一種辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法，包括如下步驟：步驟（1）：在氮氣的保護下，無水乙醇、3-巰基丙酸在氫離子的存在下，在60℃~90℃下反應10~16小時，得到3-巰基丙酸乙酯；步驟（2）：3-巰基丙酸乙酯與2,2-二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，反應生成辛伐他汀側(cè)鏈的?；w2,2-二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。本發(fā)明中的2,2-二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯的合成原料便宜易得，合成方法簡單易行，該酰基供體穩(wěn)定性好，在合成辛伐他汀時不易水解，且原料中的3-巰基丙酸乙酯可以回收利用，不但進一步降低了成本，而且避免水解產(chǎn)物3-巰基丙酸導致辛伐他汀原料藥的降解問題，使得辛伐他汀產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。
【專利說明】一種辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】，具體涉及一種辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法及辛伐他汀銨鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]辛伐他汀由美國默克公司開發(fā)的他汀類(statin)的降血脂藥物，為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，為血脂調(diào)節(jié)劑。該品于1988年首次上市，1991年12月獲美國FDA批準，2000年美國默克的舒降之(Zocor)在全球銷售榜上排在第二名，銷售額為52.8億美元，2001年達到66.7億美元，2002年為55.8億美元，具有巨大的市場需求。
[0003]辛伐他汀是以洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原酶抑制劑，土曲霉發(fā)酵產(chǎn)物的合成衍生物，其合成流程圖參見附圖7。
[0004]目前工業(yè)界生產(chǎn)辛伐他汀的方法主要分為化學合成法，發(fā)酵法和生物轉(zhuǎn)化法，其中，生物轉(zhuǎn)化法以其綠色環(huán)保，低成本等明顯優(yōu)勢而將逐步替代現(xiàn)有化學法和發(fā)酵法。
[0005]生物轉(zhuǎn)化法，近期公開的專利CN201080055195.X，CN201080043600.6通過使用過表達LovD的大腸桿菌菌株和可穿透細胞膜的硫酯二甲基丁酰-S-甲基巰基丙酸酯(DMB-S-MMP, methyl3- (2, 2, -dimethylbutanoylthio)propanoate),開發(fā)了將莫納可林J酸(CAS:132748-10-8)轉(zhuǎn)化為辛伐他汀酸的全細胞生物催化方法。該專利不僅公開了參與該生物轉(zhuǎn)化的重組?；D(zhuǎn)移酶LovD及其突變體相關(guān)酶學性質(zhì)，而且公開了參與該生物轉(zhuǎn)化的不同種類的辛伐他汀酰基供體。而硫酯二甲基丁酰-S-甲基巰基丙酸甲酯(DMB-S-MMP)是該發(fā)明專利公開的高效的?；w。存在的問題是:1，?；w甲酯側(cè)鏈合成原料成本高；2，?；w甲酯側(cè)鏈在反應體系中產(chǎn)生的3-巰基丙酸甲酯穩(wěn)定性差，易于水解為3-巰基丙酸，而3-巰基丙酸水溶性大，沸點高，難于回收而增加原料成本并對環(huán)境造成污染；3，3_巰基丙酸易使辛伐他汀產(chǎn)品降解，影響產(chǎn)品的質(zhì)量；4，溶劑使用量大，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品市場競爭力有限。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種合成成本低的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法。
[0007]本發(fā)明所要解 決的另一技術(shù)問題是提供采用上述辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備辛伐他汀銨鹽的方法。
[0008]為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:
[0009]一種辛伐他汀側(cè)鏈的?；w的制備方法，包括如下步驟:
[0010]步驟(1):在氮氣的保護下，無水乙醇、3-巰基丙酸在氫離子的存在下，在60°C~90°C下反應10~16小時，得到3-巰基丙酸乙酯；
[0011]步驟(2):所述的3-巰基丙酸乙酯與2，2-二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，反應生成所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。
[0012]具體地，步驟(1)中，所述的無水乙醇和所述的3-巰基丙酸在濃硫酸與無水硫酸鈉的存在下進行反應。
[0013]具體地，步驟(1)得到的3-巰基丙酸乙酯經(jīng)蒸餾除去多余的無水乙醇后，進行步驟⑵。
[0014]具體地，步驟(1)得到的3-巰基丙酸乙酯加入冰水，然后經(jīng)有機溶劑萃取、洗滌、干燥、過濾、去除所述的有機溶劑或不去除所述的有機溶劑，進行步驟(2)。
[0015]具體地，步驟(2)中，在氮氣保護下，所述的3-巰基丙酸乙酯與2，2-二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，于-10°c~10°C，反應3~4小時，然后自然升溫至10°C~30°C，繼續(xù)反應5~24小時，然后向反應體系中加入冰水后，調(diào)節(jié)所述反應體系的pH為6~8，所述反應體系經(jīng)分離、干燥、過濾、去溶劑后，即得所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。
[0016]具體地，所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
[0017]具體地,步驟(2)中,所述的反應在有機堿或無機堿的存在下反應。
[0018]具體地，所述的有機堿為三乙胺或二異丙基乙胺，所述的無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。
[0019]具體地，所述的3-巰基丙酸乙酯與所述的2，2-二甲基丁酰氯的質(zhì)量比為1:1~1.2。
[0020]具體地，所述的3-巰基丙酸與所述的2，2- 二甲基丁酰氯的質(zhì)量比為1:0.55~
1.3。`
[0021]在某些實施方式中，所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法為:在氮氣保護下，無水乙醇和3-巰基丙酸在濃硫酸和無水硫酸鈉的存在下反應，得到3-巰基丙酸乙酯粗品，然后向所述的3-巰基丙酸乙酯粗品中加入冰水，然后用二氯甲烷進行多次萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液多次洗滌有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾、去溶劑后即得所述的3-巰基丙酸乙酯；所述的3-巰基丙酸乙酯與2，2- 二甲基丁酰氯在二氯甲烷和三乙胺的存在下反應。
[0022]在某些實施方式中，所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法為:在氮氣保護下，無水乙醇和3-巰基丙酸在濃硫酸和無水硫酸鈉的存在下反應，得到3-巰基丙酸乙酯粗品，減壓蒸餾除去多余的無水乙醇后，得到剩余產(chǎn)物；將所述的剩余產(chǎn)物用二氯甲烷稀釋后，加入碳酸鈉，在氮氣的保護下，加入2，2- 二甲基丁酰氯進行反應。
[0023]在某些實施方式中，所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法為:在氮氣保護下，無水乙醇和3-巰基丙酸在濃硫酸和無水硫酸鈉的存在下反應，得到3-巰基丙酸乙酯粗品，然后向所述的3-巰基丙酸乙酯粗品中加入冰水，然后用二氯甲烷進行多次萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液多次洗滌有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾得濾液；將所述的濾液冷卻至零攝氏度，加入碳酸鈉，在氮氣保護下，加入2，2-二甲基丁酰氯進行反應。
[0024]一種采用上述辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備辛伐他汀銨鹽的方法，底物莫納可林J酸、所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w和氨水在重組酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下反應生成所述的辛伐他汀銨鹽，所述的底物與所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w的質(zhì)量比為1:0.8~1，所述的反應在pH為9.5~10的條件下進行。
[0025]具體地，在起始反應體系中，所述的底物莫納可林J酸的濃度為0.06~0.15g/ml。
[0026]具體地，在起始反應體系中，所述的底物莫納可林J酸與所述的氨水的質(zhì)量比為1: 0.2 ~0.7。
[0027]具體地，所述的氨水的質(zhì)量百分濃度為20%~30%。
[0028]具體地,采用5~7mol/l的鹽酸調(diào)節(jié)所述的pH。 [0029]辛伐他汀銨鹽的制備方法，具體包括如下步驟:
[0030]步驟(1):向反應器中依次加入所述的底物莫納可林J酸、去離子水、所述的氨水，調(diào)節(jié)PH，然后依次加入所述的重組酰基轉(zhuǎn)移酶、所述的辛伐他汀酰基供體，調(diào)節(jié)pH，反應15~20小時；
[0031]步驟(2):將步驟(1)反應結(jié)束后的反應液離心，得到離心母液和固體；
[0032]步驟(3):將所述的固體采用有機溶劑進行打漿、抽濾烘干即得所述的辛伐他汀銨鹽；
[0033]步驟(4):將所述的離心母液進行萃取、濃縮、精餾后回收得到3-巰基丙酸乙酯。
[0034]具體地，所述的有機溶劑為二氯甲烷。
[0035]具體地，所述的去離子水與所述的重組?；D(zhuǎn)移酶的體積比為1:0.09~0.2。
[0036]由于以上技術(shù)方案的實施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點:
[0037]本發(fā)明中辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體的合成原料便宜易得，合成方法簡單易行，辛伐他汀?；w穩(wěn)定性好，不易水解，且原料中的3-巰基丙酸乙酯可以回收利用，進一步降低了成本，使得產(chǎn)品競爭力強。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0038]附圖1為3-巰基丙酸乙酯核磁譜圖；
[0039]附圖2為2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯核磁譜圖；
[0040]附圖3為3-巰基丙酸乙酯的合成反應式；
[0041]附圖4為2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯的合成反應式；
[0042]附圖5為辛伐他汀?；w的合成反應式；
[0043]附圖6為2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯用于合成辛伐他汀銨鹽的反應式；
[0044]附圖7為辛伐他汀的合成流程圖。
【具體實施方式】
[0045]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明，但本發(fā)明并不限于以下實施例。實施例中采用的實施條件可以根據(jù)具體使用的不同要求做進一步調(diào)整，未注明的實施條件為常規(guī)實驗中的條件。
[0046]實施例1:辛伐他汀酰基供體的制備方法(兩步法)
[0047]步驟1:3_巰基丙酸乙酯的合成(參見附圖3):
[0048]50mL三口燒瓶中，N2保護下，加入20mL無水乙醇，ImL濃硫酸，加入2克無水硫酸鈉，2克3-巰基丙酸，GC跟蹤反應進程，80度反應12小時，原料3-巰基丙酸轉(zhuǎn)化完全，加入到IOmL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次10mL。飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相二氯甲烷層兩次，每次10mL。收集有機相二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物2.3克無色油狀物，收率90.9%。(1H NMR見附圖1)
[0049]步驟2:2，2-二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯的合成(參見附圖4):
[0050]25mL三口燒瓶中，N2保護，零度下，加入IOmL 二氯甲烷，2.25g三乙胺，I克3_巰基丙酸乙酯，零度下，3分鐘內(nèi)滴加2，2-二甲基丁酰氯1.1克，滴完，于零度下反應3小時。自然升溫至25度左右，GC跟蹤反應進程，繼續(xù)反應16小時，原料3-巰基丙酸乙酯轉(zhuǎn)化完全，反應體系加入5mL冰水，2M鹽酸調(diào)節(jié)反應體系pH值為7。分出二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取兩次，每次5mL。收集有機相二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物1.55克無色油狀物，收率89.6%。(1H NMR見附圖2)
[0051]實施例2:辛伐他汀?；w的制備方法(兩步法)
[0052]步驟1:其反應式同實施例1
[0053]250mL三口燒瓶中，N2保護下，加入IOOmL無水乙醇，3mL濃硫酸，4克無水硫酸鎂，20克3-巰基丙酸，GC檢測反應進程，80度反應12小時，原料3-巰基丙酸轉(zhuǎn)化完全，減壓蒸餾去乙醇，剩余產(chǎn)物20.5克無色油狀物，收率81%。直接用于下步反應。
[0054]步驟2:其反應式同實施例1 [0055]剩余產(chǎn)物加入二氯甲烷IOOmL稀釋，冷卻至零度，加入30克碳酸鈉，N2保護，10分鐘內(nèi)滴加2，2- 二甲基丁酰氯22.55克，滴完，于零度下反應3小時。自然升溫至25度左右，GC檢測反應進程，繼續(xù)反應16小時，原料3-巰基丙酸乙酯轉(zhuǎn)化完全。反應體系加入60mL冰水，2M鹽酸調(diào)節(jié)反應體系pH值為7。分出二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取兩次，每次60mL。合并有機相二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物33.4克無色油狀物，純度95.2%，收率94.3%。
[0056]實施例3:辛伐他汀酰基供體的制備方法(一步法)(參見附圖5):
[0057]250mL三口燒瓶中，加入IOOmL無水乙醇，3mL濃硫酸，N2保護，加入4克無水硫酸鎂，20克3-巰基丙酸，GC檢測反應進程，80度反應12小時，原料3-巰基丙酸轉(zhuǎn)化完全，加入到500mL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次80mL。飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相二氯甲烷層兩次，每次50mL。收集二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。
[0058]過濾，濾液冷卻至零度，加入30克碳酸鈉，N2保護，10分鐘內(nèi)滴加2，2_ 二甲基丁酰氯25.3克，滴完，于零度下反應3小時。自然升溫至25度左右，GC檢測反應進程，繼續(xù)反應16小時，原料3-巰基丙酸乙酯轉(zhuǎn)化完全。反應體系加入60mL冰水，2M鹽酸調(diào)節(jié)反應體系PH值為7。分出二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取兩次，每次60mL。合并有機相二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物38.2克無色油狀物，純度98.2%，收率96.2%ο
[0059]實施例4:辛伐他汀側(cè)鏈的?；w的制備方法(兩步法)
[0060]步驟1:其反應式同實施例1
[0061]250mL三口燒瓶中，加入60mL無水乙醇，1.8mL濃硫酸，N2保護，加入4克無水硫酸鎂，20克3-巰基丙酸，GC檢測反應進程，85度反應10小時，原料3-巰基丙酸轉(zhuǎn)化完全，加入到500mL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次60mL。飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相二氯甲烷層兩次，每次50mL。收集有機相二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物23克無色油狀物，收率90.9%。[0062]步驟2:其反應式同實施例1
[0063]250mL三口燒瓶中，零度下，加入50mL甲基叔丁基醚，18.7g碳酸氫鈉，N2保護，加入10克3-巰基丙酸乙酯，零度下，5分鐘內(nèi)滴加2，2-二甲基丁酰氯11克，滴完，于零度下反應3小時。自然升溫至25度左右，GC檢測反應進程，繼續(xù)反應16小時，原料3-巰基丙酸乙酯轉(zhuǎn)化完全，反應體系加入50mL冰水，2M鹽酸調(diào)節(jié)反應體系pH值為7。分出甲基叔丁基醚層，水層以甲基叔丁基醚萃取兩次，每次60mL。合并有機相甲基叔丁基醚層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物16.5克無色油狀物，純度95.5%，收率95%。
[0064]實施例5:辛伐他汀側(cè)鏈的?；w的制備方法(兩步法)
[0065]步驟1:其反應式同實施例1
[0066]2000mL三口燒瓶中，加入600mL無水乙醇，18mL濃硫酸，N2保護，加入40克無水硫酸鎂，200克巰基丙酸，加熱70度反應，GC檢測反應進程，反應16小時，原料3-巰基丙酸轉(zhuǎn)化完全，加入到3000mL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次600mL。飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相二氯甲烷層兩次，每次500mL。收集有機相二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物226克無色油狀物，收率89.3%。
[0067]步驟2:其反應式同實施例1
[0068]2000mL三口燒瓶中，零度下，加入500mL乙酸乙酯，112g碳酸氫鉀，N2保護，加入100克3-巰基丙酸乙酯，零度下，15分鐘內(nèi)滴加2，2- 二甲基丁酰氯110克，滴完，于零度下反應3小時。自然升溫至25度左右，GC檢測反應進程，繼續(xù)反應16小時，原料3-巰基丙酸乙酯轉(zhuǎn)化完全，反應體系加入500mL冰水，5M鹽酸調(diào)節(jié)反應體系pH值為7。分出乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取兩次，每次500mL。合并有機相乙酸乙酯層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物163.8克`無色油狀物，純度95.3%，收率94.6%。
[0069]實施例6:辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體的制備方法(兩步法)
[0070]步驟1:其反應式同實施例1
[0071]2000mL三口燒瓶中，加入600mL無水乙醇，18mL濃硫酸，N2保護，加入48克無水硫酸鈉，200克巰基丙酸，GC檢測反應進程，加熱80度反應14小時，原料3-巰基丙酸轉(zhuǎn)化完全，加入到3000mL冰水中，二氯甲烷萃取三次，每次600mL。飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相二氯甲烷層兩次，每次500mL。收集有機相二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物230克無色油狀物，收率90.8%。
[0072]步驟2:其反應式同實施例1
[0073]2000mL三口燒瓶中，零度下，加入500mL甲苯，130克碳酸鈉，N2保護，加入100克3-巰基丙酸乙酯，零度下，15分鐘內(nèi)滴加2，2-二甲基丁酰氯110克，滴完，于零度下反應3小時。自然升溫至25度左右，GC檢測反應進程，繼續(xù)反應16小時，原料3-巰基丙酸乙酯轉(zhuǎn)化完全，反應體系加入500mL冰水，5M鹽酸調(diào)節(jié)反應體系pH值為7。分出甲苯層，水層以甲苯萃取兩次，每次500mL。合并有機相甲苯層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑得產(chǎn)物158克無色油狀物，純度94.7%，收率91.7%。
[0074]實施例7:2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯用于合成辛伐他汀銨鹽(參見附圖6):
[0075]500mL三口燒瓶中，加入30克莫納可林J酸(88.6mmol, leq), 300mL去離子水，再加入18.1克氨水(25%質(zhì)量百分比濃度，266mmol，3eq)。6M濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=9.8。氮氣保護下，加入31.7mL重組酰基轉(zhuǎn)移酶酶液，2，2- 二甲基丁酸_3_巰基丙酸乙酯(24.8克，106.4mmol, 1.2eq)，6M濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=9.8。HPLC監(jiān)測反應過程，反應18小時，轉(zhuǎn)化率98.5%。
[0076]反應液經(jīng)離心，收集離心母液和固體；母液待回收3-巰基丙酸乙酯，固體加入到150mL二氯甲烷中打漿4小時，抽濾，濾餅再以SOmL丙酮打衆(zhòng)，抽濾，固體烘干得白色晶狀固體產(chǎn)物35.8克，純度98.5%ο含量97.2%,收率89.4%。
[0077]二氯甲烷濾液返回離心母液中，攪拌萃取分層，收集二氯甲烷層，減壓濃縮回收二氯甲烷，剩余物減壓精餾回收3-巰基丙酸乙酯11.6克。
[0078]實施例8:回收的2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯用于合成辛伐他汀銨鹽，其反應式同實施例?
[0079]500mL三口燒瓶中，加入30克莫納可林J酸(88.6mmol, leq)，300mL去離子水,再加入18.1克氨水(25%質(zhì)量百分比濃度，266mmol，3eq)。6M濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=9.8。氮氣保護下，加入31.7mL重組?；D(zhuǎn)移酶酶液，加入回收的2，2-二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯(24.8克，106.4mmol, 1.2eq)，6M濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=9.8。HPLC監(jiān)測反應過程，反應18小時，轉(zhuǎn)化率98.5%。
[0080]反應液經(jīng)離心，收集離心母液和固體；母液待回收3-巰基丙酸乙酯，固體加入到150mL二氯甲烷中打漿4小時，抽濾，濾餅再以SOmL丙酮打衆(zhòng)，抽濾，固體烘干得白色晶狀固體產(chǎn)物35.5克，純度98.5%ο含量97.2%,收率89.3%。
[0081]二氯甲烷濾液返回離心母液中，攪拌萃取分層，收集二氯甲烷層，減壓濃縮回收二氯甲烷，剩余物減壓精餾回收3-巰基丙酸乙酯11.5克。
[0082]主要原材料市面可以購買，重組酰基轉(zhuǎn)移酶購置于蘇州漢酶生物技術(shù)有限公司(商品代號EW-215)。`
[0083]以上對本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領域技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍，凡根據(jù)本發(fā)明的精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于:包括如下步驟: 步驟(1):在氮氣的保護下，無水乙醇、3-巰基丙酸在氫離子的存在下，在60°C~900C下反應10-16小時，得到3-巰基丙酸乙酯； 步驟(2):所述的3-巰基丙酸乙酯與2，2- 二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，反應生成所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于:步驟(1)得到的3-巰基丙酸乙酯經(jīng)蒸餾除去多余的無水乙醇后，進行步驟(2)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法，其特征在于:步驟(1)得到的3-巰基丙酸乙酯加入冰水，然后經(jīng)有機溶劑萃取、洗滌、干燥、過濾、去除所述的有機溶劑或不去除所述的有機溶劑，進行步驟(2 )。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備方法，其特征在于:步驟(2)中，在氮氣保護下，所述的3-巰基丙酸乙酯與2，2-二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，于-10°C~10°C，反應3~4小時，然后自然升溫至10°C~30°C，繼續(xù)反應5~24小時，然后向反應體系中加入冰水后，調(diào)節(jié)所述反應體系的pH為6~8,所述反應體系經(jīng)分離、干燥、過濾、去溶劑后，即得所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w2，2- 二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所 述的反應在有機堿或無機堿的存在下反應。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w的制備方法，其特征在于:所述的有機堿為三乙胺或二異丙基乙胺，所述的無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w的制備方法，其特征在于:所述的3-巰基丙酸乙酯與所述的2，2-二甲基丁酰氯的質(zhì)量比為1: f 1.2 ;所述的3-巰基丙酸與所述的2，2-二甲基丁酰氯的質(zhì)量比為1:0.55^1.3。
9.一種用權(quán)利要求1至4中任一項所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w制備辛伐他汀銨鹽的方法，其特征在于:底物莫納可林J酸、所述的辛伐他汀側(cè)鏈的?；w和氨水在重組?；D(zhuǎn)移酶的作用下反應生成所述的辛伐他汀銨鹽，所述的底物與所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體的質(zhì)量比為1:0.8~1，所述的反應在pH為9.5^10的條件下進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的辛伐他汀銨鹽的制備方法，其特征在于:在起始反應體系中，所述的底物的濃度為0.0 615 g/m I，所述的底物與所述的氨水的質(zhì)量比為1:0.2~0.7。
【文檔編號】C07C69/30GK103772248SQ201410003395
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月6日
【發(fā)明者】李斌, 鄧陽生 申請人:蘇州漢酶生物技術(shù)有限公司