一種5-(n,n-二芐基氨基)乙酰水楊酰胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明一種5-(N,N-二芐基氨基)乙酰水楊酰胺的制備方法，將水楊酰胺和氯乙酰氯按照摩爾比1∶2.5~5.5加入到一個容器中進(jìn)行反應(yīng)，用離子液體作為溶劑，離子液體和水楊酰胺的摩爾比為5-10∶1，在35-55℃常壓下反應(yīng)，反應(yīng)完成后用有機(jī)溶劑萃取得到產(chǎn)品5-氯乙酰水楊酰胺，將制得的5-氯乙酰水楊酰胺和二芐胺加入水和甲醇的混合液中，所述的甲醇和水的體積比為2~4∶1，50~70℃加熱反應(yīng)2~4小時，5-氯乙酰水楊酰胺和二芐胺摩爾比為1∶1.0~1.2，反應(yīng)完成后減壓蒸餾除去溶劑、重結(jié)晶得到5-(N，N-二芐基氨基)乙酰水楊酰胺。本發(fā)明生產(chǎn)成本低，合成步驟短、收率高、環(huán)境污染小。
【專利說明】-種日-(N，N-二節(jié)基氨基）乙醜水楊醜胺的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種5- (N，N-二予基氨基）己醜水楊醜胺，具 體來說是一種5-(N, N-二予基氨基）己醜水楊醜胺制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 5-饑N-二予基氨基）己醜水楊醜胺是腎上腺素受體阻斷劑，拉貝洛爾 (Ubetalol，又名柳胺予也定）藥物合成中的重要中間體之一。拉貝洛爾為a、目腎上腺 素受體阻滯藥。其選擇性阻斷a受體，同時又對目受體阻斷，a與目受體阻滯作用之比， 靜注時為1 ;6. 9,對目受體的作用為較強(qiáng)，可減慢A-V傳導(dǎo)，在降壓的同時可使也率減慢， 也輸出量有所降低，冠脈流量增加。周圍血管阻力持續(xù)降低，血流動力學(xué)呈良性變化，對血 清中脂質(zhì)、脂蛋白及尿酸濃度無明顯影響。拉貝洛爾是各種外科手術(shù)前的準(zhǔn)備、手術(shù)中控制 性降、高血壓危象等高血壓情況的緊急降壓理想藥物。
[0003] 5-(N，N-二予基氨基）己醜水楊醜胺作為拉貝洛爾藥物的重要中間體之一，拉貝 洛爾目前主要通過H種方法： 一種方法是由水楊醜胺和己醜氯經(jīng)傅克反應(yīng)得到5-己醜水楊醜胺(收率80. 0%左 右)，再由漠和5-己醜水楊醜胺反應(yīng)得到5-漠己醜水楊醜胺（收率78%)，再由二予胺和 5-漠己醜水楊醜胺合成5-(N，N-二予基氨基）己醜水楊醜胺，再由無水己離W及干燥氯化 氨氣體和5-饑N-二予基氨基）己醜水楊醜胺反應(yīng)生成5-(N，N-二予基氨基）己醜水楊 醜胺鹽酸鹽。再由苯亞甲基丙麗和5-(N，N-二予基氨基）己醜水楊醜胺鹽酸鹽合成2-輕 基-5-(2-(1-苯基了帰-3-亞胺基）己醜基）苯甲醜胺，最后對2-輕基-5-(2-(1-苯基了 帰-3-亞胺基）己醜基）苯甲醜胺進(jìn)行催化加氨得到產(chǎn)品拉貝洛爾。
[0004] 第二種方法是從5-團(tuán)己酸水楊酸甲醋和二節(jié)胺制得5-( N，N -二節(jié)氨己駄基） 水楊酸甲酷鹽酸鹽，再經(jīng)氨解得到5-(N，N -二節(jié)氨己酸基）水楊駄胺，后者與4-苯 基下麗-2的甲醉溶液在常壓下用氧化笛和把炭作催化劑進(jìn)行還原姪化反應(yīng)，得到相應(yīng)的 胺，再加入氯化氨的己醇濟(jì)液即變成柳胺節(jié)也定。根據(jù)5-漠己醜水楊酸甲醋計算，總 產(chǎn)率為22. 4%。
[0005] 第H種方法是5 -氯己醜水楊醜胺和二予胺作用得到5-( N，N -二予氨己醜基） 水楊酸胺，然后再進(jìn)行還原姪化制成柳胺予也定?？偖a(chǎn)率為31. 2%。
[0006] 作為拉貝洛爾(柳胺予也定)的主要合成原料，需要大量生產(chǎn)。故降低生產(chǎn)成本，提 高反應(yīng)收率，減少反應(yīng)時間，是個企業(yè)優(yōu)先考慮的問題。
[0007]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種5-饑N-二予基氨基）己醜 水楊醜胺制備方法，所述的該種5-饑N-二予基氨基）己醜水楊醜胺制備方法解決了現(xiàn)有 技術(shù)中的制備方法成本高，收率低的技術(shù)問題。
[0009] 本發(fā)明一種5-(N，N-二予基氨基）己醜水楊醜胺的制備方法，包括如下步驟： (1) 稱取水楊醜胺和氯己醜氯，水楊醜胺和氯己醜氯的摩爾比1:2. 5?5. 5,將水楊醜胺 和氯己醜氯加入到一個容器中進(jìn)行反應(yīng)，用離子液體作為溶劑，離子液體和水楊醜胺的摩 爾比為5-10 ;1，在35-55C常壓下反應(yīng)，反應(yīng)完成后用有機(jī)溶劑萃取得到產(chǎn)品5-氯己醜水 楊醜胺， (2) 將上一步反應(yīng)制得的5-氯己醜水楊醜胺和二予胺加入水和甲醇的混合液中，所述 的甲醇和水的體積比為2?4:1，50?7(TC加熱反應(yīng)2?4小時，5-氯己醜水楊醜胺和二予胺的 摩爾比為1:1. 0?1. 2,反應(yīng)完成后減壓蒸觸除去溶劑、重結(jié)晶得到5-(N，N-二予基氨基）己 醜水楊醜胺。
[0010] 上述反應(yīng)的方程式如下描述：

【權(quán)利要求】
1. 一種5-(N，N-二芐基氨基）乙酰水楊酰胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 稱取水楊酰胺和氯乙酰氯，水楊酰胺和氯乙酰氯的摩爾比1:2. 5~5. 5,將水楊酰胺和氯 乙酰氯加入到一個容器中進(jìn)行反應(yīng)，用離子液體作為溶劑，離子液體和水楊酰胺的摩爾比 為5-10 :1，在35-55°C常壓下反應(yīng)，反應(yīng)完成后用有機(jī)溶劑萃取得到產(chǎn)品5-氯乙酰水楊酰 胺， 將上一步反應(yīng)制得的5-氯乙酰水楊酰胺和二芐胺加入水和甲醇的混合液中，所述的 甲醇和水的體積比為2~4:1，50~70°C加熱反應(yīng)2~4小時，5-氯乙酰水楊酰胺和二芐胺的摩 爾比為1:1. 〇~1. 2,反應(yīng)完成后減壓蒸餾除去溶劑、重結(jié)晶得到5-(N，N-二芐基氨基）乙酰 水楊酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-(N，N-二芐基氨基）乙酰水楊酰胺的制備方法，其特 征在于：所述的離子液體為鹽酸三乙胺-三氯化鋁。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-(N，N-二芐基氨基）乙酰水楊酰胺的制備方法，其特 征在于：所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
4. 如權(quán)利要求1所述5-氯乙酰水楊酰胺的制備方法，其特征在于：離子液體初次反應(yīng) 后，回收利用得到的離子液體重復(fù)本反應(yīng)需要補(bǔ)加三氯化鋁，補(bǔ)加的三氯化鋁的量按摩爾 比計算，三氯化鋁：水楊酰胺為0. 8-1. 5:1。
5. 如權(quán)利要求1所述5-氯乙酰水楊酰胺的制備方法，其特征在于：按摩爾比計算，離 子液體中的三乙基胺鹽酸鹽：三氯化鋁為1 :1. 5~5. 0。
【文檔編號】C07C231/12GK104513177SQ201410760196
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月12日
【發(fā)明者】姚志藝, 宗豪強(qiáng), 吳云龍, 李彩紅, 李爭峰, 李星, 張曉攀 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院