2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，減少了NBS的用量，同時抑制了副產(chǎn)物的生成，縮短了反應(yīng)時間，并且以滴加的方式加入NBS，是一個適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法；再用KIO3和KI作為碘化試劑制備2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，不僅得到純度較高的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，并且還將同時產(chǎn)生的濾液進行回收利用，提高了整體的利用率。本發(fā)明適用于5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的制備，更進一步的可以用于酪氨酸激酶抑制劑、CRAC抑制劑以及Fabl抑制劑的制備。
【專利說明】2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2-氨基-5-溴吡啶和2-氨基-3-碘-5-溴吡啶是重要的化工醫(yī)藥中間體，其中，2-氨基-5-溴吡啶可以用于合成PI3激酶抑制劑、鹵代吡啶基和噻唑基硫脲化合物、氨基吡啶衍生物選擇性多巴胺D3受體激動劑以及合成咪唑并[1，2-a]吡啶化合物VEGFR-2抑制劑等藥物，還用于合成治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、過敏癥等多種疾病的藥物。而2-氨基-3-碘-5-溴吡啶可以用于合成酪氨酸激酶抑制劑，來治療癌癥或防止癌細胞的擴散，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肝癌、甲狀腺癌、子宮癌、食道癌、鱗狀細胞癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤；可以用于合成CRAC抑制劑，治療自身免疫疾病和炎癥性疾病?？梢宰鳛榭汞懰幬锏慕Y(jié)構(gòu)活性中心；可以作為有絲分裂激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)支架，在細胞內(nèi)實現(xiàn)有效的選擇性調(diào)節(jié)；還可以作為Fabl抑制劑，高效抑制細菌的生長。
[0003]但是現(xiàn)有合成技術(shù)在合成2-氨基-5-溴吡啶的過程中不可避免的會出現(xiàn)3，5- 二溴代物。同時產(chǎn)物的提純與分離困難，需采用柱層析的方法?！毒毷突ぁ分械摹?-氨基-5-溴吡啶的合成”采用2-氨基吡啶為原料經(jīng)醋酐氨基保護、液溴為溴化試劑，再用40%氫氧化鈉溶液水解制得2-氨基-5-溴吡啶，收率為65%。但是反應(yīng)中要用到液溴、醋酐等特殊試劑，過程中還需要對原料的氨基進行保護及脫保護操作，使產(chǎn)品收率降低。另外由于液溴的選擇性不高，使產(chǎn)品中既含有雜質(zhì)2-氨基-3-溴吡啶，又含有2-氨基-3，5- 二溴吡啶。
[0004]世界專利W02013126608A1中采用把NBS分批加入到2-氨基吡啶丙酮溶液的方法進行制備，并用柱層析的方法分離產(chǎn)品2-氨基-5-溴吡啶與雜質(zhì)3，5- 二溴吡啶和副產(chǎn)品丁二酰亞胺，不適合工業(yè)化。
[0005]世界專利W02011073263A1中采用將碘化鉀水溶液滴加到碘酸鉀與2-氨基-5-溴吡啶的硫酸溶液中的方法進行制備，后處理采用萃取的方法將產(chǎn)品與原料同時萃取出來，加重了后面分離的工作量。同時現(xiàn)有技術(shù)在合成2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的過程中均存在著反應(yīng)不完全，反應(yīng)原料與產(chǎn)物分離復(fù)雜的問題。因此，提供一種既能提高反應(yīng)收率又能將未反應(yīng)的原料與產(chǎn)物的分離方法是非常重要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，減少了 NBS的用量，同時抑制了副產(chǎn)物的生成，縮短了反應(yīng)時間，并且以滴加的方式加入NBS，是一個適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法；再用KIO3和KI作為碘化試劑制備2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，不僅得到純度較高的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，并且還將同時產(chǎn)生的濾液進行回收利用，提高了整體的 利用率。[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:
一種2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法，采用2-氨基吡啶為原料，NBS作為溴化試劑制備2-氨基-5-溴吡啶；然后再用KIO3和KI作為碘化試劑制備2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，反應(yīng)過程如下:
【權(quán)利要求】
1.一種2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法,其特征在于:米用2-氨基吡啶為原料，NBS作為溴化試劑制備2-氨基-5-溴吡啶；然后再用KIO3和KI作為碘化試劑制備2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，反應(yīng)過程如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于它按照以下步驟順序進行: 1)將2-氨基吡啶溶解在丙酮中，降溫至-10~-5°C，在攪拌下于0.5-1.5h內(nèi)緩慢滴加NBS的丙酮溶液，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)I~2h，后除去丙酮并回收利用，得到的棕黃色粉末I，分散到水II中，室溫攪拌l_2h后，過濾，所得固體重結(jié)晶后得到白色顆粒狀結(jié)晶，SP2-氨基-5-溴吡啶，收率為95-98%，純度為99.0% ； 2)將2-氨基-5-溴吡啶加入到2M硫酸中，攪拌下將碘酸鉀緩慢加入，后升溫至90-100°C，在l_2h內(nèi)滴加完畢碘化鉀溶液，反應(yīng)2-3h，反應(yīng)完畢后降至室溫，用質(zhì)量分數(shù)為20-30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為8.5-9.5，析出固體，降溫至10 0C，過濾，濾液III回收，濾餅水洗后重結(jié)晶，即得2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，收率為90-95%，純度為99.5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于:所述步驟I)中2-氨基吡啶與NBS的反應(yīng)摩爾比為1:1.00-1.05。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于:所述步驟I)中的棕黃色粉末I與水II的質(zhì)量比為1:1.5-2.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于:所述步驟I)中的重結(jié)晶試劑為75-95%的乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于:所述步驟2)中的2-氨基-5-溴吡啶、碘酸鉀和碘化鉀的反應(yīng)摩爾比為1:0.5-0.6:0.5-0.7。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于:所述步驟2)中的碘化鉀的質(zhì)量分數(shù)為30-40%。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于:所述步驟2)中的2-氨基-5-溴吡啶與2M硫酸的質(zhì)量比為1:8-12。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制備方法，其特征在于:所述步驟2)中的濾液III采用乙酸乙酯萃取3次，得到2-氨基-5-溴吡啶的收率為5-10%。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，其特征在于:所述步驟2)中的重結(jié)晶方法中的溶劑是乙醇、叔丁醇和水的混合物，體積比為70-90:5-10:5-20。
【文檔編號】C07D213/73GK103755628SQ201410039461
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月27日
【發(fā)明者】張越, 宋海文, 劉婷婷, 杜曼, 徐世霞, 李曉淵, 梁曉陽 申請人:河北科技大學(xué)