一種制備埃索美拉唑雜質(zhì)h和b的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備埃索美拉唑雜質(zhì)H和B的方法，本方法包括：2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基苯并-1H-咪唑在堿的作用下經(jīng)親核取代反應(yīng)制得5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，即雜質(zhì)H；5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑經(jīng)氧化反應(yīng)制得5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，即雜質(zhì)B。本方法簡單，原料易得，產(chǎn)品容易純化，收率和純度較高，能做為雜質(zhì)檢測中的對照品使用。
【專利說明】一種制備埃索美拉唑雜質(zhì)H和B的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備埃索美拉唑雜質(zhì)H和B的方法，屬于有機化學合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑（esomeprazole)，是由瑞典AstraZeneca(阿斯利康）公司分離合成 的全球第一個異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑（I-PPI)，2000年9月在英國首次上市，是奧美拉唑的 S-異構(gòu)體，也是目前唯一的I-PPI質(zhì)子泵的特異性抑制劑。埃索美拉唑通過特異性的靶向 作用機制減少胃酸分泌，為壁細胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑，呈弱堿性，在壁細胞泌酸微管 的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的H/K-ATP酶（質(zhì)子泵），對基礎(chǔ)胃 酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。對胃食管反流病治療在癥狀緩解、抑制胃酸、促進食 管炎改善方面均優(yōu)于奧美拉唑。
[0003] 埃索美拉唑在臨床使用中出現(xiàn)過頭痛、腹瀉、腹痛、腹脹、便秘、血清轉(zhuǎn)氨酶偏高等 許多不良反應(yīng)。藥品在臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還 與藥品中存在的雜質(zhì)有著很大的關(guān)系。
[0004] 藥物的雜質(zhì)是指藥物中存在的無治療作用、或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對 人體健康有害的物質(zhì)。一般來說，是指在生產(chǎn)和儲存過程中引入或產(chǎn)生的藥物以外的其他 化學物質(zhì)。藥物質(zhì)量標準中的雜質(zhì)是指在按照經(jīng)國家有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準 的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥物中，由其生產(chǎn)工藝和原輔料帶入的雜質(zhì)，或經(jīng)穩(wěn)定性 實驗確定的在儲存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。藥物質(zhì)量標準中的雜質(zhì)不包括改變生產(chǎn)工藝或 改變原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括滲入或污染的外來物質(zhì)。藥物生產(chǎn)企業(yè)改變生產(chǎn) 工藝或原輔料，并由此帶入的新的雜質(zhì)對原質(zhì)量標準的修訂應(yīng)依法向有關(guān)藥品監(jiān)督管理部 門申報批準。
[0005] 藥物的雜質(zhì)一般與特定的藥物有關(guān)，主要源于以下幾個方面：
[0006] 1.藥物生產(chǎn)過程中廣泛使用的溶劑、催化劑等。
[0007] 2.原料不純或反應(yīng)不完全存在的反應(yīng)原料，以及中間體或副產(chǎn)物等，在精制時未 能按照要求的。標準除去。
[0008] 3.藥物在儲存過程中受溫度、濕度、微生物、時間等外界因素的影響使藥物發(fā)生水 解、氧化、分解、異構(gòu)化、發(fā)霉等變化，從而使藥物中產(chǎn)生有關(guān)的雜質(zhì)。
[0009] 4.手性藥物的光學異構(gòu)體。
[0010] 5.藥物的多種晶型。
[0011] 6.從植物原料中分離提取藥物，由于植物中常會存在與藥物化學結(jié)構(gòu)及性質(zhì)相似 或不相似的成分完全而引入的物質(zhì)。
[0012] 7.放射藥物中的衰減物質(zhì)。
[0013] 8.生物工程制品中異常表達的蛋白質(zhì)。
[0014] 9.重金屬及無機鹽。
[0015] 雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究的一項重要內(nèi)容，是藥物質(zhì)量保證的關(guān)鍵因素之一。
[0016] 歐洲藥典和有關(guān)文獻報導了埃索美拉唑的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，但是關(guān)于這些雜質(zhì)的合成方 法未見報導。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備埃索美拉唑雜質(zhì)H和B的方法，本方 法簡單，原料易得，產(chǎn)品容易純化，收率和純度較高，能做為雜質(zhì)檢測中的對照品使用。
[0018] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種制備埃索美拉唑雜質(zhì)H和B的方 法，包括：
[0019] 1) 2-氯甲基-3, 5-二甲基吡啶鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基-IH-苯并咪唑在堿的 作用下經(jīng)親核取代反應(yīng)制得5-甲氧基-2-[ (3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-IH-苯并 咪唑，即雜質(zhì)H ;
[0020] 2)雜質(zhì)H經(jīng)氧化反應(yīng)制得5-甲氧基-2-[(3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲基亞磺酰 基]-IH-苯并咪唑，即雜質(zhì)B。
[0021] 在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進。
[0022] 進一步，在1)中，所述2-氯甲基-3, 5-二甲基吡啶鹽酸鹽、2-巰基-5-甲氧 基-IH-苯并咪唑和堿的反應(yīng)的物質(zhì)的量的比為1: (1-2) : (3-5)，反應(yīng)時間為4-7h。
[0023] 進一步，在1)中，所述堿為氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉的一種。
[0024] 進一步，在2)中，所述氧化反應(yīng)所用的氧化劑為質(zhì)量純度85%的間氯過氧苯甲 酸、質(zhì)量純度30%的過氧化氫、活性二氧化錳（自制）、N-溴代丁二酰亞胺、質(zhì)量純度70% 的叔丁基過氧化氫中的一種或幾種的混合物。
[0025] 進一步，當氧化劑為質(zhì)量純度85%的間氯過氧苯甲酸時，反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯； 當氧化劑為質(zhì)量純度30 %的過氧化氫或質(zhì)量純度70 %的叔丁基過氧化氫時，反應(yīng)溶劑為 體積比2:10:1的正丁醇-丙酮-水；當氧化劑為自制活性二氧化錳或N-溴代丁二酰亞胺 時，反應(yīng)溶劑為體積比8:1的乙酸-水。
[0026] 進一步，在2)中，所述雜質(zhì)H與氧化劑反應(yīng)的物質(zhì)的量的比為1: (1-2. 5)，反應(yīng) 3-6小時，反應(yīng)溫度為-15_0°C。
[0027] 本發(fā)明的埃索美拉唑雜質(zhì)H和B的合成路線如下：
[0028]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備埃索美拉唑雜質(zhì)H和B的方法，其特征在于，包括： 1) 2-氯甲基-3, 5-二甲基吡啶鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑在堿的作用 下經(jīng)親核取代反應(yīng)制得5-甲氧基-2-[ (3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑， 即雜質(zhì)H ; 2) 雜質(zhì)H經(jīng)氧化反應(yīng)制得5-甲氧基_2_[(3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲基亞磺酰 基]-1H-苯并咪唑，即雜質(zhì)B。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在1)中，所述2-氯甲基-3, 5-二甲基吡啶 鹽酸鹽、2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和堿的反應(yīng)的物質(zhì)的量的比為1: (1-2) : (3-5)， 反應(yīng)時間為4-7h。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在1)中，所述堿為氫氧化鈉、甲醇鈉、 乙醇鈉中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在2)中，所述氧化反應(yīng)所用的氧化劑為質(zhì) 量純度85%的間氯過氧苯甲酸、質(zhì)量純度30%的過氧化氫、活性二氧化錳、N-溴代丁二酰 亞胺、質(zhì)量純度70 %的叔丁基過氧化氫中的一種或幾種的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，當氧化劑為質(zhì)量純度85%的間氯過氧苯 甲酸時，反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯；當氧化劑為質(zhì)量純度30%的過氧化氫或質(zhì)量純度70%的叔 丁基過氧化氫時，反應(yīng)溶劑為體積比2:10:1的正丁醇-丙酮-水；當氧化劑為活性二氧化 錳或N-溴代丁二酰亞胺時，反應(yīng)溶劑為體積比8:1的乙酸-水。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，在2)中，所述雜質(zhì)H與氧化劑反應(yīng)的 物質(zhì)的量的比為1: (1-2. 5)，反應(yīng)3-6小時，反應(yīng)溫度為-15-0°C。
【文檔編號】C07D401/12GK104402867SQ201410628270
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月7日
【發(fā)明者】胡春, 劉曉平, 徐慧蘭, 孫蕊, 陳陽, 張書民 申請人:煙臺萬潤精細化工股份有限公司