埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體公開了一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法。本發(fā)明的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，以奧美拉唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)過絡(luò)合反應(yīng)、拆分、水解、成鹽從而獲得埃索美拉唑鎂的三水合物。本發(fā)明的制備方法，能顯著提高埃索美拉唑鎂三水合物的收率和純度，而且反應(yīng)步驟簡單、環(huán)境友好，成本可控，適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]奧美拉唑，化學(xué)名為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；?1H-苯并咪唑。奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，能有效抑制胃酸分泌，并用作抗?jié)兯幬铩W美拉唑是手性化合物，其中硫原子是立體異構(gòu)中心。因此奧美拉唑是其兩種單一對映體奧美拉唑的R-和S-對映體的外消旋混合物。
[0003]埃索美拉唑的化學(xué)名為:S-5-甲氧基-2_[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉，該化合物為奧美拉唑的S-異構(gòu)體。埃索美拉唑的結(jié)構(gòu)
如下:
【權(quán)利要求】
1.埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟(1):奧美拉唑加入到無水乙醇和氫氧化鈉的混合溶液中攪拌反應(yīng)2~3小時，加入磷酸氫二鈉攪拌I~1.5小時，將反應(yīng)液蒸干，用丙酮析晶得中間體I奧美拉唑鈉；所述磷酸氫二鈉與奧美拉唑的投料摩爾比為1:0.1~2 ; 步驟(2):步驟(1)制得的中間體I奧美拉唑鈉，攪拌下加入異丙醇鈦和D-酒石酸二乙酯，反應(yīng)I~2小時，蒸干得中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物； 步驟(3):在步驟(2)制得的中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物中加入溶劑A，三乙胺和S扁桃酸，攪拌反應(yīng)8~10小時，過濾，得中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物；所述溶劑A選自乙醇、丙酮或異丙醇的任一種或一種以上的混合物； 步驟(4):在步驟(3)制得的中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物中加入無機(jī)堿及溶劑B，攪拌2小時，分層，堿水層酸化后用溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干得中間體4埃索美拉唑粗品；所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的任一種；所述溶劑B選自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一種或它們的混合物； 步驟(5):步驟(4)制得的中間體4埃索美拉唑粗品溶解于氫氧化鈉醇溶液中，然后加入無機(jī)鎂鹽水溶液，攪拌析晶，過濾，于30°C~40°C干燥48小時，得到埃索美拉唑鎂三水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的氫氧化鈉與中間體4埃索美拉唑粗品的摩爾比為I~5:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中，所述無機(jī)堿與中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物的投料摩爾比為2~6:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的埃索美拉唑`鎂三水合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中，無機(jī)堿與中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物的投料摩爾比為2~4:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀的任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述無機(jī)堿與中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物的投料摩爾比為4:1，所述無機(jī)堿為氫氧化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，磷酸氫二鈉與奧美拉唑的投料摩爾比為1:2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的氫氧化鈉與中間體4埃索美拉唑粗品的摩爾比為1:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，步驟(5 )所述的無機(jī)鎂鹽選自硫酸鎂或氯化鎂的任一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟(1):奧美拉唑加入到無水乙醇和氫氧化鈉的混合溶液中攪拌反應(yīng)2小時，加入磷酸氫二鈉攪拌I小時，將反應(yīng)液蒸干，用丙酮析晶得中間體I奧美拉唑鈉；所述磷酸氫二鈉與奧美拉唑的投料摩爾比為1:2 ; 步驟(2):步驟(1)制得的中間體I奧美拉唑鈉，攪拌下加入異丙醇鈦和D-酒石酸二乙酯，反應(yīng)I小時，蒸干得中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物； 步驟(3):在步驟(2)制得的中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物中加入乙醇，三乙胺和S扁桃酸，攪拌反應(yīng)8小時，過濾，得中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物； 步驟(4):在步驟(3)制得的中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物中加入氫氧化鈉及乙酸乙酯，攪拌2小時，分層，堿水層酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，減壓蒸干得中間體4埃索美拉唑粗品；氫氧化鈉與中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物的投料摩爾比為4:1 ； 步驟(5):步驟(4)制得的中間體4埃索美拉唑粗品溶解于氫氧化鈉醇溶液中，所述氫氧化鈉與中間體4埃索美拉唑粗品的摩爾比為1:1，然后加入含有1.2倍摩爾量硫酸鎂的水溶液，攪拌析晶，過 濾，于30°C~40°C干燥48小時，得到埃索美拉唑鎂三水合物。
【文檔編號】C07D401/12GK103664888SQ201310698919
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】李文軍, 陶長戈, 向玲, 駱均勇, 彭超 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司