一種硝呋太爾的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種硝呋太爾的合成方法，包括：在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使環(huán)氧氯丙烷與甲硫醇鈉發(fā)生取代反應(yīng)，得環(huán)氧丙甲硫醚；所得環(huán)氧丙甲硫醚再經(jīng)過肼解、環(huán)合、縮合得到硝呋太爾。本發(fā)明合成方法合成硝呋太爾的收率高，純度高、雜質(zhì)少；并且該方法在甲醇鈉的堿性條件下進行閉環(huán)反應(yīng)，避免了金屬鈉的使用，保證生產(chǎn)安全，同時反應(yīng)容易發(fā)生、過程易控，所用原料易得，各步反應(yīng)基本沒有廢液，大大降低了工業(yè)污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種硝呋太爾的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種硝呋太爾的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硝咲太爾(Nifuratel )，其化學(xué)名稱為:5-[(甲硫基)甲基]_3-[ [ (5-硝基-2-咲喃)亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮，分子式為CltlH11N3O5S,分子量為285.28，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種硝呋太爾的合成方法，其特征在于，包括: (1)在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使環(huán)氧氯丙烷與甲硫醇鈉發(fā)生取代反應(yīng)，得環(huán)氧丙甲硫醚； (2)在95~98°C下，使步驟(1)所得環(huán)氧丙甲硫醚與水合肼進行肼解反應(yīng)，得3-甲硫基-2-羥基-丙基餅； (3)在甲醇鈉的存在下，使步驟(2)所得3-甲硫基-2-羥基-丙基肼與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯加熱反應(yīng)，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮； (4)避光條件下，使步驟(3)所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與5-硝基糠醛發(fā)生縮合反應(yīng)，得硝呋太爾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇或季銨鹽，優(yōu)選為四正丁基溴化銨； 更優(yōu)選地，環(huán)氧氯丙烷與四正丁基溴化銨的投料摩爾比為1:0.05~0.06，優(yōu)選為0.055。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，環(huán)氧氯丙烷與甲硫醇鈉的投料摩爾比為1:6~8、優(yōu)選為1:6.5~7.5、更優(yōu)選為1:7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3任一項所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述反應(yīng)在有機溶劑、優(yōu)選為二氯甲烷中進行； 優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為15~25°C、優(yōu)選為18~23°C、更優(yōu)選為20°C ； 優(yōu)選地，所述反應(yīng)時間為l_3h、優(yōu)選為2h ； 優(yōu)選地，步驟(1)還包括反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓蒸餾，收集餾分以得純化的環(huán)氧丙甲硫醚的步驟；進一步優(yōu)選地，所述收集餾分為收集bp2050~55°C的餾分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述環(huán)氧丙甲硫醚與水合肼的摩爾比為1:(0.8~1.2)、優(yōu)選為1:(1~1.1)、更優(yōu)選為1:1.05 ; 優(yōu)選地，步驟(2)還包括反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓蒸餾，收集餾分得純化的3-甲硫基-2-羥基-丙基肼的步驟；進一步優(yōu)選地，所述減壓蒸餾為先濃縮至粘稠，再在-0.095~-0.1MPa真空度下蒸懼。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述甲醇鈉以甲醇鈉的甲醇溶液的形式提供； 優(yōu)選地，所述3-甲硫基-2-羥基-丙基肼與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯的摩爾比為1:(1:05 ~1.15)、優(yōu)選為 1:1.1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)所述加熱的溫度范圍為50~150°C ； 優(yōu)選地，當(dāng)甲醇鈉以甲醇鈉的甲醇溶液提供時，所述加熱為加熱回流。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7任一項所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)所使用的原料化合物5-硝基糖醒是由2-(5-硝基呋喃-2-基)-丙二酸二甲酯在硫酸溶液中加熱反應(yīng)制得的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8任一項所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，所述反應(yīng)溫度為25~30°C ； 優(yōu)選地，所述N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與5-硝基糠醛的摩爾比為1:(1.1 ~1.2)、優(yōu)選為 1:1.15 ； 優(yōu)選地，步驟(4)還包括反應(yīng)后將反應(yīng)產(chǎn)物用冰醋酸進行重結(jié)晶的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求1~9任一項所述的合成方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)按工藝量，將環(huán)氧氯丙烷、二氯甲烷、四丁基溴化銨投入反應(yīng)瓶中，攪拌下，緩慢滴加質(zhì)量體積百分比以g/ml計為15-30%、優(yōu)選20%的甲硫醇鈉水溶液甲硫醇鈉，滴加時間為l-3h、優(yōu)選為2h，滴加過程中將溫度控制在15~25°C、優(yōu)選為18~23°C、更優(yōu)選為20°C ；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓蒸餾，收集bp2050~55°C的餾分，得純化的環(huán)氧丙甲硫醚； (2)將水合肼投入另一個反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至95°C，緩慢滴加步驟(1)所得環(huán)氧丙甲硫醚，滴加時間為Ih ;然后在95~98°C反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢，降至室溫；將反應(yīng)液先濃縮至粘稠，再在-0.095~-0.1MPa真空度下蒸餾減壓，收集餾分得純化的3-甲硫基-2-羥基-丙基餅； (3)向步驟(2)所得3-甲硫基-2-羥基-丙基肼中加入碳酸二甲酯或碳酸二乙酯攪拌，加入甲醇鈉的甲醇溶液，加熱回流反應(yīng)，得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮；反應(yīng)完畢，常壓蒸出甲醇；然后在0.03MPa真空度下進一步蒸出甲醇； (4)在避光條件下，將步驟(3)所得 N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與5-硝基糠醛混合，在25~30°C下攪拌2小時后，靜置、濾過、洗滌、干燥，得硝呋太爾粗品；取硝呋太爾粗品，按g/ml，加入8-12倍體積的冰醋酸，加熱回流，活性炭吸附，趁熱過濾，濾液靜置析晶，冷卻至室溫后過濾，濾餅用乙醇洗滌至產(chǎn)品無紅色后，再用水、乙醇洗滌，抽干后干燥得硝咲太爾純品。
【文檔編號】C07D413/12GK103755696SQ201410027515
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月21日
【發(fā)明者】程雪翔 申請人:北京安汀醫(yī)藥生物科技有限公司