用于制備中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于制備中鏈長(zhǎng)度單羧脂肪酸的甘油酯(三酸甘油酯)的方法，所述方法由前體游離脂肪酸與甘油在催化劑存在下在部分真空下的反應(yīng)組成。所述方法優(yōu)選地使用金屬催化劑，諸如鎢、鉬、鈣、鋅、鉻或鎂的氧化物或氯化物。本發(fā)明的方法使得能以高產(chǎn)率和高純度(>99.5％)制備最終三酸甘油酯。本發(fā)明的方法使得能在無(wú)溶劑的情況下形成三酸甘油酯。還可以想到通過(guò)所述方法得到的三酸甘油酯，以及含有所述三酸甘油酯作為賦形劑或作為活性成分的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】用于制備中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了一種用于制備中鏈長(zhǎng)度單羧脂肪酸的甘油酯（三酸甘油酯）的方 法，該方法由前體游離脂肪酸與甘油在存在催化劑的情況下在部分真空下的反應(yīng)組成。本 發(fā)明的方法使得能在無(wú)溶劑的情況下形成三酸甘油酯。該方法優(yōu)選地使用金屬催化劑， 諸如鎢、鑰、鈣、鋅、鉻或鎂的氧化物或氯化物。本發(fā)明的方法使得能以高產(chǎn)率和高純度 (>99.5%)制備最終三酸甘油酯。本發(fā)明的方法尤其便于大規(guī)模制備中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三 酸甘油酯。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯（稱為中鏈三酸甘油酯或MCT)可通過(guò)用C8(辛酸） 或C10 (癸酸）碳鏈長(zhǎng)度的脂肪酸酯化甘油而合成。MCT通?？稍谑袌?chǎng)上以C8和C10脂肪 酸的甘油酯的混合物獲得，其中存在少量（各自< 1 % )的C6 (己酸）和C12 (十二烷酸或 月桂酸）的甘油酯。
[0004] MCT及其成分中鏈脂肪酸為用于食品和制藥行業(yè)的無(wú)毒物質(zhì)。例如，Traul K.A.等 人（Food and Chemical Toxicology38:79_98,2000)稱，MCT 已用于日益增多的食品和營(yíng) 養(yǎng)品應(yīng)用。另外，據(jù)Roach, R.R. (Cereal Chem. 73(2):197-98,1996)報(bào)導(dǎo)，通常與三辛酸 甘油酯（C8的三酸甘油酯）混合的三癸酸甘油酯（C10的三酸甘油酯）用作塑料的消泡劑 和抗靜電劑，潤(rùn)滑劑，水處理劑，以及烘烤產(chǎn)品和糖果的脫模劑。此外，MCT還主要用作各種 人類和獸醫(yī)學(xué)藥物制劑和化妝品中的乳化劑。美國(guó)專利7, 745, 488描述了中鏈脂肪酸或 金屬鹽或三酸甘油酯或MCT作為造血作用誘導(dǎo)劑的用途。有多項(xiàng)毒理學(xué)研究支持MCT的 安全性。例如，MCT的人類膳食消耗安全性（高達(dá)lg/kg)已在若干臨床試驗(yàn)中得到確認(rèn)。 實(shí)際上，根據(jù)美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（CFR)第170部分，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA)已授予 脂肪酸三酸甘油酯用作食品成分的GRAS(公認(rèn)為安全）地位。另外，有關(guān)三酸甘油酯（諸 如三癸酸甘油酯或三辛酸甘油酯）在化妝品中的用途的文獻(xiàn)綜述支持這些化合物的安全 性（International Journal of Toxicology2001, (20) ,61-94)。類似地，化妝品成分審查 (CIR)專家小組得出結(jié)論，三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯對(duì)于在化妝品中的用途和濃度的 本發(fā)明實(shí)踐是安全的（Elder, R. L.等人，J. Environ. Pathol. Toxicol. 4:105-120, 1980)。 美國(guó)專利4, 602, 040描述了 MCT作為藥物賦形劑的另一應(yīng)用。最近，MCT被用于配制現(xiàn)有 藥物以增強(qiáng)適口性和穩(wěn)定性（Pharmaceutical Development and Technology, 2003，第 8 卷，（1),111-115)或改善藥物分布/溶解性。實(shí)際上，三酸甘油酯用于配制水溶性不良的 藥物的用途已通過(guò)包括納米離子、膠束和乳液的不同方法進(jìn)行了研究。例如，微水溶性藥物 茴三硫的口服生物利用率通過(guò)使用MCT亞微乳制劑而增強(qiáng)（Si-Fei，Η等人，International Journal of Pharmaceutics 2009, 379(1) ,18-24)。另外，水溶性不良的癌癥藥物紫杉醇 的抗腫瘤功效和吸收性已通過(guò)使用MCT作為載體而改良（Hong，J.W.等人，Mol. Cancer Ther. 2007, 6 (12) 3239-47 ;美國(guó)專利申請(qǐng) 2006/0104999)。
[0005] 如本領(lǐng)域中通常已知的是，MCT通過(guò)使甘油與中鏈長(zhǎng)度脂肪酸在存在酸的情況下 并在高溫（140-260°C)下或使用諸如脂肪酶的酶在70-90°C下進(jìn)行反應(yīng)而獲得。通過(guò)這些 已知技術(shù)獲得的三酸甘油酯的低純度使得有必要進(jìn)行脫色和層析純化/蒸餾，這使得難以 進(jìn)行大規(guī)模的合成。一般來(lái)講，由于不完全酯化以及在后處理和純化期間的產(chǎn)物損失，通過(guò) 這些已知技術(shù)獲得的產(chǎn)率和純度不會(huì)超過(guò)75%。
[0006] 需要提高M(jìn)CT合成的產(chǎn)率?？紤]到大規(guī)模制備，還需要簡(jiǎn)化其制備方法。 發(fā)明概要
[0007] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種制備中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯的方法，其包括以 下步驟：
[0008] a)混合甘油與3摩爾當(dāng)量的或過(guò)量的所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸，其中每個(gè)中鏈長(zhǎng)度脂 肪酸含有6至12個(gè)碳的鏈；
[0009] b)使步驟（a)的混合物與二價(jià)或三價(jià)金屬陽(yáng)離子催化劑反應(yīng)；以及
[0010] c)在160°C或更高的溫度下在部分真空下加熱一段足以形成三酸甘油酯的時(shí)間。 所述溫度優(yōu)選地為約160°C至約180°C，并優(yōu)選地為約170°C至約175°C，并且更優(yōu)選地為約 175°C。所述一段時(shí)間優(yōu)選在8小時(shí)至24小時(shí)之間，并且更優(yōu)選地為約22小時(shí)。
[0011] 由于甘油具有3個(gè)用于連接中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的反應(yīng)位點(diǎn)，因此1化學(xué)計(jì)量當(dāng)量的 中鏈長(zhǎng)度脂肪酸意味著3摩爾當(dāng)量，或針對(duì)一個(gè)甘油分子存在三個(gè)中鏈長(zhǎng)度脂肪酸分子。 過(guò)量的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸意味著針對(duì)一個(gè)甘油分子存在超過(guò)三個(gè)中鏈長(zhǎng)度脂肪酸分子，或超 過(guò)3摩爾當(dāng)量。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將甘油與超過(guò)3當(dāng)量的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸混合。在 另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將甘油與至少4摩爾當(dāng)量的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸混合。
[0012] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，部分真空為約1mm Hg至約20mm Hg，并優(yōu)選為約5mm Hg 至約15mm Hg，并且更優(yōu)選地為約10mm Hg。
[0013] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，金屬鹽催化劑為氧化鎢、氯化鎢、羰基鎢、氧化鈣、氯化 鈣、氧化鎂、氯化鎂、氧化鋅、氯化鋅、氧化鎂、氯化鎂、氧化鑰、氯化鑰、氧化鉻或氯化鉻。優(yōu) 選的催化劑包括氧化鎢、氯化鎢、氧化鈣、氯化鈣、氧化鎂、氯化鎂、氧化鋅、氯化鋅、氧化鎂、 氯化鎂、氧化鑰、氯化鑰、氧化鉻和氯化鉻。最優(yōu)選的催化劑為氧化鈣。另一最優(yōu)選的催化 劑為氧化鎢。又一最優(yōu)選的催化劑為氧化鋅。催化劑的量?jī)?yōu)選地為約0.5%至約2.5% (w/ w)，更優(yōu)選地為約1 %至約2 % (w/w)。
[0014] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，每個(gè)中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有6個(gè)碳、8個(gè)碳、10個(gè)碳或12個(gè) 碳的鏈。
[0015] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，中鏈長(zhǎng)度脂肪酸包含具有8個(gè)碳的鏈的脂肪酸與具有10 個(gè)碳的鏈的脂肪酸的混合物。
[0016] 在中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有8至12個(gè)碳的鏈的實(shí)施方案中，該方法還包括回收步驟， 這些回收步驟包括以下步驟：
[0017] d)移除所述部分真空；
[0018] e)在80°C或更低的溫度下冷卻；
[0019] f)添加熱醇以便形成醇溶液，其中熱醇的溫度從約60°C至醇沸點(diǎn)溫度變化，優(yōu)選 為約80°C ;
[0020] g)過(guò)濾醇溶液并得到經(jīng)過(guò)濾的溶液；以及
[0021] h)使經(jīng)過(guò)濾的溶液在約0°C至約20°C之間、優(yōu)選約0°C至約5°C的溫度下維持一段 足以使形成的三酸甘油酯結(jié)晶的時(shí)間，優(yōu)選維持至少1小時(shí)的時(shí)期并且更優(yōu)選維持約2小 時(shí)的時(shí)期。
[0022] 據(jù)認(rèn)為，移除部分真空意味著使溶液恢復(fù)正?；颦h(huán)境大氣壓力。
[0023] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，熱醇為乙醇或異丙醇。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案 中，熱醇為乙醇并且其溫度為約80°C。熱醇的體積優(yōu)選地為溶解所形成的三酸甘油酯所必 需的體積。
[0024] 在冷卻和結(jié)晶之前過(guò)濾醇溶液的步驟使得能移除可能存在的固體雜質(zhì)。
[0025] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法還包括另一步驟，即在維持發(fā)生結(jié)晶期間的冷溫 度之前將冷醇添加到經(jīng)過(guò)濾的溶液中。該冷醇的溫度優(yōu)選地為約〇°C至約5°C，并且更優(yōu)選 地為約〇°C。添加冷醇有助于冷卻三酸甘油酯并使其結(jié)晶。
[0026] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該冷醇是與熱醇相同類型的醇。冷醇體積優(yōu)選地為可用 于冷卻三酸甘油酯的體積。
[0027] 具有6至7個(gè)碳的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸為揮發(fā)性脂肪酸，并因此回收步驟需要適于該 特征。在中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有6至7個(gè)碳的鏈的實(shí)施方案中，該方法還包括回收步驟，這些 回收步驟包括以下步驟：
[0028] d)移除所述部分真空；
[0029] e)在80°C或更低的溫度下冷卻；
[0030] f)添加用于溶解三酸甘油酯的有機(jī)溶劑以便形成有機(jī)溶液；
[0031] g)將氫氧化鈉水溶液添加到該有機(jī)溶液中；該水溶液優(yōu)選地為1-2%的NaOH ;
[0032] h)回收該有機(jī)溶液并棄去該水溶液；
[0033] i)用干燥劑處理該有機(jī)溶液；
[0034] j)通過(guò)娃膠過(guò)濾該有機(jī)溶液；
[0035] k)用干燥劑處理該有機(jī)溶液；以及 [0036] 1)蒸發(fā)該有機(jī)溶劑。
[0037] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或醚。有 機(jī)溶劑的體積優(yōu)選地為使通過(guò)該反應(yīng)形成的所有三酸甘油酯全部溶解所必需的體積。經(jīng)硅 膠過(guò)濾使得能快速純化三酸甘油酯。硅膠優(yōu)選為墊（即，硅膠墊）的形式。用氫氧化鈉水 溶液洗滌的步驟使得能移除未反應(yīng)的脂肪酸。用干燥劑處理的步驟為化學(xué)領(lǐng)域中熟知的處 理，其包括將干燥劑添加到溶液中并通過(guò)過(guò)濾移除干燥劑的步驟。干燥劑的量?jī)?yōu)選為捕獲 留在有機(jī)溶液中的所有水分子所必需的量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，干燥劑為硫 酸鎂或硫酸鈉。
[0038] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，催化劑為氧化鈣、氧化鎢或氧化鋅；并且所產(chǎn)生 的三酸甘油酯的產(chǎn)率為75%至95%。
[0039] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法產(chǎn)生的三酸甘油酯的產(chǎn)率為75%至 95%并且純度為至少99%或99. 5%，其中所述方法包括以下步驟：
[0040] a)混合甘油與至少3摩爾當(dāng)量的所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸，其中每個(gè)中鏈長(zhǎng)度脂肪酸 含有8至12個(gè)碳的鏈；
[0041] b)使步驟（a)的混合物與氧化興、氧化鶴或氧化鋅反應(yīng)；
[0042] c)在約175°C的溫度下、在約10mm Hg的部分真空下加熱約22小時(shí)的時(shí)期，使得 形成三酸甘油酯；
[0043] d)移除所述部分真空；
[0044] e)在80°C或更低的溫度下冷卻；
[0045] f)添加溫度為約80°C的熱醇以便形成醇溶液；
[0046] g)過(guò)濾醇溶液并得到經(jīng)過(guò)濾的溶液；以及
[0047] h)使經(jīng)過(guò)濾的溶液在約0°C至約5°C之間的溫度下維持約2小時(shí)的時(shí)期。
[0048] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法產(chǎn)生的三酸甘油酯的產(chǎn)率為75%至 95%并且純度為至少99%或99. 5%，其中所述方法包括以下步驟：
[0049] a)混合甘油與至少3摩爾當(dāng)量的所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸，其中每個(gè)中鏈長(zhǎng)度脂肪酸 含有6至7個(gè)碳的鏈；
[0050] b)使步驟（a)的混合物與氧化鈣、氧化鎢或氧化鋅反應(yīng)；
[0051] c)在約175°C的溫度下、在約10mm Hg的部分真空下加熱約22小時(shí)的時(shí)期，使得 形成三酸甘油酯；
[0052] d)移除所述部分真空；
[0053] e)在80°C或更低的溫度下冷卻；
[0054] f)添加用于溶解三酸甘油酯的有機(jī)溶劑以便形成有機(jī)溶液；
[0055] g)添加1-2 %的NaOH水溶液；
[0056] h)回收該有機(jī)溶液并棄去該水溶液；
[0057] i)用干燥劑處理該有機(jī)溶液；
[0058] j)通過(guò)娃膠過(guò)濾該有機(jī)溶液；
[0059] k)用干燥劑處理該有機(jī)溶液；以及 [0060] 1)蒸發(fā)該有機(jī)溶劑。
[0061] 本發(fā)明還涉及通過(guò)本發(fā)明的方法制備的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯。
[0062] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明的方法制備的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三 酸甘油酯具有至少99%的純度，并且更優(yōu)選地，該三酸甘油酯具有至少99. 5%的純度。 [0063] 本發(fā)明還涉及一種藥物制劑，其包含本發(fā)明的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯作為 賦形劑。該三酸甘油酯可被認(rèn)識(shí)到具有不同的特征，包括其改善水溶性不良的活性成分的 溶解性的能力。該藥物制劑中三酸甘油酯的濃度可在約50%至約90% (w/w)之間變化，優(yōu) 選在約70%與約80% (w/w)之間變化，并且最優(yōu)選為約80% (w/w)。
[0064] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥物制劑還包含約25%至約75% (w/w)的癸 酸乙酯和約2. 5%至約10% (w/w)的乙醇。
[0065] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥物制劑還包含溶解于其中的活性成分。有 利的是，該活性成分的水溶性小于約lmg/100ml。可有利地受益于本發(fā)明制劑的活性成分的 實(shí)例為紫杉醇、吉西他濱、環(huán)磷酰胺、多柔比星和5-氟尿嘧啶。
[0066] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸 甘油酯作為活性成分。在該藥物組合物中，三酸甘油酯優(yōu)選地為治療有效量。已知中鏈長(zhǎng)度 脂肪酸的三酸甘油酯具有多種治療作用，并因此其治療活性量可視所需治療作用而變化。 該藥物組合物中的三酸甘油酯的濃度可優(yōu)選地在50%與100% (W/W)之間變化。
[0067] 在本發(fā)明的第十三個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥物組合物還包含第二活性成分。第二 活性成分可以或可以不受益于其與三酸甘油酯的組合的協(xié)同作用。此第二活性成分可以為 紫杉醇、吉西他濱、環(huán)磷酰胺、多柔比星或5-氟尿嘧啶。

【具體實(shí)施方式】
[0068] 本發(fā)明提供一種用于合成中鏈長(zhǎng)度脂肪酸（即，6至12個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)度）的三 酸甘油酯的改良方法。使甘油與過(guò)量的游離脂肪酸（優(yōu)選為至少3摩爾當(dāng)量，并且更優(yōu)選地 為4摩爾當(dāng)量）反應(yīng)。游離脂肪酸的所需鏈長(zhǎng)有利地選自C6至C12。根據(jù)本發(fā)明，甘油與 游離脂肪酸的反應(yīng)在存在催化劑下并在不存在溶劑的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)在部分真空下并 在160-180°C之間變化的溫度（優(yōu)選為175°C )下進(jìn)行以產(chǎn)生三酸甘油酯產(chǎn)物。本發(fā)明所 考慮的部分真空為低真空，其可在實(shí)驗(yàn)室中用基本設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)，在該設(shè)備中壓力低于大氣 壓力并高于1mm Hg或1托。該方法有利地使得能在無(wú)溶劑的情況下合成三酸甘油酯。催 化劑、部分真空和熱的組合提供用中鏈長(zhǎng)度脂肪酸酯化甘油的理想條件，使得所有中鏈長(zhǎng) 度脂肪酸均與甘油的羥基反應(yīng)。因此，當(dāng)過(guò)量中鏈長(zhǎng)度脂肪酸與甘油一起存在于本發(fā)明的 條件下時(shí)，甘油的所有或幾乎所有羥基均由中鏈長(zhǎng)度脂肪酸酯化。
[0069] 本發(fā)明的催化劑為金屬鹽催化劑。這種金屬鹽可為一種以下金屬的氧化物或氯化 物：鎢、鈣、鎂、鋅、鑰或鉻。優(yōu)選的催化劑為鎢氧化物和鈣氧化物。通過(guò)本發(fā)明的方法制備 的優(yōu)選三酸甘油酯為辛酸（C8脂肪酸）的三酸甘油酯和癸酸（C10脂肪酸）的三酸甘油酯。
[0070] 盡管本發(fā)明的化合物局限于作為中鏈長(zhǎng)度脂肪酸與甘油的三酯的那些產(chǎn)物，但是 本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，處于本發(fā)明權(quán)利要求范圍以外的某些結(jié)構(gòu)修飾仍然明顯落在本 發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，中鏈長(zhǎng)度脂肪酸二酸甘油酯可由本發(fā)明通過(guò)用絲氨醇替代甘油而制 備，并因此，中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的兩個(gè)分子經(jīng)酯化連接到絲氨醇的兩個(gè)羥基，這構(gòu)成一個(gè)明顯 的實(shí)例。類似地，中鏈長(zhǎng)度脂肪酸二酸甘油酯和單酸甘油酯（其中中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的兩個(gè) 分子和一個(gè)分子分別經(jīng)酯化連接到甘油）提供另一個(gè)明顯的實(shí)例。另外，本領(lǐng)域的技術(shù)人 員將了解，可使用各種碳鏈長(zhǎng)度的中鏈長(zhǎng)度脂肪酸源。因而，市場(chǎng)上可得的中鏈三酸甘油酯 的混合物（例如，各種比例的C8和C10脂肪酸的甘油酯混合物）也構(gòu)成另外的明顯實(shí)例。 最后，在本發(fā)明的另一方面并且為了使本來(lái)不溶的藥物溶解，可將中鏈長(zhǎng)度三酸甘油酯用 作遞送載體或賦形劑。此外，癸酸乙酯和乙醇可用作共溶劑。
[0071] 優(yōu)選地，由本發(fā)明的方法合成的三酸甘油酯通過(guò)自冷醇結(jié)晶和/或沉淀而回收。 該冷醇可以為乙醇或異丙醇。
[0072] 當(dāng)前存在的問(wèn)題在于，找到一種將以高產(chǎn)率、高純度并在合理成本下提供中鏈長(zhǎng) 度脂肪酸的三酸甘油酯的便利大規(guī)模制備的方法。已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將甘油與中鏈 脂肪酸混合并在部分真空下在存在金屬氧化物或氯化物的情況下加熱時(shí)，在通過(guò)乙醇沉淀 后，以高產(chǎn)率和純度獲得了三酸甘油酯產(chǎn)物。該高產(chǎn)率和純度克服了與通過(guò)柱層析/蒸餾 進(jìn)行大規(guī)模純化相關(guān)的困難。如以下實(shí)施例中所示，通過(guò)將粗產(chǎn)物溶于醇中，隨后優(yōu)選在冰 浴中冷卻該醇以沉淀純?nèi)岣视王ギa(chǎn)物而實(shí)現(xiàn)純化。
[0073] 中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯是指碳鏈長(zhǎng)度為6至12個(gè)碳的單羧脂肪酸的那些 三酸甘油酯，這些碳鏈長(zhǎng)度包括C6 (己酸）、C8 (辛酸）、C10 (癸酸）和C12 (月桂酸、十二 烷酸）。雖然偶數(shù)個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)度構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，但甘油的奇數(shù)個(gè)碳 原子鏈長(zhǎng)的羧酸三酸甘油酯也可以高產(chǎn)物產(chǎn)率和純度得以制備。奇數(shù)個(gè)碳原子的鏈包括7 個(gè)（庚酸）、9個(gè)（壬酸）和11個(gè)（十一烷酸）。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，中鏈脂肪酸的三酸 甘油酯為三癸酸酯（三癸酸甘油酯）和三辛酸酯（三辛酸甘油酯）。反應(yīng)溫度在lOmmHg的 部分真空下優(yōu)選地為160°C，并且在相同的真空下更優(yōu)選地為175°C。后一條件完全移除在 反應(yīng)期間形成的副產(chǎn)物水，從而加速三酸甘油酯產(chǎn)物的形成。低于160°C的溫度可能不太合 乎需要，因?yàn)樵摐囟葧?huì)降低反應(yīng)速度并導(dǎo)致三酸甘油酯產(chǎn)物相對(duì)于游離脂肪酸和甘油反應(yīng) 物的產(chǎn)率降低。優(yōu)選地將粗產(chǎn)物溶于冷乙醇中、過(guò)濾，然后通過(guò)冷乙醇結(jié)晶。75%至95%的 產(chǎn)率可通過(guò)適當(dāng)選擇反應(yīng)物比率、反應(yīng)溫度和長(zhǎng)度來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0074] 本發(fā)明的三酸甘油酯可使用藥物學(xué)上可接受的載體通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 方法來(lái)配制（Merck Index, Merck&Co.，Rahway, NJ)。這些組合物包括但不限于固體、液體、 油、乳液、凝膠、氣溶膠、吸入齊?、膠囊、丸齊?、貼片和栓劑。
[0075] 本發(fā)明的三酸甘油酯還具有不同于普通脂肪的物理特性，諸如較低的粘度、在醇 中的溶解性、在皮膚上無(wú)油膩感，并因而在藥物和化妝品以及盥洗用品行業(yè)中特別有用。然 而，三癸酸甘油酯和三月桂酸甘油酯因其相對(duì)高的熔點(diǎn)而可用于固體組合物中，與上述混 合的三酸甘油酯或辛酸三酸甘油酯形成對(duì)比。
[0076] 提供以下實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明，但無(wú)意限制本發(fā)明的范圍。這些實(shí)施例可由以下 方程來(lái)概述：
[0077]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯的方法，包括以下步驟： a) 混合甘油與3摩爾當(dāng)量或過(guò)量的所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸，其中每個(gè)所述中鏈長(zhǎng)度脂肪 酸含有6至12個(gè)碳的鏈； b) 使步驟（a)的混合物與二價(jià)或三價(jià)金屬陽(yáng)離子催化劑反應(yīng)；以及 c) 在160°C或更高的溫度下在部分真空下加熱一段足以形成所述三酸甘油酯的時(shí)間。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述甘油與過(guò)量的所述脂肪酸混合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在步驟（c)中的所述加熱溫度為約175°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述部分真空為約ImmHg至約20mmHg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述部分真空為約lOmmHg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述加熱步驟（c)持續(xù)8小時(shí)至24小時(shí)的時(shí)期。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的方法，其中所述催化劑為氧化鎢、氯化鎢、羰基鎢、 氧化鈣、氯化鈣、氧化鎂、氯化鎂、氧化鋅、氯化鋅、氧化鎂、氯化鎂、氧化鑰、氯化鑰、氧化鉻 或氯化鉻。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述催化劑為氧化鈣、氧化鎢或氧化鋅。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有6個(gè)碳 的鏈。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有8個(gè)碳 的鏈。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有10個(gè) 碳的鏈。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有12個(gè) 碳的鏈。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸包含具有8個(gè)碳 的鏈的脂肪酸和具有10個(gè)碳的鏈的脂肪酸。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至8和10至13任一項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸 含有8至12個(gè)碳的鏈，所述方法還包括以下步驟 ： d) 移除所述部分真空； e) 在80°C或更低的溫度下冷卻； f) 添加熱醇以便形成醇溶液，其中所述熱醇的溫度從約60°C至醇沸點(diǎn)溫度變化； g) 過(guò)濾所述醇溶液并得到經(jīng)過(guò)濾的溶液；以及 h) 使所述經(jīng)過(guò)濾的溶液在約0°C至約20°C之間的溫度下維持一段足以使所形成的三 酸甘油酯結(jié)晶的時(shí)間。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述熱醇為乙醇并具有約80°C的溫度。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中所述冷醇具有約0°C至約5°C的溫度。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述醇為乙醇或異丙醇。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14至17任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溫度在步驟（g)中維持至少1 小時(shí)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的方法，其中每個(gè)所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有6至7 個(gè)碳的鏈，所述方法還包括以下步驟： d) 移除所述部分真空； e) 在80°C或更低的溫度下冷卻； f) 添加用于溶解所述三酸甘油酯的有機(jī)溶劑以便形成有機(jī)溶液； g) 將氫氧化鈉水溶液添加到所述有機(jī)溶液中； h) 回收所述有機(jī)溶液并棄去所述水溶液； i) 用干燥劑處理所述有機(jī)溶液； j) 通過(guò)硅膠過(guò)濾所述有機(jī)溶液； k) 用干燥劑處理所述有機(jī)溶液；以及 l) 蒸發(fā)所述有機(jī)溶劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或 醚。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述干燥劑為硫酸鎂或硫酸鈉。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法產(chǎn)生的三酸甘油酯的產(chǎn)率 為75%至95%并且純度為至少99%或99. 5%，其中所述方法包括以下步驟： a) 混合甘油與至少3摩爾當(dāng)量的所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸，其中每個(gè)中鏈長(zhǎng)度脂肪酸含有 8至12個(gè)碳的鏈； b) 使步驟（a)的混合物與氧化鈣、氧化鎢或氧化鋅反應(yīng)； c) 在約175°C的溫度下、在約lOmmHg的部分真空下加熱約22小時(shí)的時(shí)期，使得形成所 述三酸甘油酯； d) 移除所述部分真空； e) 在80°C或更低的溫度下冷卻； f) 添加溫度為約80°C的熱醇以便形成醇溶液； g) 過(guò)濾所述醇溶液并獲得經(jīng)過(guò)濾的溶液；以及 h) 使所述經(jīng)過(guò)濾的溶液在約0°C至約5°C之間的溫度下維持約2小時(shí)的時(shí)期。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法產(chǎn)生的三酸甘油酯的產(chǎn)率 為75%至95%并且純度為至少99%或99. 5%，其中所述方法包括以下步驟： a) 混合甘油與至少3摩爾當(dāng)量的所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸，其中每個(gè)所述中鏈長(zhǎng)度脂肪酸 含有6至7個(gè)碳的鏈； b) 使步驟（a)的混合物與氧化鈣、氧化鎢或氧化鋅反應(yīng)； c) 在約175°C的溫度下、在約lOmmHg的部分真空下加熱約22小時(shí)的時(shí)期，使得形成所 述三酸甘油酯； d) 移除所述部分真空； e) 在80°C或更低的溫度下冷卻； f) 添加用于溶解所述三酸甘油酯的有機(jī)溶劑以便形成有機(jī)溶液； g) 添加1-2 %的NaOH水溶液； h) 回收所述有機(jī)溶液并棄去所述水溶液； i) 用干燥劑處理所述有機(jī)溶液； j) 通過(guò)硅膠過(guò)濾所述有機(jī)溶液； k) 用干燥劑處理所述有機(jī)溶液；以及 1)蒸發(fā)所述有機(jī)溶劑。
24. -種中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯，通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)所述的方法 制備。
25. -種中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的三酸甘油酯，通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法制備， 其中所述三酸甘油酯的純度為至少99%。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的三酸甘油酯，其中所述三酸甘油酯的純度為至少99. 5%。
27. -種藥物制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求24至26任一項(xiàng)所述的三酸甘油酯作為賦形劑。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物制劑，還包含約25%至約75% (w/w)的癸酸乙酯和約 2. 5%至約10% (w/w)的乙醇。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的藥物制劑，還包含溶于其中的活性成分。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述活性成分的水溶性小于約lmg/100ml。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其中所述活性成分為紫杉醇、吉西他濱、環(huán)磷酰 胺、多柔比星或5-氟尿嘧啶。
32. -種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求24至26任一項(xiàng)所述的三酸甘油酯作為活性成 分。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，還包含第二活性成分。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分為紫杉醇、吉西他濱、 環(huán)磷酰胺、多柔比星或5-氟尿嘧啶。
【文檔編號(hào)】C07C69/30GK104203896SQ201380011748
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月1日
【發(fā)明者】Z·鮑洛斯, J-S·杜斯培, C·彭尼 申請(qǐng)人:普羅米蒂克生物科學(xué)公司