一種3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥化工中間體3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制備方法。以1，2，3-三甲氧基苯為原料，經(jīng)取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)，經(jīng)處理，獲得3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶體。此工藝采用全新工藝路線，所用原料廉價(jià)易得，環(huán)保安全，降低環(huán)境毒性，工藝過程易于操作，條件溫和，能耗低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物中間體的制備，具體的說是一種3,4,5_三甲氧基苯甲醛的 制備方法。 -種3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備方法

【背景技術(shù)】
[0002] 3,4,5-三甲氧基苯甲醒，CAS N0. 86-81-7，其化學(xué)名稱為3,4， 5Trimethoxybenzaldehyde，分子式為C1(lH 1204,分子量為196. 2。白色至微黃色針狀結(jié)晶，略 溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、苯、甲苯、氯仿、四氯化碳、1，1，2-三氯乙烷、三氯乙烯等有 機(jī)溶劑，熔點(diǎn)為74-75°C。3,4, 5-三甲氧基苯甲醛是五倍子、塔拉等沒食子單寧的一種衍生 產(chǎn)物，也可用作磺胺增效劑、抗菌增效劑TMP的重要中間體，是重要的有機(jī)合成中間體，廣 泛用于藥物合成等領(lǐng)域，近年來，隨著下游產(chǎn)品技術(shù)的開發(fā)，用途越來越廣。
[0003] 有關(guān)3,4, 5-三甲氧基苯甲醛制備工藝報(bào)道很多。
[0004] 中國(guó)專利CN1057254A報(bào)道，將沒食子單寧經(jīng)酸、堿或酶的水解，得到?jīng)]食子酸，經(jīng) 硫酸二甲酯甲基化和酯化得到3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯，再與水合肼回流反應(yīng)，得到3， 4, 5-三甲氧基苯甲酰肼，經(jīng)赤血鹽氧化得到產(chǎn)品3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。
[0005] 目前工廠中多使用一鍋法，即沒食子單寧先不經(jīng)水解，而是在同一反應(yīng)釜中直接 甲基化、水解和酯化，產(chǎn)生3,4,5_三甲氧基苯甲酸甲酯，再與水合肼回流反應(yīng)，得到3,4， 5-三甲氧基苯甲酰肼，經(jīng)赤血鹽氧化得到產(chǎn)品3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。
[0006] 沒食子單寧經(jīng)水解得沒食子酸，控制甲基化條件得3,4,5-三甲氧基苯甲酸，再經(jīng) 二氯亞砜、五氯化磷、光氣或雙光氣等氯化劑作用，得到3,4, 5-三甲氧基苯甲酰氯，再經(jīng)氫 化還原或其它還原劑還原，得到產(chǎn)品3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。此法為3,4, 5-三甲氧基苯 甲醛的傳統(tǒng)合成路線，70年代后期已很少使用。
[0007] 由沒食子單寧得到的沒食子酸，經(jīng)二氯亞砜等氯化劑的作用，得到?jīng)]食子酰氯，再 經(jīng)氨化處理得到?jīng)]食子酰胺，經(jīng)硫酸二甲酯的甲基化處理，得到3,4, 5三甲氧基苯甲酰胺， 在吡啶中經(jīng)三氯氧磷、對(duì)甲苯磺酰氯等脫水劑的脫水處理，得到3,4,5_三甲氧基苯基腈， 在稀甲酸中鋁鎳合金催化還原，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛。此法合成路線較長(zhǎng)，也很少 使用。
[0008] De Witt等報(bào)道，將3,4,5_三甲氧基苯甲酸與氯甲酸乙酯反應(yīng)，可得到3,4,5_三 甲氧基苯甲酰氧基甲酸乙酯，經(jīng)催化氫化，直接得到3,4, 5-三甲氧基苯甲醛，也可以氫化 至3,4, 5-三甲氧基苯甲醇，然后再用鉻酸酐、次氯酸鈉、高錳酸鉀/相轉(zhuǎn)移催化劑及其它氧 化劑氧化成3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。
[0009] 張榮久等報(bào)道，將香蘭醛直接使用液溴或碘進(jìn)行取代，得到香蘭醛的鹵化物，再經(jīng) 甲醇鈉的甲氧基化，轉(zhuǎn)化為紫丁香醛，再經(jīng)硫酸二甲酯甲基化，得到產(chǎn)品3,4,5_三甲氧基 苯甲醛。
[0010] 潘顯等報(bào)道，對(duì)甲酚經(jīng)溴化得到3, 5-二溴-4-羥基甲苯，如果在高溫下進(jìn)一步溴 化，可得到3, 5-二溴-4-羥基二溴化甲基苯，在同一反應(yīng)釜中再加入一定量的水發(fā)生水解， 得到3, 5-二溴4羥基苯甲醛。隨后再進(jìn)行甲氧基化、甲基化，得到產(chǎn)品3,4, 5-三甲氧基苯 甲醛。
[0011] Formanek. K.報(bào)道，愈創(chuàng)木酚經(jīng)輕甲基化反應(yīng)得到4,6-二輕甲基愈創(chuàng)木酚，在Pd/ C催化劑存在下氧化成二醛，再經(jīng)過氧化氫氧化得到3甲氧基-4, 5-二羥基苯甲醛，甲基化 處理后就得到3,4, 5-三甲氧基苯甲醛。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種以1，2,3_三甲氧基苯為起始原料的3,4,5_三甲氧基 苯甲醛的制備方法。
[0013] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0014] 該3,4,5_三甲氧基苯甲醛的制備方法包括以下步驟：
[0015] (1)以1，2,3_三甲氧基苯為原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和 鹽酸，加熱條件下，發(fā)生取代反應(yīng)，生成1，2,3-三甲氧基芐基氯；
[0016] (2)待上述反應(yīng)液冷卻，向反應(yīng)液中加水和有機(jī)溶劑萃取，靜置分層，取有機(jī)相。向 有機(jī)相中加入烏洛托品和有機(jī)酸，發(fā)生氧化反應(yīng)，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃 縮，冷卻后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶體。
[0017] 所述步驟（1)中，1，2,3_三甲氧基苯、路易斯酸、乙醛酸、鹽酸的摩爾比為 1.0 : 0.1-1. 0 : 1.0-3. 0 : 1.0-3. 0。最適宜摩爾比為 1.0 : 0.4 : 1.5 : 1.5。
[0018] 所述步驟（1)中，可用路易斯酸為三氟甲磺酸鹽、三氟化硼、氟化鈮、氯化鎳、氯化 鋁、氯化鐵。
[0019] 所述步驟⑴中，鹽酸的濃度為20% -37%，最適宜濃度為35%。
[0020] 所述步驟（1)中，反應(yīng)溫度為40-KKTC，最適宜溫度為70°C。
[0021] 所述步驟⑴中，反應(yīng)時(shí)間為3-10h，最適宜反應(yīng)時(shí)間為8h。
[0022] 所述步驟（2)中，1，2, 3-三甲氧基芐基氯與水、有機(jī)溶劑的重量比約為 1.0 : 5-20 : 5-20,最適宜重量比約為1.0 : 10 : 8。
[0023] 所述步驟⑵中，可用有機(jī)溶劑為石油醚、乙酸乙酯中的一種或兩種。
[0024] 所述步驟（2)中，1，2,3_三甲氧基芐基氯與烏洛托品、有機(jī)酸的摩爾比約為 1.0 : 1.0-3.0 : 1.0-3.0。
[0025] 所述步驟（2)中，可用有機(jī)酸為乙酸、丙酸中的一種或兩種。
[0026] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：
[0027] 1、采用全新工藝路線，所用原料廉價(jià)易得，環(huán)保安全，降低環(huán)境毒性。
[0028] 2、工藝過程易于操作，條件溫和，能耗低。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0029] 附圖為3,4,5_三甲氧基苯甲醛的合成反應(yīng)式。

【具體實(shí)施方式】
[0030] 以下實(shí)施案例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0031] 實(shí)施例1 :
[0032] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，開啟攪拌，加入催化劑三氟 甲磺酸鈉7g，滴加35%鹽酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70°C，反應(yīng)8h。反應(yīng) 結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入l〇〇ml水和100ml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加 8ml乙酸，加入20g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮， 冷卻后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶體。收率68%，純度85.0% (GC)。
[0033] 實(shí)施例2 :
[0034] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，開啟攪拌，加入催化劑三氟 甲磺酸鈉7g，滴加35%鹽酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70°C，反應(yīng)5h。反應(yīng) 結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入l〇〇ml水和100ml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加 8ml乙酸，加入20g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮， 冷卻后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶體。收率60%，純度65. 5% (GC)。
[0035] 實(shí)施例3 :
[0036] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，開啟攪拌，加入催化劑三氟 甲磺酸鈉78，滴加35%鹽酸溶液161^，滴加乙醛酸81111，加完后升溫至501：，反應(yīng)1011。反 應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加 8ml乙酸，加入20g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮， 冷卻后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶體。收率68%，純度84.8% (GC)。
[0037] 實(shí)施例4 :
[0038] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，開啟攪拌，加入催化劑三氟 化硼5g，滴加20%鹽酸溶液28mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70°C，反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束 后，待反應(yīng)液冷卻，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加8ml乙 酸，加入20g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮，冷卻 后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶體。收率67%，純度85. 1% (GC)。
[0039] 實(shí)施例5 :
[0040] 在250mL玻璃三口瓶中加入16. 8gl，2, 3-三甲氧基苯，開啟攪拌，加入催化劑三氟 甲磺酸鈉7g，滴加35%鹽酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70°C，反應(yīng)8h。反應(yīng) 結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻，加入l〇〇ml水和100ml石油醚萃取，分出下層水層。上層有層滴加 6ml乙酸，加入15g烏洛托品，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃縮， 冷卻后，得到3,4,5_三甲氧基苯甲醛晶體。收率60%，純度58. 7% (GC)。
【權(quán)利要求】
1. 一種3,4,5_三甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于以1，2,3-三甲氧基苯為起始 原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和鹽酸，發(fā)生取代反應(yīng)，生成1，2, 3-三甲 氧基芐基氯；待上述反應(yīng)液冷卻，向反應(yīng)液中加水和有機(jī)溶劑萃取，靜置分層，取有機(jī)相，向 有機(jī)相中加入烏洛托品和有機(jī)酸，發(fā)生氧化反應(yīng)，反應(yīng)液水洗，靜置分層，取有機(jī)相減壓濃 縮，冷卻后，得到3,4,5三甲氧基苯甲醛晶體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4,5_三甲氧基苯甲醛合成方法，其特征在于所述1，2， 3_三甲氧基苯、路易斯酸、乙醛酸、鹽酸的摩爾比為1.0 : 0.1-1. 0 : 1.0-3. 0 : 1.0-3. 0; 2,3_二甲氧基芐基氯與烏洛托品、有機(jī)酸的摩爾比約為1.0 : 1.0-3.0 : 1.0-3.0。
3. 權(quán)利要求1、2所述路易斯酸為三氟甲磺酸鹽、三氟化硼、氟化鈮、氯化鎳、氯化鋁、氯 化鐵。
4. 權(quán)利要求1、2所述鹽酸的濃度為20% -37%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4, 5-三甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng) 溫度為40KKTC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4, 5-三甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng) 時(shí)間為3-10h。
7. 權(quán)利要求1、2所述有機(jī)溶劑為石油醚、乙酸乙酯中的一種或兩種。
8. 權(quán)利要求1、2所述有機(jī)酸為乙酸、丙酸中的一種或兩種。
【文檔編號(hào)】C07C47/575GK104098451SQ201410222672
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年5月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月26日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 申造 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司