一種Rho激酶抑制劑Y27632化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種Rho激酶抑制劑Y27632化合物的制備方法，通過使用具有高選擇性的CBS還原法來構(gòu)建胺的手性，可以得到具有高光學(xué)純度的胺，從而有效、快捷的實現(xiàn)了Y27632化合物的合成；而且本發(fā)明所述制備方法簡單，所需原料及試劑成本低廉、易于獲取，各步反應(yīng)良好，選擇性高，合成過程中的條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種Rho激酶抑制劑Y27632化合物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是一種Rho激酶抑制劑Y27632化合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]化合物Y27632是一種活性高、選擇性好的Rho激酶抑制劑，它在深入理解Rho激酶的生理作用上具有重要的作用。作為重要的生化試劑，Y27632廣泛應(yīng)用于Rho-關(guān)聯(lián)蛋白激酶信號通道的研究中。Y27632也被廣泛應(yīng)用于多種疾病(例如心血管疾病、癌癥、艾滋海默癥)的治療和診斷的研究中。所以高效實用地合成制備Y27632具有重要的意義。
[0003]Y27632的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]

【權(quán)利要求】
1.一種Rho激酶抑制劑Y27632化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a、將原料化合物I即(反式)_1，4-環(huán)己二甲酸單酯和二甲基羥胺加入至N2保護的三口燒瓶中，隨后加入二氯甲烷和EDCI，(TC條件下加入N，N’ -二甲基氨基吡啶，室溫下攪拌過夜，反應(yīng)液水洗后用二氯甲烷萃取，合并有機相，再分別依次用鹽酸、飽和NaHCO3、水以及飽和NaCl溶液洗滌，有機相干燥，過濾濃縮，得到化合物2即(反式)-4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰胺)環(huán)己基甲酸酯； b、將所述化合物2加入至三口燒瓶中，再加入THF，在N2保護下，降溫至-20°C，保持10min，緩慢加入甲基鋰乙醚溶液，滴加完畢后，0°C繼續(xù)攪拌30 min，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)瓶中滴加鹽酸以及H2O,將有機相分離濃縮，再溶于乙酸乙酯中，用H2O稀釋水相中的固體，然后分別依次用乙酸乙酯進行萃取，合并所有有機相，干燥過濾濃縮，過柱純化，得到化合物3即(反式)-4-乙?；h(huán)己基甲酸酯； C、將所述化合物3和THF加入至三口燒瓶中，在N2保護下，降溫至-78°C，向反應(yīng)瓶中加入R-CBS并保持在-78°C，繼續(xù)攪拌5 min，然后，向反應(yīng)液中滴加含反式_4_乙?；h(huán)己甲酸甲酯的THF溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌10 min，然后緩慢升溫至0°C，保持0°C的溫度繼續(xù)攪拌90 min,反應(yīng)完成后，降溫至-70 V~-80°C，緩慢加入MeOH進行淬滅反應(yīng)，濃縮反應(yīng)液，得到含有白色固體的粘稠液體，將所述粘稠液體溶解于乙酸乙酯中，依次分別用IN的鹽酸、飽和NaCl以及H2O洗滌，干燥濃縮，得到化合物4即(反式)-4- (IS-乙醇)環(huán)己基甲酸酯； d、將所述化合物4、鄰苯二甲酰亞胺、三苯基磷加入至三口燒瓶中，在N2保護下，加入THF,降溫至O~5°C， 向反應(yīng)液中緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯，滴加時溫度保持在5°C以下，攪拌過夜，反應(yīng)完成后，濃縮去除THF，再加入石油醚和乙酸乙酯的混合液劇烈攪拌，析出大量的黃色固體，過濾，用石油醚和乙酸乙酯的混合液淋洗濾餅，濃縮過柱，得到化合物5即(反式)-4-[乙基-1R-(鄰苯二甲酰亞胺)]環(huán)己基甲酸酯； e、將所述化合物5、水合肼以及無水乙醇加入至單口瓶中，加熱回流I~2h，待反應(yīng)完成后，冷卻過濾，濾液濃縮至無固體析出，得到化合物6即(反式)-4-(乙基-1R-胺基)環(huán)己基甲酸酯； f、將所述化合物6、Boc酸酐、Et3N以及THF加入至單口瓶中，在N2保護下，攪拌3h，濃縮除去THF，再加入乙酸乙酯，混勻后再依次分別用鹽酸、飽和飽和NaHCO3以及水洗滌，有機相干燥，過濾濃縮后，過柱分離，得到化合物7即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]環(huán)己基甲酸酯； g、將所述化合物7、MeOH,NaOH加入至單口瓶中，反應(yīng)液室溫攪拌3 h，待反應(yīng)完成后，調(diào)PH值至7~8，濃縮除去甲醇，再調(diào)pH至I~2，析出大量的白色固體，過濾水洗干燥，得到化合物8即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]環(huán)己基甲酸； h、將所述化合物8、4_氨基吡啶、TBTU以及DMF加入至三口瓶中，在N2保護下，向反應(yīng)液中緩慢加入二異丙基乙基胺，反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，待反應(yīng)完成后，濃縮除去DMF，得到棕色粘稠液體，萃取所述棕色粘稠液體，合并有機相，干燥濃縮過柱，得到化合物9即(反式)-4_[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]環(huán)己基-(4-氨基吡卩定)甲酰胺； 1、將所述化合物9和二氯甲烷加入至單口瓶中，在0°C下，向反應(yīng)液中滴加鹽酸乙醚溶液，室溫攪拌過夜，待反應(yīng)完成后，濃縮干燥，加入乙酸乙酯，IN NaOH調(diào)pH至8，分液，有機相水洗，干燥，過柱子純化，得到Rho激酶抑制劑Y27632。
2.根據(jù)權(quán)利 要求1所述的Rho激酶抑制劑Y27632化合物的制備方法，其特征在于:所述(反式)-1，4-環(huán)己二甲酸單酯包括甲酯、乙酯、異丙酯、叔丁酯、芐酯。
【文檔編號】C07D213/75GK104072407SQ201410229820
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】阿不都賽米.馬木提, 賁一飛 申請人:蘇州凱瑞醫(yī)藥科技有限公司