一種抗癌藥物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗癌藥物吉非替尼的合成新方法。本發(fā)明以4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈為原料，經(jīng)保險粉還原并與鹽酸成鹽，再與N,N－二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應得到縮合產(chǎn)物后，再與3-氯-4-氟苯胺成環(huán)后得吉非替尼。本發(fā)明所選用的起始原料廉價易，并簡化了合成路線，大大提高了原料利用率和總產(chǎn)率。反應所得中間體多是用重結晶方法進行提純，或直接進行下一步反應，產(chǎn)率高，反應過程產(chǎn)生的三廢少，成本低廉有利于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】一種抗癌藥物的制備方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及抗肺癌藥物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)新的制備方法。

【背景技術】
[0002]本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑吉非替尼的的合成。吉非替尼結構如下:

【權利要求】
1.一種抗癌藥物吉非替尼的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 第一步，在30~90°C反應溫度下，以4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈(2)為起始原料，經(jīng)連二亞硫酸鈉還原得到2-胺基-4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)苯臆，并與鹽酸成鹽得到2-胺基-4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)苯臆鹽酸鹽(3)； 第二步，在70~110°C反應溫度下，將第一步反應所得產(chǎn)物2-胺基-4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)苯腈鹽酸鹽(3)與#，#_ 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)反應得到縮合產(chǎn)物Y -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-嗎啡啉丙氧基)苯基)-#，#- 二甲基甲酰胺亞胺(4); 第三步，在90~130°C反應溫度下，將第二步反應所得產(chǎn)物Y -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-嗎啡啉丙氧基)苯基)-#，#_ 二甲基甲酰胺亞胺(4)與3-氯-4-氟苯胺反應得到吉非替尼(I)。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種抗癌藥物吉非替尼的制備方法，其特征在于所述的第一步2-胺基-4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)苯臆鹽酸鹽(3)的制備中，所述制備反應是在溶劑為含水10%~90%的二氧六環(huán)溶液或含水10%~90%的四氫呋喃溶液中進行；連二亞硫酸鈉用量為4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)-2-硝基苯腈(2)摩爾數(shù)的I~10倍；所述的2-胺基-4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)苯腈與鹽酸成鹽反應是在溶劑為甲醇，乙醇或異丙醇中進行。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種抗癌藥物吉非替尼的制備方法，其特征在于所述的第二步y(tǒng) -(2-腈基-5-甲氧基-4-(3-嗎啡啉丙氧基)苯基)-N,N- 二甲基甲酰胺亞胺(4)的制備，所述制備反應是 在溶劑為苯，甲苯，二甲苯或兩種及兩種以上的混合溶劑中進行；#，#- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)的用量為2-胺基-4-甲氧基-5-(3-嗎啡啉丙氧基)苯腈鹽酸鹽摩爾數(shù)的I~10倍。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種抗癌藥物吉非替尼的制備方法，其特征在于所述的第三步吉非替尼(I)的制備中，所述制備反應是在溶劑為乙酸或丙酸中進行；3_氯-4-氟苯胺用量為# - (2-腈基-5-甲氧基-4- (3-嗎啡啉丙氧基)苯基)-Ar,N- 二甲基甲酰胺亞胺(4)摩爾數(shù)的I~3倍。
【文檔編號】C07D239/94GK104072426SQ201310102673
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年3月28日 優(yōu)先權日:2013年3月28日
【發(fā)明者】陳矛, 朱少璇, 黃小光 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠