作為β2腎上腺素受體激動(dòng)劑的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羥 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基)己基]氨基}-1-(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮,半萘二磺酸鹽的新的多晶型。本發(fā)明也涉及含有所述多晶型的藥物組合物，使用這些組合物治療和β2腎上腺素受體活性相關(guān)的呼吸疾病的方法以及制備這些多晶型的方法。
【專利說(shuō)明】作為β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑的5-(2-{[6-(2, 2-二 氟-2-苯乙氧基）己基]氨基卜卜(R)-輕乙基）輕基 喹啉-2 (1Η)-酮，半萘二磺酸鹽的新的多晶型 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及5-(2-{[6-(2,2_二氟-2-苯乙氧基）己基]氨基}-l-(R)_羥乙 基）-8-羥基喹啉-2(1H)_酮，半萘二磺酸鹽的新的多晶型。本發(fā)明也涉及含有所述多晶 型的藥物組合物，使用這些組合物治療和β 2腎上腺素受體活性相關(guān)的呼吸疾病的方法以 及制備這些多晶型的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基）己基]氨基}-l-(R)-羥乙基）-8-羥基喹 啉-2 (1H)-酮（化合物I)是一種首先在W0 2006/122788中公開(kāi)的有效的β 2腎上腺素受 體激動(dòng)劑。所述化合物具有下面的化學(xué)式。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯乙氧基）己基]氨基}-1-〇〇-羥乙基）-8-羥基喹 啉-2(1H)_酮半萘二磺酸鹽的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為（i)水合多晶型物、或 (ii)可通過(guò)干燥所述水合多晶型物獲得的β類多晶型物，其中： 所述水合多晶型物具有： a) 在13. 3、16. 1和19. 2度2 θ (±〇. 1度2 Θ )位置處有峰的X-射線粉末衍射（XRPD) 圖案；和/或 b) 具有在75-120°C (±5°C )范圍內(nèi)的第一個(gè)吸熱峰和起始于190°C (土 1°C )的第二 個(gè)吸熱峰的差示掃描量熱法（DSC)跡線， 所述β類多晶型物具有： a) 在19. 1度2 θ (±〇. 1度2 Θ )位置處有峰的X-射線粉末衍射（XRPD)圖案；和/或 b) 具有一個(gè)起始于190°C (±1°C )的吸熱峰的差示掃描量熱法（DSC)跡線。
2. 權(quán)利要求1的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為水合多晶型物，其通過(guò)以下方式 獲得： a) 將溶于甲醇/乙酸（1:1)的萘-1，5-二磺酸四水合物的溶液加到溶于甲醇/乙酸 (1:1)的5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯乙氧基）己基]氨基} -1- (R)-羥乙基）-8-羥基喹 啉-2 (1H)-酮溶液中， b) 將所述反應(yīng)混合物回流攪拌30分鐘并降溫至20-25°C，接著在室溫下、優(yōu)選20-25°C 下攪拌20小時(shí)， c) 分離、過(guò)濾、用甲醇洗滌、并在50°C、優(yōu)選在真空下干燥。
3. 權(quán)利要求1或2的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為水合多晶型物，其中X-射 線粉末衍射（XRPD)圖案額外在 9. 9、1L 5、12· 7、14· 4、15· 2、16· 7、19· 6、20· 2、2L 9、22· 7、 23. 1、24· 2、25· 6、27· 0、27· 6、28· 9、30· 5、31· 7、33· 4 和 37. 0 度 2 θ (±〇· 1 度 2 Θ )位置處有 一個(gè)或多個(gè)峰。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為水合多晶型物，其中 X-射線粉末衍射（XRPD)圖案在 9. 9、11. 5、12. 7、14. 4、15. 2、16. 1、16. 7、19. 2、19. 6、20· 2、 21. 9、22· 7、23· 1、24· 2、25· 6、27· 0、27· 6、28· 9、30· 5、31· 7、33· 4 和 37. 0 度 2 θ (±〇· 1 度 2 Θ )位置處有峰。
5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為水合多晶型物，其提 供了： a) 基本為依據(jù)圖5的X-射線粉末衍射（XRPD)圖案，和/或 b) 基本為依據(jù)圖6的DSC圖案。
6. 權(quán)利要求1的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為β類多晶型物，且可通過(guò)在 105°C下將如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)中定義的水合多晶型物干燥20小時(shí)獲得，優(yōu)選在真空 下。
7. 權(quán)利要求1或6的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為β類多晶型物，其中X-射 線粉末衍射（XRPD)圖案額外在 10. 0、11· 6、12· 7、13· 5、14· 5、16· 1、19· 7、20· 3、22· 0、22· 8、 23. 8、24· 2、25· 8、27· 1、27· 7、29· 2 和 39. 4 度 2 θ (±〇· 1 度 2 Θ )位置有一個(gè)或多個(gè)峰。
8. 權(quán)利要求1、6或7中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為β類多晶型物， 其中 X-射線粉末衍射（XRPD)圖案在 10. 0、11. 6、12. 7、13. 5、14. 5、16. 1、19. 1、19. 7、20· 3、 22. 0、22· 8、23· 8、24· 2、25· 8、27· 1、27· 7、29· 2 和 39. 4 度 2 θ (±〇· 1 度 2 θ )位置處有峰。
9. 權(quán)利要求1或6至8中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為β類多晶型 物，其提供了： a) 基本為依據(jù)圖1的X-射線粉末衍射（XRPD)圖案，和/或 b) 基本為依據(jù)圖2的DSC圖案。 10. 5-(2-{[6-(2, 2-二氟-2-苯乙氧基）己基]氨基}-l-(R)_羥乙基）-8-羥基喹 啉-2(1H)_酮半萘二磺酸鹽的β類晶狀多晶型物，所述β類晶狀多晶型物具有： a) 在19. 1、19. 7和22. 8度2 θ (±〇. 1度2 Θ )位置處有峰的X-射線粉末衍射（XRPD) 圖案；和/或 b) 具有一個(gè)起始于190°C (±1°C )的吸熱峰的差示掃描量熱法（DSC)跡線。
11. 權(quán)利要求10的β類晶狀多晶型物，所述β類晶狀多晶型物具有： a) 如權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)定義的X-射線粉末衍射（XRPD)圖案；和/或 b) 如權(quán)利要求9中定義的差示掃描量熱法（DSC)。
12. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為水合多晶型物，其以 純品形式分離、或與選自權(quán)利要求1和6-11任一項(xiàng)中定義的β類多晶型物以及α類多晶 型物的多晶型物混合。
13. 權(quán)利要求1和6-11中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物，所述晶狀多晶型物為β類多晶型 物，其以純品形式分離、或與選自權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中定義的水合多晶型物以及α類多 晶型物的多晶型物混合。
14. 一種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物以 及藥用可接受載體。
15. 權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過(guò)吸入給藥。
16. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其包括小于0. 1重量％的添加劑以改善細(xì)粒分?jǐn)?shù) (FPF)。
17. 權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物還包括治療有效量的一 種或多種其他治療劑。
18. 權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述其他治療劑為皮質(zhì)類固醇、抗膽堿藥、和/或 TOE4抑制劑。
19. 權(quán)利要求17或18的藥物組合物，其中所述其他治療劑為皮質(zhì)類固醇，所述皮質(zhì)類 固醇選自潑尼龍、甲潑尼龍、地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松憐酸鈉、萘非可特、地夫可 特、乙酸齒潑尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氫皮質(zhì)酮、曲安奈德、氟輕松、醋酸氟輕松、 特戊酸氯可托龍、醋丙甲潑尼龍、掠櫚酸地塞米松、替潑尼旦、醋丙氫皮質(zhì)酮、潑尼卡酯、二 丙酸阿氯米松、齒米松、橫庚甲潑尼龍、莫美他松、糖酸莫美他松、利美索龍、法呢酸潑尼龍、 環(huán)索奈德、丙酸布替可特、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、潑尼松、NO-潑尼龍、NO-布地 奈德、艾潑諾酯、〇ΑΕ-397、7β-〇Η-ΕΡΙΑ、RPR-106541、丙酸地潑羅酮、氟替卡松、丙酸氟替 卡松、糖酸氟替卡松、丙酸齒倍他索、氯替潑諾、丁酸丙酸倍他米松、氟尼縮松、潑尼松、地塞 米松憐酸鈉、曲安西龍、17-戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、21-氯-11β -羥 基-17 α -[2-(甲基硫基）乙酰氧基]-4-孕留烯-3, 20-二酮、消異丁酰基環(huán)索奈德、乙酸 氫皮質(zhì)酮、氫皮質(zhì)酮丁二酸鈉、潑尼龍憐酸鈉以及丙酸丁酸氫皮質(zhì)酮、潑尼龍間橫酸基苯甲 酸鈉以及丙酸氯倍他索。
20. 權(quán)利要求17或18的藥物組合物，其中所述其他治療劑為抗膽堿藥，所述抗膽堿 藥選自噻托銨鹽、氧托銨鹽、氟托銨鹽、異丙托銨鹽、格隆銨鹽、曲司銨鹽、扎非那新、瑞伐托 酯、艾帕托酯、darotropium bromide、CI-923、NPC-14695、B E A-2108、3-[2-羥基-2， 2_雙（2_喔吩基）乙醜氧基]-1- (3_苯氧基丙基）-1-氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]半燒鹽（尤其是 阿地按鹽，更優(yōu)選為阿地漠按）、1-(2_苯乙基）_3_(9H-氧雜蔥_9_基撰基氧基）-1-氣雜 雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽、2-氧基-1，2,3,4-四氫喹唑啉-3-羧酸內(nèi)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛-3-基酯鹽（DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基）-1-環(huán)丁基-1-羥基-1-苯 基丙-2-酮（NPC-14695)、N-[l-(6-胺基吡啶-2-基甲基）哌啶-4-基]-2(R)-[3， 3- 二氟-1 (R)-環(huán)戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰胺（J-104135)、2 (R)-環(huán)戊基-2-羥 基4-[1-[4(5)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺〇-106366)、2〇〇-環(huán)戊基-2-羥 基-N-[l-(4-甲基-3-戊烯基）-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺（J-104129)、1-[4-(2_胺 基乙基）哌啶-1-基]-2 (R) - [3, 3-二氟環(huán)戊-1 (R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-1-酮 (Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(環(huán)己基甲基）哌啶-3(R)_基甲基]甲酰胺基]乙 基]甲酰胺基甲基]_3,3,3_三苯基丙酰胺（Banyu CPTP)、2(R)_環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基 乙酸 4-(3-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-3-基）-2-丁炔酯（Ranyu 364057)、碘化 3 (R)-[4,4-雙 (4-氟苯基）-2-氧基咪唑烷-1-基]-1-甲基-l-[2-氧基-2-(3-噻吩基）乙基]吡咯 鎗、三氟乙酸N-[l-(3-羥基苯甲基）-1-甲基哌啶鎗-3(S)_基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰 基）苯基]甲酰胺基]-L-酪胺酰胺、UCB-101333、默克公司的0rM3、7-內(nèi)-(2-羥基-2， 2_ _苯基乙醜氧基）-9,9- _甲基氧雜氣雜二環(huán)[3. 3. 1. 0 (2,4)]壬燒鹽、鵬化 3(R)-[4,4_雙（4_氣苯基）_2_氧基咪唑燒-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基）批略鐵、來(lái)自 Novartis的溴化反-4-[2-[羥基-2, 2-(二噻吩-2-基）乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧 基乙基）脈陡鐵（412682)、7_(2,2_苯基丙醜氧基）-7,9,9-二甲基_3_氧雜_9_氣雜二環(huán) [3.3. 1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜三環(huán)[3.3. 1.0*2,4*] 壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯鹽，其全部均任選地以其外消旋體、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì) 映異構(gòu)體以及其混合物的形式存在，且任選地以其藥理學(xué)相容性酸加成鹽的形式存在。
21. 權(quán)利要求17或18的藥物組合物，其中所述其他治療劑為T(mén)OE4抑制劑，所述 TOE4抑制劑選自馬來(lái)酸氫苯芬群、依他唑酯、登布茶堿、咯利普蘭、西潘茶堿、扎達(dá)維林、 阿羅茶堿、非明司特、泰魯司特、托非司特、卩比拉米司特、托拉芬群、美索普蘭、鹽酸屈 他維林、利瑞司特、羅氟司特、西洛司特、奧格司特、阿普司特、替托司特、revamilast、 ronomilast、（R) - (+) -4- [2- (3-環(huán)戍基氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙基]批啶（CDP-840)、 N-(3, 5-二氯-4-吡啶基）-2-[1-(4-氟苯甲基）-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧基乙酰 胺（GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基）-N6-甲基-2-(三氟甲基）腺嘌呤（NCS-613)、N-(3， 5-二氯-4-吡啶基）-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺（D-4418)、3-[3-(環(huán)戊基氧基）-4-甲 氧基苯甲基]-6-(乙基胺基）-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽（V-11294A)、6-[3-(N，N-二 甲基甲酰胺基）苯基磺?；鵠-4-(3-甲氧基苯基胺基）-8-甲基喹啉-3-甲酰胺鹽酸 鹽（651(-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙（羥甲基）萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙 基）吡啶-2(IH)_酮（T-440)、（-)-反-2-[3' -[3-(N-環(huán)丙基甲酰胺基）-4-氧基-1， 4- _. S, ~1, 8- _氣雜蔡 _1-基]-3-氣聯(lián)苯基]環(huán)丙燒甲酸、MK-0873、CDC-801、 GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、 2_甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環(huán)己1-酮、順[4-氰 基-4- (3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環(huán)己-1-醇、5 (S) -[3-(環(huán)戊基氧基）-4-甲 氧基苯基]-3 (S) - (3-甲基苯甲基）哌啶-2-酮（IPL-455903)、ONO-6126 (Eur Respir J2003, 22 (增刊 45):摘要 2557)以及 PCT 專利申請(qǐng)?zhí)?W003/097613、W02004/058729、 W02005/049581、W02005/123693、W02005/123692 和 W02010/069504 中所要求保護(hù)的化合 物。
22. 權(quán)利要求17-18中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述其他治療劑選自糠酸莫美他松、 環(huán)索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3_[2_羥基-2， 2-雙（2-噻吩基）乙醜氧基]-1-(3-苯氧基丙基）_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]半燒鹽、1_(2_苯乙 基）-3_(9H-氧雜蒽-9-基羰基氧基）_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛燒鹽、咯利普蘭、羅氟司特、西 洛司特以及 PCT 專利申請(qǐng)?zhí)?TO03/097613、TO2004/058729、TO2005/049581、TO2005/123693 以及W02005/123692中所要求保護(hù)的化合物。
23. -種結(jié)合物，其包括在權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)中定義的晶狀多晶型物以及一種或多 種在權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)中定義的其他的治療劑。
24. -種治療哺乳動(dòng)物中和β 2腎上腺素受體活性相關(guān)的肺部疾病或狀況的方法，所 述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的在權(quán)利要求14-22任一項(xiàng)中定義的藥物組合 物。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中所述肺部疾病為哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
26. 權(quán)利要求24或25的方法，其中所述方法還包括給予治療有效量的一種或多種在權(quán) 利要求17-22任一項(xiàng)中定義的其他的治療劑。
27. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物或權(quán)利要求14-22中任一項(xiàng)的藥物組合 物在用于制備治療哺乳動(dòng)物中的如權(quán)利要求24或25中定義的肺部疾病或狀況的藥物的用 途。
28. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的晶狀多晶型物或權(quán)利要求14-22中任一項(xiàng)的藥物組合 物，用于治療如權(quán)利要求24或25中定義的肺部疾病或狀況。
【文檔編號(hào)】C07D215/26GK104203918SQ201380015296
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月20日
【發(fā)明者】G·阿馬梅斯徹斯, E·巴拉格阿達(dá)努, F·卡雷拉卡雷拉, I·馬爾舒埃塔埃雷烏, E·莫伊斯瓦萊斯 申請(qǐng)人:阿爾米雷爾有限公司