一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，包括：低分子醇和低分子酯按照1:99～9:1的體積比配制成混合有機(jī)溶劑，然后將此混合有機(jī)溶劑與超臨界二氧化碳按照1:1～1:100的體積流量比泵入高壓萃取釜，形成超臨界混合溶劑；將膽酸混合物放入高壓萃取釜中，然后通入超臨界混合溶劑，在5～30MPa的壓力，30～80℃的溫度下循環(huán)萃取0.5～10h，除去膽酸混合物中膽酸和鵝去氧膽酸等雜質(zhì)；萃取完成后，在30～80℃的溫度和5～30MPa的壓力下通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥0.5～20h，將殘留的有機(jī)醇/酯帶走，得到干燥的熊去氧膽酸。本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單，溶劑能循環(huán)利用，生產(chǎn)成本相對較低的超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法。
【專利說明】一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域的分離方法。
【背景技術(shù)】
[0002]熊去氧膽酸(3α，7 β - 二羥基 _5 β -膽燒酸,Ursodeoxycholic Acid)是一種二輕基膽酸，熊膽的主要有效成分，具有促進(jìn)脂肪和脂肪酸水解等作用，在臨床上主要用于治療各種膽石疾病和急性、慢性肝病。此外，熊去氧膽酸對于原發(fā)性膽汁酸肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎和慢性活動(dòng)性肝炎等具有良好的療效。
[0003]目前，熊去氧膽酸的主要制備方法有活熊引膽和化學(xué)合成法等?；钚芤懯峭ㄟ^活體引流得到熊的膽汁，再從膽汁中提取熊去氧膽酸。該方法對活熊身體傷害很大，且周期過長、效率低。熊去氧膽酸化學(xué)合成法依原料大致可分為:(1)以動(dòng)物膽酸類為原料，如牛羊膽酸、鵝去氧膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸；(2)以非膽酸類留體為原料，如熊留烯二酮等。其中鵝去氧膽酸(3 α， 7 β - 二羥基-5 β -膽燒酸，Chenodeoxycholic Acid)是熊去氧膽酸的同分異構(gòu)體，可以從雞、鴨和豬膽中獲得，原料資源豐富，所以從鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸是工業(yè)應(yīng)用較多的方法。然而通過鵝去氧膽酸合成熊去氧膽酸的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率只有50~75%，為了提高原料的利用率降低和生產(chǎn)成本，得到高純度的熊去氧膽酸，將未反應(yīng)的鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸進(jìn)行低成本分離將具有很大的經(jīng)濟(jì)效益。
[0004]目前，工業(yè)上采用有機(jī)溶劑選擇性地從含有熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的混合物中溶解除去鵝去氧膽酸等雜質(zhì)。乙酸乙酯、氯仿和乙醚等可以選擇性溶解鵝去氧膽酸。如常溫下，熊去氧膽酸在乙酸乙酯中的溶解度約0.4% (w/w)，鵝去氧膽酸的溶解度約4% (w/w)0利用兩者的溶解度差異，采用多次萃取后，可以得到高純度的熊去氧膽酸。但是由于兩者在乙酸乙酯中的溶解度都不大，需要使用大量的有機(jī)溶劑，溶劑回收能耗巨大。乙醇和乙酸等有機(jī)溶劑雖然對兩種去氧膽酸的溶解度都比較大，但是缺乏選擇性，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利CN101781350，公開了一種用混合溶劑純化熊去氧膽酸的方法，該方法描述用小分子量的醇/酯混合溶劑來純化熊去氧膽酸收率在35~83%左右，有機(jī)溶劑使用量較大。
[0005]因此，需要提供一種有機(jī)溶劑可循環(huán)利用且純化效率高的綠色工藝，解決目前存在的有機(jī)溶劑用量大、回收成本高的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種工藝簡單，溶劑能循環(huán)利用，生產(chǎn)成本相對較低的超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法。
[0007]為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下方案:
[0008]一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于包括以下步驟:
[0009]A、超臨界混合溶劑的配制:
[0010]低分子醇和低分子酯按照1:99~9:1的體積比配制成混合有機(jī)溶劑，然后將此混合有機(jī)溶劑與超臨界二氧化碳按照1:1~1:100的體積流量比泵入高壓萃取釜，形成超臨界混合溶劑；
[0011]B、超臨界混合溶劑萃取純化:
[0012]將膽酸混合物放入高壓萃取釜中，然后通入步驟A中的超臨界混合溶劑，在5~30MPa的壓力，30~80°C的溫度下循環(huán)萃取0.5~IOh,除去膽酸混合物中膽酸和鵝去氧膽酸等雜質(zhì)；
[0013]C、超臨界二氧化碳干燥:
[0014]步驟B萃取完成后，在30~80°C的溫度和5~30MPa的壓力下通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥0.5~20h，將殘留的有機(jī)醇/酯帶走，得到干燥的熊去氧膽酸。
[0015]如上所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述的低分子醇為乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇中的一種。
[0016]如上所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述的低分子醇為乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇中兩種以上的混合物。
[0017]如上所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述的低分子酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯中的一種。
[0018]如上所述的一種 超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述的低分子酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯中兩種以上的混合物。
[0019]如上所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述低分子醇和低分子酯的按照體積比位1:4~30。
[0020]如上所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述混合有機(jī)溶劑與超臨界二氧化碳的體積流量比為1:1-50。
[0021]如上所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述膽酸混合物的質(zhì)量純度為40-70%。
[0022]如上所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于步驟C中所述熊去氧膽酸的質(zhì)量純度為99.0%以上。
[0023]綜上所述，本發(fā)明的有益效果:
[0024]1.工藝簡單，容易操作，生產(chǎn)成本低。通過超臨界混合溶劑選擇性萃取除去鵝去氧膽酸和膽酸等雜質(zhì)，然后超臨界二氧化碳干燥純化得到高純度的熊去氧膽酸，萃取的有機(jī)溶劑經(jīng)過降壓分離循環(huán)利用，解決工業(yè)化生產(chǎn)中有機(jī)溶劑循環(huán)利用的問題。
[0025]2.產(chǎn)品質(zhì)量好，純度達(dá)到99.0% ;產(chǎn)品收率高，可達(dá)到95%。
[0026]3.本發(fā)明采用超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸，混合溶劑選擇性強(qiáng)，產(chǎn)品無溶劑殘留，實(shí)現(xiàn)了有機(jī)溶劑的循環(huán)利用。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明做進(jìn)一步描述:
[0028]實(shí)施例1
[0029]取乙醇200mL，乙酸乙酯1800mL，混合制成1:9的混合有機(jī)溶劑。將待純化的膽酸混合物1.0kg，其中熊去氧膽酸質(zhì)量純度為70%，放入容積為5.0L的萃取釜中，密封后按照體積流量比1:20泵入混合有機(jī)溶劑/超臨界二氧化碳，控制萃取釜內(nèi)壓力和溫度分別為1510^和501:，開啟放氣閥循環(huán)萃取3.011。然后在相同溫度和壓力下，通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥3.0h，最后泄壓至大氣壓，取出熊去氧膽酸得0.69kg。萃取帶走的鵝去氧膽酸和膽酸等雜質(zhì)經(jīng)過降壓分離后收集，混合有機(jī)溶劑經(jīng)過過濾后循環(huán)利用。
[0030]實(shí)施例2
[0031]取乙醇400mL，乙酸乙酯1600mL，混合制成1:4的混合有機(jī)溶劑。將待純化的膽酸混合物1.0kg，其中熊去氧膽酸質(zhì)量純度為70%，放入容積為5.0L的萃取釜中，密封后按照體積流量比1:30泵入混合有機(jī)溶劑/超臨界二氧化碳，控制萃取釜內(nèi)壓力和溫度分別為20MPa和45°C，開啟放氣閥循環(huán)萃取4.0h。然后在相同溫度和壓力下，通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥3.0h，最后泄壓至大氣壓，取出熊去氧膽酸得0.67kg。萃取帶走的鵝去氧膽酸和膽酸等雜質(zhì)經(jīng)過降壓分離后收集，混合有機(jī)溶劑經(jīng)過過濾后循環(huán)利用。
[0032]實(shí)施例3
[0033]取正丙醇400mL，乙酸乙酯1600mL，混合制成1:4的混合有機(jī)溶劑。將待純化的膽酸混合物1.0kg，其中熊去氧膽酸質(zhì)量純度為60%)，放入容積為5.0L的萃取釜中，密封后按照體積流量比1:30泵入混合有機(jī)溶劑/超臨界二氧化碳，控制萃取釜內(nèi)壓力和溫度分別為25MPa和55°C，開啟放氣閥循環(huán)萃取5.0h。然后在相同溫度和壓力下，通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥7.0h，最后泄壓至大氣壓，取出熊去氧膽酸得0.58kg。萃取帶走的鵝去氧膽酸和膽酸等雜質(zhì)經(jīng)過降壓分離后收集，混合有機(jī)溶劑經(jīng)過過濾后循環(huán)利用。
[0034]實(shí)施例4
[0035]取正丙醇200mL，乙酸異丙酯1800mL，混合制成1:9的混合有機(jī)溶劑。將待純化的膽酸混合物1.0kg，其中熊去氧膽酸質(zhì)量純度為60%，放入容積為5.0L的萃取釜中，密封后按照體積流量比1:30泵入混合有機(jī)溶劑/超臨界二氧化碳，控制萃取釜內(nèi)壓力和溫度分別為15MPa和55°C，開啟放氣閥循環(huán)萃取7.0h。然后在相同溫度和壓力下，通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥10.0h，最后泄壓至大氣壓，取出熊去氧膽酸得0.57kg。萃取帶走的鵝去氧膽酸和膽酸等雜質(zhì)經(jīng)過降壓分離后收集，混合有機(jī)溶劑經(jīng)過過濾后循環(huán)利用。
[0036]實(shí)施例5
[0037]取叔丁醇IOOmL,乙酸異丙酯9900mL，混合制成1:99的混合有機(jī)溶劑。將待純化的膽酸混合物1.0kg，其中熊去氧膽酸質(zhì)量純度為60%，放入容積為20.0L的萃取釜中，密封后按照體積流量比1:100泵入有機(jī)溶劑和超臨界二氧化碳，控制萃取釜內(nèi)壓力和溫度分別為30MPa和80°C，開啟放氣閥循環(huán)萃取10h。然后在相同溫度和壓力下，通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥20.0h，最后泄壓至大氣壓，取出熊去氧膽酸得0.59kg。萃取帶走的鵝去氧膽酸和膽酸等雜質(zhì)經(jīng)過降壓分離后收集，混合有機(jī)溶劑經(jīng)過過濾后循環(huán)利用。
[0038]實(shí)施例6
[0039]取叔丁醇900mL，乙酸異丙酯IOOmL,混合制成9:1的混合有機(jī)溶劑。將待純化的膽酸混合物1.0kg，其中熊去氧膽酸質(zhì)量純度為70%，放入容積為5.0L的萃取釜中，密封后按照體積流量比1:1泵入有機(jī)溶劑和超臨界二氧化碳，控制萃取釜內(nèi)壓力和溫度分別為5MPa和30°C，開啟放氣閥循環(huán)萃取0.5h。然后在相同溫度和壓力下，通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥0.5h，最后泄壓至大氣壓，取出熊去氧膽酸得0.64kg。萃取帶走的鵝去氧膽酸和膽酸等雜質(zhì)經(jīng)過降壓分離后收集，混合有機(jī)溶劑經(jīng)過過濾后循環(huán)利用。
[0040]實(shí)施例7[0041]取乙醇和正丙醇的混合物900mL,甲酸乙酯和乙酸乙酯的混合物900mL,混合制成
I: I的混合有機(jī)溶劑。將待純化的膽酸混合物1.0kg，其中熊去氧膽酸質(zhì)量純度為60%，放入容積為5.0L的萃取釜中，密封后按照體積流量比1:60泵入有機(jī)溶劑和超臨界二氧化碳，控制萃取釜內(nèi)壓力和溫度分別為5MPa和30°C，開啟放氣閥循環(huán)萃取3h。然后在相同溫度和壓力下，通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥5h，最后泄壓至大氣壓，取出熊去氧膽酸得0.56kg。萃取帶走的鵝去氧膽酸和膽酸等雜質(zhì)經(jīng)過降壓分離后收集，混合有機(jī)溶劑經(jīng)過過濾后循環(huán)利用。
[0042]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。`
【權(quán)利要求】
1.一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于包括以下步驟: A、超臨界混合溶劑的配制: 低分子醇和低分子酯按照1:99~9:1的體積比配制成混合有機(jī)溶劑，然后將此混合有機(jī)溶劑與超臨界二氧化碳按照1:1~1:100的體積流量比泵入高壓萃取釜，形成超臨界混合溶劑； B、超臨界混合溶劑萃取純化: 將膽酸混合物放入高壓萃取釜中，然后通入步驟A中的超臨界混合溶劑，在5~30MPa的壓力，30~80°C的溫度下循環(huán)萃取0.5~10h，除去膽酸混合物中膽酸和鵝去氧膽酸等雜質(zhì)； C、超臨界二氧化碳干燥: 步驟B萃取完成后，在30~80°C的溫度和5~30MPa的壓力下通入超臨界二氧化碳，循環(huán)干燥0.5~20h，將殘留的有機(jī)醇/酯帶走，得到干燥的熊去氧膽酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述的低分子醇為乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述的低分子醇為乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇中兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述的低分子酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述的低分子酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯中兩種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述低分子醇和低分子酯的按照體積比位1:4~30。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述混合有機(jī)溶劑與超臨界二氧化碳的體積流量比為1:1-50。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于所述膽酸混合物的質(zhì)量純度為40-70%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種超臨界流體技術(shù)純化熊去氧膽酸的方法，其特征在于步驟C中所述熊去氧膽酸的質(zhì)量純度為99.0%以上。
【文檔編號(hào)】C07J9/00GK103755761SQ201410019994
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月16日
【發(fā)明者】鄧愛華, 張和平, 王明宗, 阮宇峰 申請人:中山百靈生物技術(shù)有限公司