α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其共催化制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其共催化制備方法和應(yīng)用。所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物包括式(I)所示的蘇式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物、式(II)所示的赤式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。芳基乙酸酯重氮、芳胺和磺酰胺亞胺在醋酸銠、方酸酰胺或金屬鎂鹽的共催化下，實(shí)現(xiàn)三組分反應(yīng)合成產(chǎn)物。本發(fā)明原料價(jià)廉易得，采用一鍋法同時(shí)構(gòu)建兩個(gè)手性碳，制備路線短，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件緩和，催化劑易于合成，具有高原子經(jīng)濟(jì)性，高收率，無(wú)環(huán)境污染，能方便地同時(shí)得到蘇式或/和赤式α-位季碳的α，β-二胺酸酯衍生物，提供多樣性的化合物骨架，可應(yīng)用于新藥篩選和制藥工藝。
【專利說(shuō)明】【技術(shù)領(lǐng)域】
[〇〇〇1] 本發(fā)明屬于藥物合成化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種α -位季碳的α，β -二胺酸衍生物 及其制備方法和應(yīng)用。 α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其共催化制備方法和 應(yīng)用 【背景技術(shù)】
[0002] α，β -二胺酸衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結(jié)構(gòu)，在抗淋巴瘤藥 博來(lái)霉素（bleomycin),抗結(jié)核藥卷曲霉素（capreomycins)，紫霉素（viomycin)等結(jié)構(gòu)中 均有此類骨架結(jié)構(gòu)。α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物能作為具有抗癌和抗關(guān)節(jié)炎活性 的咪唑啉雜環(huán)化合物的合成前體（US2009156830A1)，用于合成一系列新型高效抗癌藥物。
[0003] 近年來(lái)公開(kāi)的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，例如，Chem. Rev. 2005，105， 3167. , Org. Biomol. Chem.，2005, 3,1362. , J. Am. Chem. Soc.，2008,130, 2170.?，F(xiàn)有的 α , β -二胺酸衍生物合成方法大多通過(guò)甘氨酸酯和亞胺的mannich反應(yīng)合成得到。但這類方 法的最大缺陷是只能選擇性得到順式構(gòu)型的α，β-二胺酸衍生物。此外，以甘氨酸酯和 Ν-對(duì)甲苯磺酰胺亞胺的mannich反應(yīng)通過(guò)高效手性催化劑的非對(duì)映選擇性調(diào)控，高對(duì)映選 擇性地得到了順式和反式光學(xué)活性的α，β -二胺酸衍生物（J. Am. Chem. Soc.，2008,130， 14362)?，F(xiàn)有合成方法中，底物的反應(yīng)適用性很窄，只局限在部分原料底物能反應(yīng)，催化劑 用量大，反應(yīng)條件苛刻。有文獻(xiàn)公開(kāi)以重氮化合物、烷氧酰胺和亞胺為原料的的三組分反應(yīng) 能夠一步構(gòu)建具有兩個(gè)手性中心的ct -位季碳的α，β -二胺酸衍生物（J. Am. Chem. Soc.， 2011，133,8428)。但不足之處在于，通過(guò)該反應(yīng)構(gòu)建的三組分產(chǎn)物中，氮原子上的芳基保護(hù) 無(wú)法有效脫除而進(jìn)行進(jìn)一步衍生。
[0004] 綜上所述，現(xiàn)有的α，β -二胺酸衍生物合成方法大多存在底物的反應(yīng)適用性很 窄，只局限在部分原料底物能反應(yīng)，催化劑用量大，反應(yīng)條件苛刻或不利于進(jìn)一步衍生的缺 點(diǎn)。本發(fā)明提供了簡(jiǎn)便合成順、反構(gòu)型的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物非對(duì)映異構(gòu)體 化合物的方法，保護(hù)基團(tuán)便于脫除，對(duì)化合物的生物活性篩選及研究具有非常重要的意義。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提出了一種α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，其包括式（I)所示的蘇式 α -位季碳的α，β -二胺酸衍生物、式（II)所示的赤式α -位季碳的α，β -二胺酸衍生
【權(quán)利要求】
1. 一種α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，其特征在于，其包括式⑴所示的蘇式 α -位季碳的α，β -二胺酸衍生物、式（II)所示的赤式α -位季碳的α，β -二胺酸衍生 物；
其中， ΑΓι為苯基、帶有取代基團(tuán)的苯基； Ar2為苯基、帶有取代基團(tuán)的苯基； Ar3為苯基、帶有取代基團(tuán)的苯基； R為Ts或Ns，其中，Ts為對(duì)甲苯磺?；?，Ns為對(duì)硝基苯磺?；?br> 2. α -位季碳的α，β -二胺酸衍生物的共催化制備方法，所述α -位季碳的α，β -二 胺酸衍生物包括式（I)所示的蘇式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物和式（II)所示的赤 式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，其特征在于，芳基乙酸酯重氮、芳胺和磺酰胺亞胺在 醋酸銠、方酸酰胺或金屬鎂鹽的共催化下，實(shí)現(xiàn)三組分反應(yīng)合成α-位季碳的α，β-二胺 酸衍生物；所述共催化制備方法的反應(yīng)式為：
其中， ΑΓι為苯基、帶有取代基團(tuán)的苯基； Ar2為苯基、帶有取代基團(tuán)的苯基； Ar3為苯基、帶有取代基團(tuán)的苯基； R為Ts或Ns，其中，Ts為對(duì)甲苯磺酰基，Ns為對(duì)硝基苯磺?；?。
3. 如權(quán)利要求2所示的共催化制備方法，其特征在于， 所述磺酰胺亞胺是N-對(duì)甲苯磺?；交鶃啺?，N-對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)氯苯基亞胺，N-對(duì) 甲苯磺酰基對(duì)溴苯基亞胺，N-對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)硝基苯基亞胺，N-對(duì)甲苯磺?；g硝基苯基 亞胺，N-對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)三氟甲基苯基亞胺，N-對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)氰基苯基亞胺，N-對(duì)甲苯 磺?；鶎?duì)甲基苯基亞胺，N-對(duì)硝基苯磺?；鶎?duì)溴苯基亞胺，N-對(duì)甲苯磺?；g硝基苯基亞 胺； 所述芳胺是苯胺，鄰氯苯胺，間氯苯胺，對(duì)氯苯胺，鄰溴苯胺，對(duì)溴苯胺，鄰碘苯胺，鄰甲 氧基苯胺； 所述芳基乙酸酯重氮是重氮苯基乙酸甲酯，間溴苯基重氮乙酸甲酯，對(duì)溴苯基重氮乙 酸甲酯，對(duì)氯苯基重氮乙酸甲酯，對(duì)甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，對(duì)甲基苯基重氮乙酸甲酯。
4. 如權(quán)利要求2所示的共催化制備方法，其特征在于，所述方酸酰胺如式（III)所示，
其中，R1為對(duì)三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基；R2為苯甲基、環(huán)己基、叔丁基。
5. 如權(quán)利要求2所示的共催化制備方法，其特征在于，所述金屬鎂鹽為氟化鎂、三氟甲 磺酸鎂。
6. 如權(quán)利要求2所示的共催化制備方法，其特征在于，所述磺酰胺亞胺：芳胺：芳 基乙酸酯重氮：方酸酰胺或金屬鎂鹽：醋酸銠的摩爾比為1.0:(1.5-2.5) :(1.0-2.5): (0· 05-0. 2) : (0· 01-0. 02)。
7. 如權(quán)利要求2所示的共催化制備方法，其特征在于，所述磺酰胺亞胺：芳基胺：方酸 酰胺或金屬鎂鹽：醋酸銠的摩爾比為1. 〇 :1. 3 :0. 1 :0. 01。
8. 如權(quán)利要求2所示的共催化制備方法，其特征在于，包括步驟：將所述磺酰胺亞胺、 芳基胺、方酸酰胺或金屬鎂鹽、醋酸銠和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，其中，所述有機(jī)溶劑的加 入量為10-30ml/mmol ;接著，將所述重氮化合物溶解于有機(jī)溶劑中得到重氮溶液，其中，用 于溶解重氮化合物的有機(jī)溶劑的量為10-30ml/mmol磺酰胺亞胺；然后在室溫下通過(guò)蠕動(dòng) 泵將重氮溶液滴加到反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng)，旋蒸去除溶劑得到粗產(chǎn)品；經(jīng)柱層析，得到所壕 α-位季碳的α，β-二胺酸酯衍生物。
9. 如權(quán)利要求8所示的共催化制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是氯代烷烴、甲苯 或二甲苯。
10. 如權(quán)利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶 活性中的應(yīng)用，其中，所述α -位季碳的α，β-二胺酸衍生物包括式（I)所示的蘇式α-位 季碳的α，β -二胺酸衍生物和式（II)所示的赤式α -位季碳的α，β -二胺酸衍生物。
【文檔編號(hào)】C07C303/40GK104109108SQ201310571906
【公開(kāi)日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月17日
【發(fā)明者】胡文浩, 邱林, 郭鑫, 呂峰平, 劉順英, 楊琍蘋, 吳翔 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)