管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法及裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法及裝置，將3-氨基-1-金剛烷醇、1-氯乙?；?2-氰基吡咯烷溶于溶劑的混合溶液，再與堿、催化劑溶于溶劑的混懸液混合，然后經(jīng)預(yù)熱器預(yù)熱，預(yù)熱后的混合液進(jìn)入20～100℃的管式反應(yīng)器，物料在管式反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間為30min～180min，然后收集從管式反應(yīng)器中排出的反應(yīng)液并進(jìn)行過濾、洗滌、提純得產(chǎn)物。本發(fā)明大大提高了反應(yīng)速度，縮短了生產(chǎn)周期，增大了處理量，能有效提高產(chǎn)能。另外通過控制反應(yīng)溫度、物料運(yùn)動(dòng)速度、投料比、催化劑用量、堿的用量，有效的避免副產(chǎn)物二取代物的生成。
【專利說明】管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法及裝置

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種在管式反應(yīng)器中連續(xù)制備維格列汀的方法及裝置。

【背景技術(shù)】
[0002] 維格列汀由諾華公司開發(fā)，2007年獲得歐盟批準(zhǔn)上市。2011年8月15日CFDA正 式批準(zhǔn)維格列汀在中國上市。維格列汀可以與雙胍類、噻唑烷二酮類、磺脲類藥物聯(lián)合用藥 治療II型糖尿病。維格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β 細(xì)胞功能的作用，為II型糖尿病患者的治療提供了新選擇。維格列汀上市后銷售增長強(qiáng)勁， 2011年已達(dá)6. 77億美元，2012年前3季度合計(jì)銷售就接近6. 55億美元。
[0003] 近幾年隨著維格列汀專利期的臨近，國內(nèi)仿制藥廠家加快了維格列汀的研發(fā)，維 格列汀原料藥的開發(fā)更是迫在眉睫。目前關(guān)于維格列汀原料藥的制備方法主要有以下幾 個(gè)：

【權(quán)利要求】
1. 管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法，其特征是，包括步驟如下： (1) 將3-氨基-1-金剛烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶劑的混合溶液，再與 堿、催化劑溶于溶劑的混懸液混合，然后經(jīng)預(yù)熱器預(yù)熱，3-氨基-1-金剛烷醇與1-氯乙酰 基-2-氰基吡咯烷的投料摩爾比為1?5:1 ; (2) 預(yù)熱后的混合液進(jìn)入20?KKTC的管式反應(yīng)器，物料在管式反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間 為30min?180min，然后收集從管式反應(yīng)器中排出的反應(yīng)液并進(jìn)行過濾、洗滌、提純得產(chǎn) 物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法，其特征是，步驟（1)所述 的3-氨基-1-金剛燒醇與1-氯乙?；?2-氰基批咯燒的投料摩爾比選1. 5?3:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法，其特征是，步驟（1)混合 后3-氨基-1-金剛烷醇的濃度范圍為0. 098g/ml?0. 17g/ml，1-氯乙?；?2-氰基吡咯 烷的濃度范圍為〇? lg/ml?0? 034g/ml。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法，其特征是，所述的催化 劑為碘化鉀或碘化鈉，催化劑與1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩爾比為0. 01?1:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法，其特征是，所述的堿選 自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、三丁胺、批 啶、氨基鈉、氫化鈉、氫化鉀，堿與1-氯乙?；?2-氰基吡咯烷的投料摩爾比為1?5:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法，其特征是，所述的預(yù)熱 溫度為20?KKTC。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法，其特征是，步驟（2)所述 的反應(yīng)溫度選50?70°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法，其特征是，管式反應(yīng)器 內(nèi)物料流速為〇. 1?〇. 8m/s。
9. 實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求1所述的管式反應(yīng)連續(xù)制備維格列汀的方法的裝置，其特征是，包括 與反應(yīng)物的計(jì)量泵連接的靜態(tài)混合器，靜態(tài)混合器通過預(yù)熱器與管式反應(yīng)器連接，管式反 應(yīng)器出口連接有反應(yīng)液接收罐。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其特征是，所述的反應(yīng)物的計(jì)量泵有兩個(gè)，一個(gè)是 3_氨基-1-金剛烷醇、1-氯乙?；?2-氰基吡咯烷的混合溶液計(jì)量泵，另一個(gè)是堿、催化劑 的混懸液計(jì)量泵。
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK104311467SQ201410461734
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月11日
【發(fā)明者】劉振玉, 盧偉伸, 祖金祥, 呂義強(qiáng), 周振宇 申請(qǐng)人:青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司