一種手性鹽酸舍曲林的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性鹽酸舍曲林的制備方法，所述方法為：將消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體混合，在10～100℃的溫度下緩慢攪拌反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)混合液中加入無水乙醇繼續(xù)攪拌1小時，過濾，濾餅水解，鹽酸酸化得到Cis-(1S,4S)-鹽酸舍曲林，濾液回收得到手性離子液體，循環(huán)使用；本發(fā)明以手性離子液體作為溶劑和拆分劑，收率≥80%，光學純度≥98.0%，含量≥99.0%，操作簡便，效率高，三廢少，后處理方便，離子液體可重復使用，是經(jīng)濟實用的綠色環(huán)保技術(shù)。
【專利說明】一種手性鹽酸舍曲林的制備方法
(-)【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性鹽酸舍曲林的拆分方法，特別涉及一種利用手性D-扁桃酸離子液體進行手性鹽酸舍曲林的拆分方法。
(二)【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸舍曲林(SertralinHydrochloride)，CAS 登錄號為[79559-97-0]，化學名為Cis-(IS, 4S) -4-(3, 4- 二氯苯基)-1, 2, 3, 4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽，是美國輝瑞公司在20世紀90年代初新開發(fā)上市的抗精神抑郁劑。鹽酸舍曲林是一類選擇性5-HT再回收抑制劑(SSRI)中最新的一種，能幫助提高機體有效地減輕病人的抑郁癥狀，包括煩躁情緒，并能減輕持續(xù)性的疲勞癥狀以及焦慮狀態(tài)。在國際上已廣泛用于治療抑郁性及強迫性精神障礙。舍曲林具有長效、對肝細胞毒性低、體內(nèi)消化快、適合老年人服用等特點，所以在治療抑郁癥的SSRI類藥物中最具發(fā)展前途，在臨床上也受到越來越多的青睞。鹽酸舍曲林是一種口服抗抑郁藥，它在結(jié)構(gòu)上不同于三輪列、四輪列類及其它己有的抗抑郁劑，它是一種新型的大腦5-HT再攝取抑制劑。舍曲林的作用機理是通過對凸觸前膜5-HT再攝取的抑制來達到抗抑郁效果。該藥可增加多巴胺釋放，因此它較少引起帕金森綜合癥，泌乳素增多，疲憊和體重增加。舍曲林與國內(nèi)目前治療強迫癥的藥物氯丙咪嗪相比，能克服其抑制神經(jīng)遞質(zhì)回收的專一性較差，副反應(yīng)較多，耐受性差等缺點，成為治療抗抑郁癥的理想藥物。舍曲林1990年首先在英國上市，1991年12月獲得FDA批準，1992年在美國上市，至今己在世界96個國家地區(qū)上市，目前在抗抑郁藥物市場上仍然占據(jù)不可取代的位置。
[0003]離子液體作為一種新型的綠色替代溶劑已經(jīng)引起人們的重視，且已被廣泛地應(yīng)用于有機合成工業(yè)。手性離子液體一般是由手性的有機陽離子或手性陰離子所組成。離子液體與有機溶劑相比具有不揮發(fā)、不易燃易爆、不易氧化，具有較高的熱穩(wěn)定性，對有機物和無機物具有良好的溶解性，使反應(yīng)可以在均相進行，反應(yīng)完成后產(chǎn)物易分離，離子液體可循環(huán)使用。同時，離子液體又可以導致`新的催化活性，提高轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)的選擇性。手性離子液體具有手性材料和液體材料的雙重功能性。因此，利用手性離子液體進行手性鹽酸舍曲林藥物的拆分研究具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前國內(nèi)外還沒有類似的報道。
[0004]目前對手性藥物鹽酸舍曲林的拆分主要有高效毛細管電泳法、液相色譜法和化學拆分法等。高效毛細管電泳(HPCE)是指溶質(zhì)以電場為推動力，在毛細管中按遷移率和分配行為差別而實現(xiàn)的高效、快速拆分的新型電泳技術(shù)。80年代以來，由于它高效、快速、簡便等優(yōu)點，而被廣泛應(yīng)用于藥物、生物、大分子、臨床醫(yī)學等領(lǐng)域。在手性拆分方面，HPCE顯示了巨大的潛力。在手性拆分中具有拆分效率高，使具有較小分離選擇系數(shù)的對映體也可達到滿意的分離度，拆分模式多且變換簡單，手性選擇試劑直接加入載體電解質(zhì)中，容易通過選用不同的手性選擇試劑和改變背景電解質(zhì)溶液的組成提高選擇性，手性選擇試劑的消耗量小，運行成本較低等優(yōu)點。但是該方法難以進行大規(guī)模生產(chǎn)。液相色譜法拆分法易于進行微量的分離和測定。具有快速、準確、微量的優(yōu)點，使HPLC迅速成為藥物對映體分離和測定中應(yīng)用最廣的方法。化學法拆分法是用一個純的光活性異構(gòu)體處理一對對映異構(gòu)體，與其分別反應(yīng)衍生化，形成一對非對映體，非對映體很容易通過普通的物理方法分離出來。在分離出非對映體之后，只要用強酸處理便可以分別得到純的D-酸和L-酸或D-堿和L-堿。該方法適合于規(guī)?；a(chǎn)。但是，在化學拆分法中應(yīng)用的拆分試劑的成本和再生利用是目前的一個關(guān)鍵問題。
(三)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種利用手性離子液體進行手性藥物鹽酸舍曲林的拆分技術(shù)，是一項節(jié)能減排、可持續(xù)發(fā)展、循環(huán)經(jīng)濟和環(huán)境友好的應(yīng)用技術(shù)。
[0006]本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
[0007]本發(fā)明提供一種手性鹽酸舍曲林(B卩cis-(lS, 4S)_鹽酸舍曲林或Cis- (1S，4S) -4- (3，4- 二氯苯基)-1, 2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽)的制備方法，所述方法為:將消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體混合，在10~100°C溫度下緩慢攪拌反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)混合液中加入無水乙醇繼續(xù)攪拌I小時，過濾，獲得濾餅a和濾液a，濾餅a中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉水溶液體積用量多少對本發(fā)明沒有影響，能夠溶解濾餅即可)在室溫下攪拌I小時進行水解，然后加入二氯甲烷萃取，在室溫攪拌條件下向二氯甲烷萃取液中加入鹽酸水溶液至不再有新沉淀生成，過濾，獲得濾餅b和濾液b，濾餅b即為cis- (1S，4S)-鹽酸舍曲林，濾液a回收得到D-扁桃酸手性離子液體，可循環(huán)使用；所述舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體投料物質(zhì)的量之比為1:2~3 ;所述無水乙醇體積用量以舍曲林的質(zhì)量計為I~5ml/g。
[0008]進一步，優(yōu)選所述反應(yīng)在溫度為10~80°C條件下緩慢攪拌反應(yīng)完全。
[0009]進一步，所述反應(yīng)時間為I~IOh,優(yōu)選3~6h。
[0010]進一步,優(yōu)選所述氫氧化鈉水溶液為質(zhì)量濃度10%氫氧化鈉水溶液。
[0011]進一步，優(yōu)選所述鹽酸水溶液為質(zhì)量濃度20%鹽酸水溶液。
[0012]更進一步，本發(fā)明所述手性鹽酸舍曲林的拆分方法推薦按如下步驟進行:將消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體混合，在10~80°C的溫度下緩慢攪拌3~6小時，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)混合液中加入無水乙醇繼續(xù)攪拌I小時，過濾，獲得濾餅a和濾液a，濾餅a中加入質(zhì)量濃度10%氫氧化鈉水溶液在室溫下攪拌Ih進行水解,然后加入二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷萃取液并在室溫攪拌條件下加入質(zhì)量濃度20%鹽酸水溶液至不再有新沉淀生成，過濾，獲得濾餅b和濾液b，濾餅b即為cis- (1S，4S)_鹽酸舍曲林，濾液a回收得到D-扁桃酸手性離子液體，循環(huán)使用；所述舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體投料物質(zhì)的量之比為1:2~3 ;所述無水乙醇體積用量以舍曲林的質(zhì)量計為I~5ml/g。
[0013]所述的手性鹽酸舍曲林和D-扁桃酸離子液體的結(jié)構(gòu)如式(I )、式(II)所示:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種手性鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于所述方法為:將消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體混合，在10~100°C的溫度下緩慢攪拌反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)混合液中加入無水乙醇繼續(xù)攪拌I小時，過濾，獲得濾餅a和濾液a，濾餅a中加入氫氧化鈉水溶液在室溫下攪拌Ih進行水解，然后加入二氯甲烷萃取，在室溫攪拌條件下向二氯甲烷萃取液中加入鹽酸水溶液至不再有沉淀生成，過濾，獲得濾餅b和濾液b，濾餅b即為cis-(1S，4S)-鹽酸舍曲林，濾液a回收得到D-扁桃酸手性離子液體，循環(huán)使用；所述舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體投料物質(zhì)的量之比為1:2~3 ;所述無水乙醇體積用量以舍曲林的質(zhì)量計為I~5ml/g。
2.如權(quán)利要求1所述手性鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在溫度為10~80 V條件下緩慢攪拌反應(yīng)完全。
3.如權(quán)利要求1所述手性鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于所述攪拌反應(yīng)時間為I ~IOh0
4.如權(quán)利要求1所述手性鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于所述氫氧化鈉水溶液為質(zhì)量濃度10%氫氧化鈉水溶液。
5.如權(quán)利要求1所述手性鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于所述鹽酸水溶液為質(zhì)量濃度20%鹽酸水溶液。
6.如權(quán)利要求1所述手性鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于所述方法為:將消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體混合，在10~80°C的溫度下緩慢攪拌3~6小時，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)混合液中加入無水乙醇繼續(xù)攪拌I小時，過濾，獲得濾餅a和濾液a，濾餅a中加入質(zhì)量濃度10%氫氧化鈉水溶液在室溫下攪拌I小時進行水解,然后加入二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷萃取液并在室溫攪拌條件下加入質(zhì)量濃度20%鹽酸水溶液至不再有沉淀生成，過濾，獲得濾餅b和濾·液b，濾餅b即為cis-(IS, 4S)-鹽酸舍曲林，濾液a回收得到D-扁桃酸手性離子液體,循環(huán)使用；所述舍曲林和D-扁桃酸手性離子液體投料物質(zhì)的量之比為1:2~3 ;所述無水乙醇體積用量以舍曲林的質(zhì)量計為I~5ml/g。
【文檔編號】C07C211/42GK103570555SQ201310478862
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月14日
【發(fā)明者】裴文, 孫莉, 胡衛(wèi)雅, 陶榮哨 申請人:浙江工業(yè)大學