一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法。其特征是：麥考酚酸發(fā)酵液經(jīng)過濾、干燥烘干得干菌絲渣，干菌絲渣用其重量4.5～4.9倍體積的乙酸乙酯浸泡、攪拌、抽濾得濾液，濾液中加飲用水用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)水相pH值為9.1～9.4，繼續(xù)攪拌15～25分鐘后靜置分層，向下層水相加入醋酸調(diào)節(jié)水相pH值為5.1～5.4，繼續(xù)攪拌35～55分鐘后抽濾、烘干得麥考酚酸粗品干粉。由于采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)采用乙酸乙酯相加熱濃縮及低溫結(jié)晶方法中的缺陷：乙酸乙酯多次洗滌及萃取造成麥考酚酸損失率超過20％及耗費(fèi)了較多的乙酸乙酯和加熱及低溫的采用造成動力消耗較大。因此，本發(fā)明具有較大的工業(yè)化應(yīng)用前景。
【專利說明】一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種麥考酚酸的結(jié)晶方法，特別是一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法。
【背景技術(shù)】
[0002]麥考酚酸是由青霉屬菌株產(chǎn)生的抗真菌、抗腫瘤并具免疫抑制作用的抗生素。麥考酚酸的2 —乙基酯類衍生物一嗎替麥考酚酯是瑞士羅氏公司開發(fā)的第三代免疫抑制劑。10年(1995年-2005年)來，全球范圍內(nèi)已有超過59.3萬例患者服用嗎替麥考酚酯。2004年9月15日的新版《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》中，器官移植中使用的主要免疫抑制劑嗎替麥考酚酯進(jìn)入乙類目錄。據(jù)MS數(shù)據(jù)分析:2009年，嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素占據(jù)中國免疫抑制劑市場87 %的份額。其中，嗎替麥考酚酯的市場份額高達(dá)40%。麥考酚酸作為嗎替麥考酚酯的前體化合物，研究及創(chuàng)新麥考酚酸的結(jié)晶方法對于生產(chǎn)企業(yè)來說十分重要。
[0003]工業(yè)上麥考酚酸的結(jié)晶方法采用乙酸乙酯相加熱濃縮及低溫結(jié)晶的方法。該方法有3個(gè)缺陷:(1)用乙酸乙酯多次洗滌及萃取造成麥考酚酸的損失，損失率超過20%; (2)用乙酸乙酯多次洗滌及萃取耗費(fèi)了較多的乙酸乙酯；(3)加熱及低溫的采用造成動力消耗較大。3個(gè)缺陷的存在使麥考酚酸的生產(chǎn)成本居高不下，不利于器官移植患者的用藥和健康。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的3個(gè)缺陷而提供的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法。
[0005]本發(fā)明可以通過如下步驟來實(shí)現(xiàn):
[0006](1)麥考酚酸發(fā)酵液經(jīng)板框過濾，所得菌絲渣經(jīng)氣流干燥烘干得干菌絲渣；
[0007](2)將干菌絲渣用其重量4.5~4.9倍體積的乙酸乙酯浸泡，攪拌30分鐘，靜置后，抽濾得到濾液；
[0008](3)向?yàn)V液中加入飲用水，然后一邊攪拌濾液一邊用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液使其水相pH值為9.1~9.4，繼續(xù)攪拌15~25分鐘，靜置分層；
[0009]上述“向?yàn)V液中加入飲用水”，飲用水的體積為濾液中麥考酚酸的總含量除以80000ug / ml，濾液中麥考酚酸的總含量是由檢測濾液中麥考酚酸的含量乘上濾液總體積計(jì)算得到；
[0010](4)靜置分層后，分去上層萃余相，然后向下層水相在攪拌下緩慢加入醋酸，調(diào)節(jié)水相PH值為5.1~5.4 ;
[0011](5)繼續(xù)攪拌35~55分鐘，抽濾得到麥考酚酸粗品濕粉；
[0012](6)將所得麥考酚酸粗品濕粉烘干可得麥考酚酸粗品干粉，其麥考酚酸含量在97%以上。
[0013]本發(fā)明提供的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，主要具有如下優(yōu)點(diǎn)和有益成果:[0014](I)干菌絲洛浸泡、抽濾后，向?yàn)V液中加飲用水用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)水相pH而后在水相中滴加醋酸進(jìn)行結(jié)晶。而非用乙酸乙酯進(jìn)行3次洗滌以及用乙酸乙酯萃取麥考酚酸加熱濃縮低溫結(jié)晶?，F(xiàn)有技術(shù)中乙酸乙酯的3次洗滌及隨后的萃取，造成超過20%的麥考酚酸損失；
[0015](2)與現(xiàn)有技術(shù)中乙酸乙酯的3次洗滌及隨后的用乙酸乙酯萃取相比，本發(fā)明直接乙酸乙酯浸泡而后水相結(jié)晶，使乙酸乙酯的使用量減少30%以上；
[0016](3)與現(xiàn)有技術(shù)乙酸乙酯萃取麥考酚酸加熱濃縮低溫結(jié)晶相比，本發(fā)明直接抽濾得到麥考酚酸粗品濕粉，不需要濃縮和低溫結(jié)晶，大大降低了工業(yè)生產(chǎn)中的動力成本。
[0017]因此，本發(fā)明提供的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法具有較大的工業(yè)化應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0019](1) 100L麥考酚酸發(fā)酵液經(jīng)板框過濾，所得菌絲渣經(jīng)氣流干燥烘干得干菌絲渣5.8kg ；
[0020](2)將干菌絲渣5.8kg用28L (干菌絲渣重量的4.8倍)乙酸乙酯浸泡，攪拌30分鐘，靜置后，抽濾得到濾液23L;
[0021](3)檢測濾液中麥考酚酸的含量為35232ug / ml,向?yàn)V液中加入IOL(濾液體積23X麥考酚酸含量35232+比值80000)飲用水，然后一邊攪拌濾液一邊用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液使其水相PH值為9.2，繼續(xù)攪拌20分鐘，靜置分層；
[0022](4)靜置分層后，分去上層萃余相(乙酸乙酯相)，然后向下層水相在攪拌下緩慢加入醋酸，調(diào)節(jié)水相PH值為5.3 ；
[0023](5)繼續(xù)攪拌40分鐘，抽濾得到麥考酚酸粗品濕粉1.22kg ；
[0024](6)將所得麥考酚酸粗品濕粉烘干可得麥考酚酸粗品干粉0.72kg，其麥考酚酸含量在97%以上。
【權(quán)利要求】
1.一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法，包括以下步驟: (1)麥考酚酸發(fā)酵液經(jīng)板框過濾、氣流干燥烘干得干菌絲渣，將干菌絲渣用乙酸乙酯浸泡、攪拌，靜置后抽濾得濾液； (2)向?yàn)V液中加入飲用水，一邊攪拌濾液一邊用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液水相pH，繼續(xù)攪拌，靜置分層； (3)靜置分層后，分去上層萃余相，向下層水相在攪拌下緩慢加入醋酸調(diào)節(jié)水相pH，繼續(xù)攪拌，抽濾、烘干得麥考酚酸粗品干粉。
2.如權(quán)利要求書I所述的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法，其特征在于，所述步驟(1)中乙酸乙酯的用量為干菌絲渣重量的4.5~4.9倍。
3.如權(quán)利要求書I所述的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法，其特征在于，所述步驟(2)中氫氧化鈉溶液的濃度為10%。
4.如權(quán)利要求書I所述的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法，其特征在于，所述步驟(2)中調(diào)節(jié)濾液水相pH值為9.1~9.4。
5.如權(quán)利要求書I所述的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法，其特征在于，所述步驟(2)中調(diào)節(jié)濾液水相PH后，繼續(xù)攪拌時(shí)間為15-25分鐘。
6.如權(quán)利要求書I所述的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法，其特征在于，所述步驟(3)中加入醋酸調(diào)節(jié)水相PH值為5.1~5.4。
7.如權(quán)利要求書I所述的一種麥考酚酸水相的結(jié)晶方法，其特征在于，所述步驟(3)中調(diào)節(jié)水相PH后，繼續(xù)攪拌時(shí)間為35-55`分鐘。
【文檔編號】C07D307/88GK103819434SQ201410050433
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月11日
【發(fā)明者】徐強(qiáng)如, 白騰飛, 王勇, 李軍, 郭紹定, 傅立峰, 蘇永明, 陳軍, 明國軍, 伊?xí)蚤? 趙金起 申請人:江蘇九陽生物制藥有限公司