一種索非布韋的中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種索非布韋的中間體的制備方法，該方法包含下列步驟：無水非質(zhì)子性溶劑中，將如式(II)所示的化合物在有機(jī)堿和/或無機(jī)堿的作用下進(jìn)行動態(tài)動力學(xué)拆分，制得如式(I)所示的化合物；所述的非質(zhì)子性溶劑為酯類溶劑、酮類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種；所述的有機(jī)堿和/或無機(jī)堿的質(zhì)量為如式(II)所示的化合物質(zhì)量的0.1％～10％；所述的動態(tài)動力學(xué)拆分的溫度為10～30℃；所述的動態(tài)動力學(xué)拆分的時間為5h～10h。本發(fā)明的索非布韋中間體的制備方法，轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品純度高，成本低，對環(huán)境友好。
【專利說明】一種索非布韋的中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種索非布韋的中間體的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 全球丙型肝炎病毒（HCV)的感染率高，且缺少有效的治療藥物。2013年12月6日， 美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)新分子實體藥物索非布韋（sofosbuvir)片劑上市，即 (S) -2- {[ (2R，3R，4R，5R) -5- (2, 4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1-基）-4-氟代-3-羥基-4-甲 基四氫呋喃-2-基甲氧基](苯氧基）磷?；被鶀-丙酸異丙酯，其具有如下所示的通式， 商品名Sovaldi，用于慢性丙型肝炎的治療。索非布韋是一種HCV聚合酶抑制劑，作用于病 毒RNA復(fù)制的核苷酸類似物NS5B聚合酶位點，能中止病毒復(fù)制，是以NS5B聚合酶為靶點的 唯一上市品種。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種如式（π)所示的索非布韋的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟：無水 非質(zhì)子性溶劑中，將如式（II)所示的化合物在有機(jī)堿和/或無機(jī)堿的作用下進(jìn)行動態(tài)動力 學(xué)拆分，制得如式（I)所示的化合物；所述的非質(zhì)子性溶劑為酯類溶劑、酮類溶劑和醚類溶 劑中的一種或多種；所述的有機(jī)堿和/或無機(jī)堿的質(zhì)量為如式（II)所示的化合物質(zhì)量的 0. 1 %?10% ;所述的動態(tài)動力學(xué)拆分的溫度為10?30°C ;所述的動態(tài)動力學(xué)拆分的時間 為5h?10h ;
如式（Π )所示的化合物為如式（I)所示的化合物和如式（III)所示的化合物組成的 混合物，其中，如式（I)所示的化合物的質(zhì)量含量與如式（III)所示的化合物的質(zhì)量含量比 為1:1?1:9 ; " ? "表示S構(gòu)型或R構(gòu)型；Ar為取代的C5?C1(l的芳基，所述的取代的 C5?C1(l的芳基中所述的"取代"是指被一個或多個吸電子取代基所取代，當(dāng)取代基為多個 時，所述的取代相同或不同。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的酯類溶劑為乙酸乙酯；和/或， 所述的酮類溶劑為丙酮；和/或，所述的醚類溶劑為甲基叔丁基醚；和/或，所述的有機(jī)堿 和/或無機(jī)堿的質(zhì)量為如式（Π )所示的化合物質(zhì)量的0. 1 %?5%。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的吸電子取代基為硝基、氟和氯中 的一種或多種；和/或，所述的取代的C5?C 1(l的芳基為取代的苯基；和/或，所述的有機(jī)堿 為三乙胺、二異丙基乙胺和1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯中的一種或多種；和/或，所述的 無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和叔丁醇鉀中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的取代的苯基為2, 3, 4, 5, 6-五氟 苯基、2, 4-二氯苯基、2-硝基苯基或4-硝基苯基。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性溶劑中還進(jìn)一步包含 烷烴類溶劑；所述的烷烴類溶劑與非質(zhì)子性溶劑的體積比為10:1?2:1。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的烷烴類溶劑為正庚烷和/或正己 烷；所述的烷烴類溶劑與非質(zhì)子性溶劑的體積比為4:1。
7. 如權(quán)利要求1?6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述的如式（I)所示的化合 物的制備方法，其還進(jìn)一步包含下列步驟： (1) 有機(jī)溶劑中，氣體保護(hù)下，將L-丙氨酸異丙酯或其鹽酸鹽與二氯磷酸苯酯混合后， 再與有機(jī)堿的有機(jī)溶液混合，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)； (2) 將步驟（1)中的反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，直接與如式（IV)所示的化合物混合后，再與 有機(jī)堿的有機(jī)溶液混合，進(jìn)行酰化反應(yīng)，即可；
其中，Ar的定義如權(quán)利要求1、3或4任一項所述。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的有機(jī)溶劑為氯代烴 類溶劑、酯類溶劑和芳烴類溶劑中的一種或多種；和/或，所述的氣體保護(hù)中的"氣體"為氮 氣和/或氬氣；和/或，所述的L-丙氨酸異丙酯或其鹽酸鹽，與二氯磷酸苯酯的摩爾比為 0. 8:1?1. 2:1 ;和/或，所述的酰胺化反應(yīng)的溫度為10?30°C ; 和/或，步驟（2)中，所述的如式（IV)所示的化合物與二氯磷酸苯酯的摩爾比為 1. 2:1?1:1 ;和/或，所述的?；磻?yīng)的溫度為10?30°C ; 和/或，步驟（1)或步驟（2)中，所述的有機(jī)堿的有機(jī)溶液中,溶質(zhì)為有機(jī)堿，有機(jī)溶劑 為氯代烴類溶劑，其中，有機(jī)堿與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為lg/mL?1.5g/mL。
9. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的?；磻?yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)洗滌 和萃取，得到式（II)化合物的粗品后，直接按照如權(quán)利要求1?6任一項所述的制備方法 進(jìn)行動態(tài)動力學(xué)拆分，制得如式（I)所示的化合物。
10. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的?；磻?yīng)結(jié)束后，經(jīng)洗滌和萃 取，得到式（II)化合物的粗品后，在烷烴類溶劑與非質(zhì)子性溶劑的混合溶劑中進(jìn)行結(jié)晶純 化，過濾，母液或者母液濃縮物按照如權(quán)利要求1?6任一項所述的制備方法進(jìn)行動態(tài)動力 學(xué)拆分，制得如式（I)所示的化合物。
【文檔編號】C07F9/24GK104151352SQ201410353602
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月23日
【發(fā)明者】王猛, 王方道, 姚建忠, 蔡茂軍, 周杰, 王東, 葉慶華 申請人:上海彩邇文生化科技有限公司