4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及通式(Ⅰ)的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉類化合物，具體涉及一種6位有四元雜環(huán)取代的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉類化合物，及其制備方法和在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物通過體外EGFR激酶抑制活性和抗腫瘤活性測試，結(jié)果顯示，所述的化合物具有良好的EGFR激酶抑制活性和抗腫瘤活性，可進(jìn)一步制備抗腫瘤藥物，尤其是抗酪氨酸激酶功能失調(diào)所致的相關(guān)腫瘤的藥物。(Ⅰ)
【專利說明】4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物及其 制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及新的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉 類化合物，制備方法和應(yīng)用。具體涉及一種6位有四元雜環(huán)取代的4-(3-氯-4-氟苯基氨 基）-7-甲氧基-喹唑啉類化合物，及其制備方法和在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 報(bào)道顯示，惡性腫瘤已成為嚴(yán)重危害人民生命健康的常見病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世 界每年約有2000萬的新發(fā)病例；我國每年的新發(fā)病例約為160-200萬，死亡130萬。統(tǒng)計(jì) 顯示，由于腫瘤早期具有轉(zhuǎn)移的能力，臨床確診的原發(fā)腫瘤患者中約50%的患者已產(chǎn)生遠(yuǎn) 位轉(zhuǎn)移，且腫瘤細(xì)胞増長快、易變異，從而產(chǎn)生多藥耐藥，導(dǎo)致化療失敗，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)，其中 90%以上與腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥相關(guān)。目前臨床實(shí)踐應(yīng)用的抗腫瘤藥物遠(yuǎn)不能滿足治療的 要求。
[0003] 研究顯示，酪氨酸激酶受體是參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)化的細(xì)胞膜上的跨膜蛋白。它們擁 有控制諸如細(xì)胞生長，變異，血管生成和抑制細(xì)胞凋亡等重要功能的生長因子信號，從細(xì)胞 表面?zhèn)鞯郊?xì)胞內(nèi)。其中一類的酪氨酸激酶受體是表皮生長因子受體（EGFR)酪氨酸激酶，該 些受體在許多人體腫瘤中過度表達(dá)，如腦、肺、腎、肝、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭頸部、食道、前 列腺、結(jié)腸、卵巢、子宮頸或甲狀腺。
[0004] EGFR表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞，它和其配體EGF結(jié)合后，激活細(xì)胞漿部分的激酶，導(dǎo)致 EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通過不同的信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào) 控腫瘤細(xì)胞的增值、分化、凋亡等。因此，有關(guān)EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑能阻斷癌細(xì)胞增 值，轉(zhuǎn)移等相關(guān)的EGFR信號傳導(dǎo)，從而達(dá)到臨床治療腫瘤的目的。
[0005] 目前市場上有兩種EGFR激酶抑制劑，其中，吉非替尼（易瑞沙）在2003年被美國 FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療；鹽酸厄洛替尼(特羅凱)在2004年被美國FDA批準(zhǔn) 用于晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的治療。
[0006] 盡管上述兩種EGFR激酶抑制劑顯示有較好的療效，但不斷增長的抗藥性，以及治 療人群個(gè)體之間的差異，迫使人們不斷去研究和發(fā)展新的安全有效的小分子化合物用以抑 制EGFR激酶。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供具有良好抗腫瘤活性的新的4-(3-氯-4-氟苯基氨 基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，具體涉及一種6位有四元雜環(huán)取代的4- (3-氯-4-氟苯基 氨基）-7-甲氧基-喹唑啉類化合物。
[0008] 本發(fā)明的另一目的是提供上述4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7_甲氧基-喹唑啉化 合物的制備方法，尤其涉及制備6位有四元雜環(huán)取代的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧 基-喹唑啉類化合物的方法。
[0009] 本發(fā)明的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物具有下述通式 (I)的結(jié)構(gòu)：

【權(quán)利要求】
1. 4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物 為6位有四元雜環(huán)取代的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，具有通式 (I)的結(jié)構(gòu)，
X = CH2 或 0 或 S 或 SO 或 S02， Y = CH2 或 0 或 S 或 SO 或 S02， 札=OH 或 0CH3 或 F 或 NH2 或 NHBoc， R2 = Η 或 F。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特 征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物1，
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特 征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物2，
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特 征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物3，
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特 征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物4，
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特 征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物5，
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特 征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物6，
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特 征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物7，
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特 征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物8，
8 〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物9，
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物10，
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物11，
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物為是有下述結(jié)構(gòu)的化合物12，
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物13，
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物14，
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物15，
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物16，
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物為是有下述結(jié)構(gòu)的化合物17，
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物18，
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物為具有下述結(jié)構(gòu)的化合物19，
19 。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物20，
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物21，
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其 特征在于，所述的化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物22，
24. 權(quán)利要求1的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-喹唑啉化合物在制備治療惡 性腫瘤藥物中的用途。
25. 按權(quán)利要求24的用途，其特征在于，所述的惡性腫瘤是酪氨酸激酶功能失調(diào)所致 的相關(guān)腫瘤，選自腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸部癌癥、 食道癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮頸癌或甲狀腺癌。
【文檔編號】C07D491/107GK104119351SQ201310152320
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年4月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月27日
【發(fā)明者】董肖椿, 趙偉利, 趙鳳, 林趙虎, 王 鋒, 陸秀宏, 王雯, 趙逸超, 董潛, 李劍 申請人:復(fù)旦大學(xué)