一種Vortioxetine的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的Vortioxetine的制備方法，包括以下步驟：（1）、式Ⅰ化合物在堿和催化劑的催化下與2,4-二甲基苯硫酚生成式Ⅲ化合物；（2）式Ⅲ化合物與哌嗪反應(yīng)得到產(chǎn)物Vortioxetine。本發(fā)明步驟簡單，原料便宜，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】 —種Vort i oxet i ne的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及Vort1xetine的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]Vort1xetine (1-[2_(2，4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪)為一種血清素再攝取抑制齊U，中國專利02819025用鄰二氯苯的二茂鐵絡(luò)合物與樹脂保護(hù)的哌嗪反應(yīng)得到中間體，再與2，4-二甲基苯硫酚反應(yīng)，然后通過光照解絡(luò)合、樹脂斷裂得到產(chǎn)品。該方法步驟長，需要用到二茂鐵等危險(xiǎn)有毒試劑，而且收率很低，最后一步反應(yīng)收率只有14%，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0003]中國專利02819025還提到類似物1-[2_(4_氯苯基硫基)苯基]_3_甲基哌嗪的合成，由2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺重氮化后與4-氯硫代苯酚銅反應(yīng)得到，但是收率很低，只有11%，也不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0004]中國專利200780022338采用在膦配體、鈀催化下2_溴碘苯(或1，2_ 二溴代苯)先與2，4-二甲基苯硫酚反應(yīng)，再與哌嗪(或保護(hù)的哌嗪)反應(yīng)得到產(chǎn)物。該方法需要用到昂貴的鈀催化劑和膦配體，成本比較高。
[0005]因此需要一種方便、成本低廉的制備Vort1xetine的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的就是提供一種新的Vort1xetine的制備方法。
[0007]該方法包括兩步反應(yīng)，或者一鍋法制備，包括以下步驟:
[0008](1)、式I化合物(其中X為溴、碘)在堿、銅鹽催化下與2，4- 二甲基苯硫酚發(fā)生烏爾曼反應(yīng)生成式III化合物，
[0009](2)、式III化合物與哌嗪再次發(fā)生烏爾曼反應(yīng)得到產(chǎn)物Vort1xetine。
[0010]或者步驟一反應(yīng)完后加入哌嗪繼續(xù)反應(yīng)得到Vort1xetine。
[0011]其中步驟一所示的式I化合物，X為溴、碘，優(yōu)選溴；所用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，優(yōu)選碳酸銫；所用催化劑為銅或銅鹽，包括碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、溴化銅、氯化銅、銅粉，優(yōu)選碘化亞銅、溴化亞銅；所用溶劑包括甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜、DMF，優(yōu)選二甲亞砜。
[0012]步驟二所示的式III化合物在堿、銅鹽催化下與哌嗪發(fā)生烏爾曼反應(yīng)得到產(chǎn)物Vort1xetine,再與溴化氫成鹽得到Vort1xetine氫溴酸鹽。所用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，優(yōu)選碳酸銫；所用催化劑為銅或銅鹽，包括碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、溴化銅、氯化銅、銅粉，優(yōu)選碘化亞銅、溴化亞銅；所用溶劑包括甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜、DMF，優(yōu)選二甲亞砜。
[0013]該兩步反應(yīng)液可以合并在一起反應(yīng)，步驟一反應(yīng)完全后不需分離，加入哌嗪后繼續(xù)反應(yīng)得到Vort1xetine,再成鹽得到Vort1xetine氫溴酸鹽。
[0014]本發(fā)明步驟簡單，原料便宜，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1是本發(fā)明的步驟示意圖。

【具體實(shí)施方式】
[0016]下面結(jié)合附圖進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】:
[0017]如圖1所示,本發(fā)明公開一種Vort1xetine的制備方法,包括以下步驟:
[0018](I)、式I化合物在堿和催化劑的催化下與2，4- 二甲基苯硫酚生成式III化合物:
[0019](2)式III化合物與哌嗪反應(yīng)得到產(chǎn)物Vort1xetine。
[0020]所述式I化合物中為X為溴、碘。
[0021]所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中的一種或其組合。
[0022]所用催化劑為碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、溴化銅、氯化銅、銅粉中的一種或其組合。
[0023]步驟(I)及(2 )所用溶劑為甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜、DMF中的一種。
[0024]實(shí)施例1
[0025]式III化合物的制備:
[0026]鄰二溴苯47.2g (0.20mol)、2，4-二甲基苯硫酚 28.3g (0.20mol)、碳酸鉀 20.7g(0.15mmol)、碘化亞銅2.4g (12.6mmol)于二甲亞諷(250ml)中100°C攬拌12h至反應(yīng)完全，加水(500ml )，乙酸乙酯(150ml X 3)提取，合并有機(jī)層，鹽水洗，干燥，濃縮至干得油狀物，放置后固化得棕黃色固體53.0g，收率90.3%。。
[0027]實(shí)施例2
[0028]Vort1xetine.HBr 的制備:
[0029]將式III化合物53.0g (0.18mol)、無水哌嗪 46.5g (0.54mmol)、碳酸鉀 13.8g(0.lOmmol)、碘化亞銅2.6g (13.7mmol)于二甲亞諷(300ml)中100°C攬拌1h至反應(yīng)完全，冷卻加水(500ml),乙酸乙酯(150ml X 3)提取，合并有機(jī)層，鹽水洗，干燥，過濾，濾液滴加40%氫溴酸至pH=l，加晶種攪拌，析出固體。過濾，乙酸乙酯(50mlX2)洗，烘干得類白色固體56.7g，收率82.7%。
[0030]實(shí)施例3
[0031]鄰二溴苯47.2g (0.20mol)、2，4-二甲基苯硫酚 28.3g (0.20mol)、碳酸銫 78.2g(0.24mmol)、碘化亞銅4.7g(24.6mmol)于二甲亞諷(400ml)中10CTC攬拌12h后反應(yīng)完全，加入無水哌嗪51.7g (0.60mol)100°C繼續(xù)攪拌12h至反應(yīng)完全。冷卻加水(1200ml)，乙酸乙酯(200ml X 3)提取，合并有機(jī)層，鹽水洗，干燥，過濾，濾液滴加40%氫溴酸至pH=l，加晶種攪拌，析出固體。過濾，乙酸乙酯(100ml X 2)洗，烘干得類白色固體64.4g，收率84.8%。
【權(quán)利要求】
1.一種Vort1xetine的制備方法,其特征在于,包括以下步驟: (1)、式I化合物在堿和催化劑的催化下與2，4-二甲基苯硫酚生成式III化合物； (2)式III化合物與哌嗪反應(yīng)得到產(chǎn)物Vort1xetine。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Vort1xetine的制備方法,其特征在于,所述式I化合物中為X為溴、碘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Vort1xetine的制備方法,其特征在于,所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中的一種或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Vort1xetine的制備方法,其特征在于,所用催化劑為碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、溴化銅、氯化銅、銅粉中的一種或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的Vort1xetine的制備方法,其特征在于,步驟(I)及(2)所用溶劑為甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜、DMF中的一種。
【文檔編號】C07D295/096GK104447621SQ201310426201
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:上海華飛醫(yī)藥科技有限公司