維拉佐酮及其鹽酸鹽、中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種維拉佐酮及其鹽酸鹽的制備方法，具體公開一種如式II所示的5-[4-[4-[(5-取代-3-吲哚)-1-硫代丁基]-哌嗪基]苯并呋喃衍生物及其作為中間體用來制備維拉佐酮及其鹽酸鹽的方法。本發(fā)明總反應(yīng)路線短，原料廉價(jià)易得，各步反應(yīng)條件溫和，總收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】維拉佐酮及其鹽酸鹽、中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種維拉佐酮及其鹽酸鹽、中間體的制備方法，具體涉及一種如式II所示的5-[4-[4-[(5-取代-3-吲哚)-1-硫代丁基]-哌嗪基]苯并呋喃衍生物及其作為中間體用來制備維拉佐酮及其鹽酸鹽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸維拉佐酮(如下式I所示)，化學(xué)名為5- [4- [4- [ (5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基]苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽(又稱維拉佐酮鹽酸鹽)，是一種結(jié)合了 5-HT再攝取抑制(SSRI)和5-HT1A受體拮抗雙重作用的新型抗抑郁藥物，具有不影響性功能或?qū)е麦w重增加的特點(diǎn)。該藥是由Trovis Pharma LLC公司研制，于2011年I月21日經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市(商品名Viibryd)，用于治療成人重度抑郁癥。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.如下式II所示的5-[4-[4-[(5-取代-3-吲哚)-1-硫代丁基]-哌嗪基]苯并呋喃衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式II化合物，其特征在于，R1優(yōu)選為氯、溴、甲酰胺基或氰基，R優(yōu)選為甲氧基、乙氧基或氨基。
3.權(quán)利要求1所述的式II化合物的制備方法，其特征在于，以5取代吲哚衍生物V為起始原料，經(jīng)與丁烯酮在有機(jī)溶劑中進(jìn)行Michael加成反應(yīng)得5_(3_氧代丁基)吲哚衍生物III，然后III再在有機(jī)溶劑中與(5-哌嗪基)苯并呋喃衍生物IV和S進(jìn)行Willgerodt-Kindler反應(yīng)即得式II,具體反應(yīng)式如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自:甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯 、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一種或多種，或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于,所述Willgerodt-Kindler反應(yīng)中還添加有對甲苯磺酸或三乙胺催化劑。
6.一種維拉佐酮及其鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，以式II為中間體合成維拉佐酮及其鹽酸鹽，反應(yīng)式如下:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，進(jìn)一步，維拉佐酮與氯化銨在有機(jī)溶劑中反應(yīng)成鹽，即得維拉佐酮鹽酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述脫硫反應(yīng)是指式II在有機(jī)溶劑中與雷尼鎳反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述氨解是指將化合物溶于有機(jī)溶劑中，冰浴冷卻，攪拌下再向該反應(yīng)液中通入氨氣進(jìn)行反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求根據(jù)權(quán)利要求7、8或9所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自:甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一種或多種，或它們的 混合物。
【文檔編號】C07D405/12GK104016972SQ201310066118
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2013年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月1日
【發(fā)明者】黃金文, 潘俊芳 申請人:上海和臣醫(yī)藥工程有限公司