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種制備頭孢克肟的改進(jìn)方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備頭孢克肟的改進(jìn)方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]頭孢克肟(cefixime)為口服第三代頭孢類(lèi)抗生素，由日本藤澤公司開(kāi)發(fā)，并由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社于1987年首先在日本上市，商品名為Cefspan。頭孢克肟具有以下幾種特點(diǎn):抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有光譜抗菌作用；半衰期長(zhǎng)，每日服用I?2次即可，使用方便；交叉耐藥性較小，對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的β -內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定，能有效抑制或殺滅臨床上對(duì)其他頭孢類(lèi)抗生素耐藥的沙雷氏菌、腸桿菌、變形桿菌等；劑量少，體內(nèi)分布廣，療效高，使用成本低，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)；滲透性好，組織穿透性強(qiáng)，在多種體液、粘膜和系統(tǒng)中都存在，因此可以治療多種炎癥。
[0003]頭孢克圬的國(guó)內(nèi)需求量較大，是我國(guó)急需開(kāi)發(fā)的醫(yī)藥原料藥，但是目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)工藝相對(duì)比較落后，無(wú)論在產(chǎn)品質(zhì)量還是在產(chǎn)量上均無(wú)法滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求，因此，有必要對(duì)頭孢克肟合成工藝進(jìn)行優(yōu)化與改進(jìn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種制備頭孢克肟的改進(jìn)方法，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下所述:
[0005](I) 2- (2-氨基-4-噻唑)-2- [ [ (ζ)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸_2_苯并BH卩坐硫酷的制備
[0006]向反應(yīng)瓶中加入原料2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(ζ)_(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸，加入有機(jī)溶劑攪拌溶解，冰浴降溫至O?5°C，并于此溫度下滴加三丁胺，滴畢，加入DM，攪拌30min，于O?5°C下加入亞磷酸三乙酯，并于此溫度下反應(yīng)，反應(yīng)完畢，于冰水浴中攪拌Ih過(guò)濾，洗滌濾餅，真空干燥得橙黃色結(jié)晶性粉末。
[0007](2)頭孢克肟甲酯的制備
[0008]在反應(yīng)瓶中加入乙酸丙酯、水，攪拌下加入7-AVCA，攪拌下滴加三丁胺，并于此溫度下攪拌30min，加入甲基保護(hù)的頭孢克肟側(cè)鏈酸活性硫酯，于室溫下攪拌至反應(yīng)完全，反應(yīng)完畢后，萃取，加入活性炭和保險(xiǎn)粉進(jìn)行脫色lh，過(guò)濾，將濾液與洗液合并，升溫至30?350C，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH，室溫?cái)嚢?，冰水浴降溫至O?5°C，并于此溫度下攪拌2h，過(guò)濾，洗滌濾餅，真空干燥得頭孢克肟甲酯。
[0009](3)頭孢克肟的制備
[0010]將頭孢克圬甲酯快流速加入預(yù)先冷凍的20%的氫氧化鈉溶液，于0°C下水解15min,快流速滴加4N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5.5，加入活性炭和保險(xiǎn)粉，室溫脫色lh，過(guò)濾50mL水洗滌濾餅，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.0?2.5，室溫?cái)嚢?，冰水浴降溫至O?5°C，慢速攪拌養(yǎng)晶2h，過(guò)濾，去離子水洗至中性，真空干燥的頭孢克肟三水合物。
[0011]本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于:本發(fā)明以甲基為側(cè)鏈酸羧基保護(hù)基時(shí)反應(yīng)僅需3?4h，以甲基為側(cè)鏈酸羧基保護(hù)基時(shí)，將產(chǎn)物萃至水相后，水相經(jīng)乙酸丙酯萃取，可將副產(chǎn)物苯并噻唑硫醇、過(guò)量的活性酯除去，?；磻?yīng)完畢后及時(shí)處理水解處理，水解反應(yīng)以水為溶劑，用氫氧化鈉水解，反應(yīng)僅需15?20min，且收率較高。

【具體實(shí)施方式】
[0012]以下應(yīng)用實(shí)施例對(duì)其做進(jìn)一步的說(shuō)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。
[0013](I) 2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(ζ)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸_2_苯并BH卩坐硫酷的制備
[0014]向反應(yīng)瓶中加入無(wú)水乙腈207mL，攪拌下加入2_ (2_氨基_4_噻唑)_2_ [ [ (ζ)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸25.9g(0.1moL)，冰浴降溫至O?5°C，并于此溫度下滴加三丁胺22g(0.12mol)，滴畢，加入DM 40g(0.12mol)，攪拌30min，于O?5°C下加入亞磷酸三乙酯31.4g(0.12mol)，并于此溫度下反應(yīng)1.5h (TLC跟蹤監(jiān)測(cè))，反應(yīng)完畢，于冰水浴中攪拌Ih過(guò)濾，甲苯和乙醇洗滌濾餅，真空干燥得橙黃色結(jié)晶性粉末33.Sg，收率85.8%，含量98.6% (HPLC 面積歸一法)。
[0015](2)頭孢克肟甲酯的制備
[0016]在反應(yīng)瓶中加入乙酸丙酯400mL、水24mL，攪拌下加入7-AVCA 22.6g(200mmol),攪拌下滴加三丁胺37g(200mmol)，并于此溫度下攪拌30min，加入甲基保護(hù)的頭孢克肟側(cè)鏈酸活性硫酯45g(120mmOl于室溫下，攪拌至反應(yīng)完全(TLC跟蹤監(jiān)測(cè))，反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)瓶中加水400mL，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至7.0，靜置分相，水相用乙酸丙酯(10mL)萃取兩次，加入活性炭4g，保險(xiǎn)粉2g，室溫脫色lh，過(guò)濾，20mL水洗滌濾餅，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.0?2.5，室溫?cái)嚢鑜h，冰水浴降溫至O?5°C，并于此溫度下攪拌2h，過(guò)濾，水(20mLX2)洗滌濾餅，真空干燥得頭孢克肟甲酯41.4g，收率85.4%，純度99.7% (HPLC面積歸一法)。
[0017](3)頭孢克肟的制備
[0018]將頭孢克圬甲酯快流速加入預(yù)先冷凍的20%的氫氧化鈉溶液lOOmL，于0°C下水解15min,快流速滴加4N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5.5,加入活性炭4g,保險(xiǎn)粉2g,室溫脫色I(xiàn)h,過(guò)濾50mL水洗滌濾餅，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.0?
2.5，室溫?cái)嚢鑜h，冰水浴降溫至O?5°C，慢速攪拌養(yǎng)晶2h，過(guò)濾，去離子水洗至中性，真空干燥的頭孢克肟三水合物45.1g,收率83%，純度99.6% (HPLC面積歸一法)。
【權(quán)利要求】
1.一種制備頭孢克肟的改進(jìn)方法，其特征在于，以2- (2-氨基-4-噻唑)-2- [ [ (Z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸為原料在催化劑作用下，與DM縮合制得2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯酯；后與7-AVCA經(jīng)酰胺化反應(yīng)制得頭孢克肟甲酯，再以氫氧化鈉水解頭孢克肟甲酯得頭孢克肟三水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢克肟的改進(jìn)方法，其特征在于，其具體的方案為: (1)2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(2)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酷的制備 向反應(yīng)瓶中加入原料2- (2-氨基-4-噻唑)-2- [ [ (z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸，加入有機(jī)溶劑攪拌溶解，冰浴降溫至0?5°C，并于此溫度下滴加三丁胺，滴畢，加入DM,攪拌30min，于0?5°C下加入亞磷酸三乙酯，并于此溫度下反應(yīng)，反應(yīng)完畢，于冰水浴中攪拌lh過(guò)濾，洗滌濾餅，真空干燥得橙黃色結(jié)晶性粉末； (2)頭孢克肟甲酯的制備 在反應(yīng)瓶中加入乙酸丙酯、水，攪拌下加入7-AVCA，攪拌下滴加三丁胺，并于此溫度下攪拌30min，加入甲基保護(hù)的頭孢克肟側(cè)鏈酸活性硫酯，于室溫下攪拌至反應(yīng)完全，反應(yīng)完畢后，萃取，加入活性炭和保險(xiǎn)粉進(jìn)行脫色lh，過(guò)濾，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調(diào)節(jié)PH，室溫?cái)嚢?，冰水浴降溫??5°C，并于此溫度下攪拌2h，過(guò)濾，洗滌濾餅，真空干燥得頭孢克肟甲酯； (3)頭孢克肟的制備 將頭孢克圬甲酯快流速加入預(yù)先冷凍的20%的氫氧化鈉溶液，于0°C下水解15min，快流速滴加4N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5.5，加入活性炭和保險(xiǎn)粉，室溫脫色lh，過(guò)濾50mL水洗滌濾餅，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.0?2.5，室溫?cái)嚢?，冰水浴降溫??5°C，慢速攪拌養(yǎng)晶2h，過(guò)濾，去離子水洗至中性，真空干燥的頭孢克肟三水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備頭孢克肟的改進(jìn)方法，其特征在于，步驟(1)中所述有機(jī)溶劑為無(wú)水乙腈。
【文檔編號(hào)】C07D501/22GK104447796SQ201410763832
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月11日
【發(fā)明者】芮慶云, 黃薇, 趙君彥, 王凡 申請(qǐng)人:天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司