7-（噻唑羧甲氧亞氨基)- 3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及[6R-[6a,7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](羧甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-[[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸化合物制備方法，簡(jiǎn)稱：7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，適用于頭孢藥業(yè)。它公開了該化合物的制造方法為在溶劑與有機(jī)堿的存在下，7-ACT與側(cè)鏈酯在一定的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，然后萃取、脫色，用酸析晶即得中間體，再用酸脫保護(hù)基，經(jīng)溶解，脫色，酸析晶即得成品。本發(fā)明經(jīng)抗菌藥敏實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)，證明其抗菌活性基本等同于第三代的頭孢抗生素。
【專利說明】7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥合成領(lǐng)域，適于頭孢類藥物企業(yè)開拓新產(chǎn)品。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢菌素的結(jié)構(gòu)通式為:
【權(quán)利要求】
1.7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是在溶劑與有機(jī)堿的存在下，7-ACT與側(cè)鏈硫酯{(Z)-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[叔丁氧羰基甲氧亞氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯)}在O~15°C下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)完畢，進(jìn)行萃取分層去雜、活性炭脫色，用酸析晶即得到中間體:(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-(叔丁氧羰基甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[[(l，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1,2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，中間體用酸進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，后用堿溶解后，使用活性炭脫色，再使用酸析晶，過濾、洗滌、干燥即得成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是縮合反應(yīng)溶劑、萃取溶劑與脫保護(hù)基反應(yīng)的溶劑選自四氫呋喃、DMF(N, N- 二甲基甲酰胺)、DMA(N，N- 二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、異丙醇中任何一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是反應(yīng)溶劑優(yōu)選丙酮與水的混合溶液，用量為使7-ACT與混合溶液的重量比為1:7~.1:38，特別是 1:22.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是丙酮和水之間的重量比優(yōu)選為2.7:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是7-ACT和活性側(cè)鏈硫酯之間的重量比為1: 1.2~1:2.4，特別是1: 1.4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是7-ACT和活性側(cè)鏈硫酯的反應(yīng)溫度控制在7V。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是所述縮合反應(yīng)的堿為有機(jī)堿，為醋酸鈉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺或者是異辛酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是所述中間體進(jìn)行脫保護(hù)基的反應(yīng)步驟中，所用溶劑優(yōu)選乙腈，用量為使7-ACT與乙腈的重量比為1:7~1:70，特別是1:35。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是所用的酸性催化劑為甲酸、濃硫酸和磷酸，優(yōu)選濃硫酸，用量為使7-ACT與濃硫酸的重量比為1:0.9~1:7.4，特別是1:3.1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環(huán)頭孢化合物的制造方法，其特征是脫保護(hù)基的反應(yīng)溫度為20~40°C，特別是30~35°C。
【文檔編號(hào)】C07D501/06GK103965216SQ201410217096
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月21日
【發(fā)明者】傅海燕 申請(qǐng)人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學(xué)制藥廠