一種pi3k激酶抑制劑的中間體及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種PI3K激酶抑制劑的中間體及其制備方法與應(yīng)用，以化合物XI為原料，與異丙醇胺反應(yīng)得到化合物XII；再經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到化合物XIII；在酸性條件下關(guān)環(huán)得到化合物XIV；在氧化條件下反應(yīng)得到化合物XV；在還原劑作用下與1-異丙基哌嗪反應(yīng)得到化合物XVI；在堿作用下，與苯磺酰氯反應(yīng)得到化合物XVII；在堿和催化劑的條件下與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚反應(yīng)得到化合物I。本發(fā)明制備方法反應(yīng)選擇性高，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，總收率可達(dá)78.6%，比對(duì)比文獻(xiàn)中的總收率高很多，并且反應(yīng)條件溫和，工藝路線適合大規(guī)模制備。
【專利說(shuō)明】-種P13K激酶抑制劑的中間體及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種ΡΙ3Κ激酶抑制劑的中間體及其制備方 法與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] GSK-2269557 (6- (1Η-吲哚-4-基）-4- (5- {[4- (1-甲基乙基）-1-哌嗪基]甲 基}-1，3_噁唑-2-基）--1Η-吲唑鹽酸鹽）屬于ΡΙ3Κ激酶抑制劑。ΡΙ3Κ通路調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) 的多種重要的生理功能，包括：細(xì)胞生長(zhǎng)，代謝、以及蛋白翻譯的起始。GSK-2269557通過(guò)抑 制PI3K，從而調(diào)節(jié)其通路，最終得以抑制多種腫瘤的生成，可用于多種炎性疾病的治療。所 以GSK-2269557將有很好的市場(chǎng)前景。
[0003] 專利W02012032065A中報(bào)道了一種GSK-2269557的合成方法如下：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種PI3K激酶抑制劑的中間體XVII，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下：
2. -種權(quán)利要求1所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特征在于，包 括：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特征在于，包 括：
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特征在于，包 括：
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特征在于，包 括：
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特征在于，包 括：
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特征在于，包 括：
8. 根據(jù)權(quán)利要求2-7任一項(xiàng)所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特 征在于，由化合物XVI制備化合物XVII步驟中，堿為叔丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉或氫氧化 鉀中的一種；化合物XVI :苯磺酰氯：堿的摩爾比為1. 0 : 1. 0?2. 0 : 1. 0?5. 0。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特 征在于，由化合物XV制備化合物XVI步驟中，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氰基 硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉中的一種；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或乙醚中的一 種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特 征在于，由化合物XV制備化合物XVI步驟中，在反應(yīng)中加入酸，酸為乙酸、苯磺酸或無(wú)水氯 化鋅中的一種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特 征在于，由化合物XV制備化合物XVI步驟中，化合物XV : 1-異丙基哌嗪：還原劑的摩爾 比為 1. 0 : 1. 0 ?2. 0 : 0· 5 ?2. 0。
12. 根據(jù)權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特 征在于，由化合物XIV制備化合物XV步驟中，化合物XIV :氧化劑的摩爾比為1.0 : 2.0? 1.0 : 6.0;反應(yīng)溫度為65?150°C;反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)或四氫 呋喃中的一種。
13. 根據(jù)權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特 征在于，由化合物XIV制備化合物XV步驟中，氧化劑為二氧化硒或三氧化鉻中的一種。
14. 根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特 征在于，由化合物XIII制備化合物XIV步驟中，酸為濃硫酸或氯化亞砜中的一種；反應(yīng)溫度 為 70 ?80°C。
15. 根據(jù)權(quán)利要求6-7任一項(xiàng)所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特 征在于，由化合物XII制備化合物XIII步驟中，氧化劑為戴斯-馬丁試劑或氯鉻酸吡啶鹽 中的一種；化合物ΧΠ :氧化劑的摩爾比為1.0 : 1.1?1.0 : 2.0。
16. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII的制備方法，其特征在于， 由化合物XI制備化合物XII步驟中，其中化合物XI :異丙醇胺的摩爾比為1. 〇 : 2. 0? 1.0 : 6.0;其中溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)或四氫呋喃中的一種；反應(yīng)溫度 為 65 ?150°C。
17. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII制備化合物I的方法， 其特征在于，包括 ：
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII制備化合物I的方法，其特 征在于，堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、三乙胺或二異丙基乙胺中的一種； 催化劑為[1，1' -雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀、四（三苯基膦）鈀或二（三苯基膦） 二氯化鈀中的一種或三（二亞芐基丙酮）二鈀與（±) -2, 2' -雙-(二苯膦基）-1，Γ -聯(lián)萘。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII制備化合物I的方法，其 特征在于，化合物XVII : 4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜戊硼烷-2-基）-1Η-吲哚： 堿：催化劑的摩爾比為1.0 : 1.0?2.0 : 1.0?5.0 : 0.05?2.0;反應(yīng)溶劑為四氫呋 喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一種。
20. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的PI3K激酶抑制劑的中間體XVII制備化合物I的方法，其 特征在于，反應(yīng)溫度為65?150°C。
【文檔編號(hào)】C07D413/04GK104086538SQ201410265067
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月13日
【發(fā)明者】祝興勇, 楊民民, 趙樹(shù)海, 吳希罕 申請(qǐng)人:南京藥石藥物研發(fā)有限公司