(r)-硝呋太爾,其治療感染的用途以及(r)和(s)-硝呋太爾的合成的制作方法
【專利摘要】公開了(R)-硝呋太爾以及其作為殺菌劑和抑菌劑的用途和包含(R)-硝呋太爾的藥物組合物；已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)(R)-硝呋太爾相比于硝呋太爾外消旋體或(S)-硝呋太爾具有更好的抗微生物性質(zhì)。還公開了一種合成(R)-硝呋太爾和(S)-硝呋太爾的新方法。
【專利說明】(R)-硝映太爾，其治療感染的用途以及（R)和（S)-硝映太 爾的合成

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（R)-硝呋太爾，包含（R)-硝呋太爾的藥物組合物以及其作為殺菌劑 和抑菌劑的用途。本發(fā)明還涉及合成（R)-硝呋太爾和（S)-硝呋太爾（其化學(xué)式如下所 示）的新方法。
[0002] 【背景技術(shù)】

【權(quán)利要求】
1. (R)-硝呋太爾。
2. (R)-硝呋太爾，其用于治療外生殖器感染、陰道感染、泌尿系統(tǒng)感染、胃腸感染、呼吸 系統(tǒng)感染。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療的（R)-硝呋太爾，其特征在于所述感染由細菌或原 生動物引起。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療的（R)-硝呋太爾，其特征在于其被施用于哺乳動 物，優(yōu)選人類。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于治療的（R)-硝呋太爾，其特征在于其以0.001至 1000mg/Kg/天之間的劑量方案被施用。
6. -種藥物制劑，其包含（R)-硝呋太爾和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。
7. -種制備（R)-硝呋太爾的方法，其包括下列步驟： (a) 將（R)-2-(芐氧甲基）環(huán)氧乙烷與肼反應(yīng)以獲得化合物1 ;
(b) 將化合物1轉(zhuǎn)化為化合物2 ;
(c) 將化合物2脫芐基以獲得化合物3 ;
(d) 將化合物3轉(zhuǎn)化為化合物4 ;
(e) 將化合物4轉(zhuǎn)化為（R)-硝呋太爾。
8. -種制備（S)-硝呋太爾的方法，其包括下列步驟： (a) 將（S)-2-(芐氧甲基）環(huán)氧乙烷與肼反應(yīng)以獲得化合物1 ;
(b) 將化合物1轉(zhuǎn)化為化合物2 ;
(C)將化合物2脫芐基以獲得化合物3 ;
(d) 將化合物3轉(zhuǎn)化為化合物4 ;
(e) 將化合物4轉(zhuǎn)化為（S)-硝呋太爾。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，在30至100°C之間，優(yōu)選在約90°C進 行步驟（a)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，在極性溶劑，例如水中，或者優(yōu)選在 無溶劑條件下進行步驟（a)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，通過將化合物1與C1-C4-二烷基碳 酸酯，優(yōu)選碳酸二乙酯，在催化量的堿金屬或堿土金屬C 1-C4醇鹽，優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉存 在下反應(yīng)，然后將游離氨基保護為氨基甲酸酯，優(yōu)選叔丁基氨基甲酸酯而進行步驟（b)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，在無溶劑或在極性有機溶劑，優(yōu)選甲 醇、THF或DMF中進行化合物1與碳酸二乙酯的反應(yīng)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，通過與C1-C4烷基氯甲酸酯或(^-(；烷基 碳酸酯，優(yōu)選甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)完成游離氨基的保護。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，在極性有機溶劑，優(yōu)選THF或DMF中，優(yōu) 選在低于l〇〇°C，更優(yōu)選60至90°C的溫度進行游離氨基的保護。
15. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，使用H2，于室溫，在合適的壓力，優(yōu) 選15至45psi，在合適的脫芐基催化劑例如鈀碳或鉬碳，優(yōu)選10%鈀碳的存在下，在醇，優(yōu) 選C 1-C4醇，更優(yōu)選甲醇或乙醇中進行步驟（c)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，在氫轉(zhuǎn)移條件下，優(yōu)選通過在甲酸胺 和合適的脫芐基催化劑，優(yōu)選催化量的10%鈀碳的存在下，在合適的有機溶劑，優(yōu)選C 1-C4 醇，更優(yōu)選甲醇或乙醇中，在合適的溫度，優(yōu)選60至90°C，加熱化合物2進行步驟（c)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，通過首先官能化化合物3的羥基，然 后將由此獲得的中間體與堿金屬或堿土金屬甲硫醇化物反應(yīng)而完成步驟（d)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，通過在合適的堿，例如三乙胺存在下， 在合適的有機溶劑，優(yōu)選非質(zhì)子有機溶劑例如二氯甲烷中，使用甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、 三氟甲磺酰氯或?qū)ο趸交酋Ｂ?，?yōu)選甲磺酰氯處理化合物3,獲得羥基的官能化。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，將由此獲得的中間體與堿金屬或堿土 金屬甲硫醇化物，優(yōu)選甲硫醇鈉，在極性有機溶劑，優(yōu)選DMF中，優(yōu)選在室溫反應(yīng)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，通過首先化合物4的氨基甲酸酯脫 保護，然后與5-硝基呋喃-2-甲醛反應(yīng)而完成步驟（e)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，通過化合物4在非質(zhì)子有機溶劑，優(yōu)選 THF中的溶液與氯化氫或三氟乙酸在有機非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選二氧六環(huán)中的溶液，優(yōu)選于室溫 的反應(yīng)，完成氨基甲酸酯的脫保護。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，將由此獲得的中間體與極性有機溶劑， 優(yōu)選醇，更優(yōu)選C1-C4醇，甚至更優(yōu)選乙醇中的5-硝基呋喃-甲醛反應(yīng)。
【文檔編號】A61K31/422GK104379580SQ201380022803
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月11日
【發(fā)明者】S·加利亞爾迪, A·孔松尼, F·美蘭德, A·布爾蓋羅尼 申請人:波利化學(xué)公司