精神分裂癥致病基因及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及基因【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及精神分裂癥致病基因，如序列表中序列1-1280所示。由序列表中任一序列表的基因編碼的蛋白質(zhì)。序列表中任一序列表的基因作為檢測探針或引物的靶位。通過篩查，確定了導(dǎo)致精神分裂癥的基因突變，為下一步研制治療精神分裂癥的方法及藥物提供了研究的基礎(chǔ)和方向，在人類疾病研究治療史上，是具有劃時代意義的。
【專利說明】精神分裂癥致病基因及用途
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及基因【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及精神分裂癥致病基因，還涉及所述精神分裂癥致病基因的用途。
[0002]【背景技術(shù)】
精神分裂癥的病因與遺傳有關(guān)，以思維、情感、行為間互不協(xié)調(diào)為特征，其患病率約為1%，嚴(yán)重制約了社會安定與發(fā)展。其臨床表現(xiàn)以思維，情感，行為紊亂為主，常伴有感知覺異常。精神分裂癥的患病率一般約為0.55%,這也與調(diào)查時間與對象有關(guān)(如:中國0.413%，美國0.51%,倫敦某地區(qū)5.3%，帕勞1.99%新西蘭0.97%，西班牙0.30%,愛爾蘭0.39%)，此差異可能源于其致病基因頻率時間、地域，人種以及與環(huán)境相互作用的差異。
[0003]①家系調(diào)查Tsuang等(1985 )將332例精神分裂癥患者的一級親屬與318例無精神癥狀的外科手術(shù)患者的一級親屬進(jìn)行了對比，前者一級親屬患病率為3.7% +0.7，而后者一級親屬的患病率只有0.2%+0.2。②雙生子研究Onstad S (1991)對患精神分裂癥的31對單卵雙生子與28對雙卵雙生子進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)單卵雙生子的同病率為48%，而雙卵雙生子的同病率僅為4%。③寄養(yǎng)子研究Heston (1966)對比了 47例生母是精神分裂癥，和50例精神正常父母的寄養(yǎng)子女，生后一個月就與父母分開，成年后前組有5例精神分裂癥，4例智力缺陷，22例病態(tài)人格；而對照組僅有9例病態(tài)人格，無精神分裂癥與智力缺陷者。
[0004]上述大量家系調(diào)查、雙生子與寄養(yǎng)子研究，結(jié)果均顯示精神分裂癥病因與遺傳基因密切相關(guān)，表現(xiàn)為多基因 遺傳模式。但現(xiàn)有技術(shù)中，并沒有相關(guān)的文章或?qū)＠杜c精神分裂癥相關(guān)的致病基因，為檢測及治療提供參考。
[0005]
【發(fā)明內(nèi)容】

為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)中沒有精神分裂癥相關(guān)致病基因記載的問題，本發(fā)明提供了一系列與精神分裂癥相關(guān)的致病基因。
[0006]本發(fā)明還提供了上述精神分裂癥致病基因的用途。
[0007]本發(fā)明是通過以下措施實現(xiàn)的:
精神分裂癥致病基因，其特征是如序列表中序列1-1280所示。
[0008]以序列I為例，描述序列表中各個數(shù)字及英文表示的含義如下:
chrl:63881552 (起點) 63881552 (終點)rs4630153 (單核苷酸多態(tài)
性編號)exonic (外顯子)nonsynonymous (錯義突變)SNV (單個核苷酸變異)
NM_013339 (Gen Bank中的編號):c.C911T (第911個堿基由C變異成T):p.S304F (對應(yīng)的第304個氨基酸由S變異為F)。
[0009]序列表中每個序列中都是按照上述規(guī)律進(jìn)行編輯的，雖然不符合《核苷酸和或氨基酸序列表和序列表電子文件標(biāo)準(zhǔn)》中的規(guī)定，但為了減小篇幅和利于審查，本發(fā)明人認(rèn)為上述序列表的撰寫方式，也足以表明各序列表的特征，更加方便審查員審查。
[0010]由序列表中任一序列表的基因編碼的蛋白質(zhì)。
[0011]序列表中任一序列表的基因作為檢測探針或引物的靶位。[0012]應(yīng)用序列表中所述核酸作為探針或引物檢測生物學(xué)樣品，或者應(yīng)用設(shè)計成在擴(kuò)增后將得到包含該突變的片段的引物對擴(kuò)增該生物學(xué)樣品并進(jìn)行檢測的步驟。
[0013]一種篩選或評估藥物的方法，包括對攜帶序列表中任一項所述突變基因的細(xì)胞，組織，器官或動物個體給予一種或多種藥物，并評估其一個或多個指示精神分裂癥狀況的指標(biāo)，以指示疾病改善狀況。
[0014]致病基因是一種資源，對疾病的基因診斷、預(yù)防、藥物靶點開發(fā)、基因治療等均有重要意義。而基因?qū)＠麚屪⑹且粓鰵埧岬膰H戰(zhàn)爭，基因?qū)＠馕吨薮蟮慕?jīng)濟(jì)效益，是每個國家的“必奪之地”。我國有十四億多人口，其中精神分裂癥患者多達(dá)上千萬，嚴(yán)重影響了國家發(fā)展與社會安定，克隆精神分裂癥的易感基因，改善人民健康，不管是現(xiàn)在還是未來，意義都十分重大。
[0015]本發(fā)明的有益效果:
通過篩查，確定了導(dǎo)致精神分裂癥的基因突變，為下一步研制治療精神分裂癥的方法及藥物提供了研究的基礎(chǔ)和方向，在人力疾病研究治療史上，是具有劃時代意義的。
【具體實施方式】
[0016]如序列表中序列1-1280所示，給出了與精神分裂癥相關(guān)度密切的染色體中外顯子的錯義突變、缺失或插入突變。
[0017]全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(whole genome association study WGAS):全基因組連鎖與關(guān)聯(lián)分析，是用一套覆蓋全基因組的遺傳標(biāo)記，探測與易感基因在家系或群體的共分離，是一種客觀方法，不以任何假說為依托，仍是當(dāng)前對致病相關(guān)基因識別、鑒定的主要方法之一。2011年山東省政府采納了我們的建議，終于將“精神疾病致病基因定位與克隆技術(shù)”列入了山東省“十二五”科學(xué)技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要；對于精神分裂癥這類多基因疾病，通常是先行全基因組掃描(genome scan ning);將疾病相關(guān)位點定位于染色體某個區(qū)域,然后再行候選基因策略或連鎖不平衡分析，確定致病基因位點。已歷經(jīng)了十幾年艱苦卓絕的不懈努力，我們用ABI Linkage Mapping Set version 2.5全基因組微衛(wèi)星遺傳標(biāo)記(400位點),和Affymetrix Genome-ffide Human SNP Array 6.0 高密度基因芯片(906，600 個 SNP 位點)結(jié)合DNA混合方法(DNA pooling technology)先后完成了 986例精神分裂癥，124慢性精神分裂癥，119例隔離人群精神分裂癥，89例家系兒童精神分裂癥，92例兒童精神分裂癥的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了一系列的關(guān)聯(lián)基因。
[0018]外顯子測序:外顯子測序(也稱目標(biāo)外顯子組捕獲)是指利用序列捕獲技術(shù)將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進(jìn)行高通量測序的基因組分析方法。是一種選擇基因組的編碼序列的高效策略，對研究已知基因的SNP、Indel等具有較大的優(yōu)勢。外顯子(expressed region)是真核生物基因的一部分,它在剪接(Splicing)后仍會被保存下來，并可在蛋白質(zhì)生物合成過程中被表達(dá)為蛋白質(zhì)。外顯子是最后出現(xiàn)在成熟RNA中的基因序列，又稱表達(dá)序列。既存在于最初的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中，也存在于成熟的RNA分子中的核苷酸序列。在人類基因中大約有180，000外顯子，占人類基因組的1%，約30MB。我們挑選了 30例住院的典型精神分裂癥患者(同時以30例正常人作為對照)這些患者均具備典型，重型，慢性，并且一級親屬中有精神分裂癥患者。與此同時，挑選了兩個精神分裂癥高發(fā)家系的全部成員，對這些樣本進(jìn)行了全基因組外顯子測序。最后，系統(tǒng)，全面，聯(lián)系的進(jìn)行了分析，參考了共性寓于個性之中的原理，分析了我們所有精神分裂癥關(guān)聯(lián)基因的結(jié)果與外顯子測序的發(fā)現(xiàn)的突變基因，找出山東省精神分裂癥所共有的基因以及這些基因的變突并申請基因?qū)＠?。本發(fā)明涉及一些精神分裂癥致病基因的新突變， 以及將來他們在精神分裂癥診斷，治療，藥物靶點設(shè)計，產(chǎn)前篩查，優(yōu)生優(yōu)育等方面的用途。
【權(quán)利要求】
1.精神分裂癥致病基因，其特征是如序列表中序列1-1280所示。
2.由權(quán)利要求1中的任一序列表的基因編碼的蛋白質(zhì)。
3.權(quán)利要求1中 的任一序列表的基因作為檢測探針或引物的靶位。
【文檔編號】C07K14/47GK103468708SQ201310417370
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月13日
【發(fā)明者】陳剛, 陳星
申請人:陳剛