用于預(yù)防或治療中風(fēng)的苯基氨基甲酸酯化合物的制作方法
【專利摘要】提供一種苯基氨基甲酸酯化合物、一種用于治療和/或預(yù)防中風(fēng)的組合物、一種治療和/或預(yù)防中風(fēng)的方法、以及所述苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療和/或預(yù)防中風(fēng)中的用途，所述組合物包含所述苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，所述方法包括向需要中風(fēng)治療的患者施用所述苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利說明】用于預(yù)防或治療中風(fēng)的苯基氨基甲酸酯化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]提供一種苯基氨基甲酸酯化合物、一種用于治療和/或預(yù)防中風(fēng)的組合物、一種治療和/或預(yù)防中風(fēng)的方法、以及所述苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療和/或預(yù)防中風(fēng)中的用途，所述組合物包含所述苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，所述方法包括向需要中風(fēng)治療的患者施用所述苯基氨基甲酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。

【背景技術(shù)】
[0002]全世界每年大約一千五百萬人患中風(fēng)，這導(dǎo)致死亡或感覺運(yùn)動缺陷以及其它缺陷。在工業(yè)化世界中，中風(fēng)仍然是落后于心臟病以及癌癥的第三最常見的死亡原因。有兩類中風(fēng):一類是由血凝塊引起的缺血性中風(fēng)，所述血凝塊阻礙或阻止血液流動；另一類是由出血進(jìn)入腦部內(nèi)或周圍引起的出血性中風(fēng)。
[0003]缺血性中風(fēng)在工業(yè)化國家中是所有死亡的大約三分之一的原因并且在超過45的年齡的成年人中是嚴(yán)重長期殘疾的主要原因。顯然對治療急性缺血性中風(fēng)的藥物療法存在需要。關(guān)于中風(fēng)機(jī)制以及在中風(fēng)之后發(fā)生的級聯(lián)事件的大量見解已經(jīng)被獲得；還有對神經(jīng)元損傷以及細(xì)胞死亡的改進(jìn)的理解。
[0004]缺血性中風(fēng)的三種主要機(jī)制是血栓形成、栓塞、以及全身灌注不足(具有作為結(jié)果而產(chǎn)生的缺血以及缺氧)。在這些類型的中風(fēng)中的每種中，因?yàn)槿狈?yīng)到其中的血液而死亡的腦部區(qū)域被稱為梗死。由已經(jīng)在腦動脈的壁上形成的血栓引起的腦動脈阻塞通常被稱為“腦血栓形成”。在腦栓塞中，阻塞腦動脈的閉塞材料產(chǎn)生于循環(huán)的下游(例如，栓塞物從心臟被運(yùn)送到腦動脈)。因?yàn)楹茈y識別中風(fēng)是由血栓形成引起還是由栓塞引起，術(shù)語“血栓栓塞”被使用以覆蓋這兩種類型的中風(fēng)。全身灌注不足可以因?yàn)樯叩难樗崴?、減少的血細(xì)胞比容、低血壓、或心臟不能充分地泵送血液而產(chǎn)生。
[0005]此外，興奮性氨基酸受體的過度或不適當(dāng)刺激通過作為興奮性中毒已知的機(jī)制的方式導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷或損失。因此興奮性氨基酸興奮性中毒已經(jīng)涉及大量神經(jīng)性疾病的病理生理學(xué)，比如中風(fēng)、腦缺血以及脊髓創(chuàng)傷等等。
[0006]當(dāng)中風(fēng)的癥狀持續(xù)少于24小時(shí)并且患者完全恢復(fù)時(shí)，患者被認(rèn)為已經(jīng)經(jīng)歷短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)。TIA的癥狀是語言、視力、感覺、或運(yùn)動的暫時(shí)性損害。例如，因?yàn)門IA通常被認(rèn)為是全面中風(fēng)的前奏，已經(jīng)患過TIA的患者是用抗凝劑(例如，香豆素、以及肝素)或抗血小板劑(比如阿司匹林以及噻氯匹啶)的預(yù)防性中風(fēng)療法的候選人。然而，在大約20%到40%的具有中風(fēng)的患者中，潛在的病因?qū)W沒有被建立(稱為“隱原性的”、“不確定的”、或“待定的”中風(fēng))。
[0007]因此，存在對可有效治療所有類型的中風(fēng)即缺血性中風(fēng)以及出血性中風(fēng)兩者的療法的需要。
[0008]發(fā)明概述
[0009]實(shí)施方案提供有機(jī)化合物即苯基氨基甲酸酯化合物。更特別地，實(shí)施方案涉及以下化學(xué)式I的苯基氨基甲酸酯化合物；其外消旋體、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體、其對映異構(gòu)體的混合物、或其非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述化合物對中風(fēng)具有顯著優(yōu)良的治療和/或預(yù)防效果以及非常低的毒性。因此，式I的化合物可用作用于治療和/或預(yù)防中風(fēng)的藥物:
[0010][化學(xué)式I]

【權(quán)利要求】
1.一種用于預(yù)防或治療中風(fēng)的藥物組合物，所述藥物組合物包含由化學(xué)式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分: [化學(xué)式I]
其中 X是鹵素； η是從I到5的整數(shù)； Rl是直鏈或支鏈的C1-C4烷基；
A是氫或由
代表的氨基甲酰基衍生物；
B是氫、由
代表的氨基甲?；苌铩⑷榛坠柰榛?、三烷基芳基甲硅
烷基(其中烷基和芳基的總數(shù)目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組，并且每個芳基獨(dú)立地選自由C5-C8芳基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌铮徊⑶? R2和R3可以彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、以及芐基組成的組。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是I或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基、或丁基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?；
B是氫、由
代表的氨基甲?；苌?、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅
烷基(TES)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌铮徊⑶? R2和R3彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、二環(huán)庚烷基、以及芐基組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物選自由以下組成的組: 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羥基丙基-2-N-二環(huán)[2,2,1]庚燒氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、1-(2-氟苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羥基丙基-1-氨基甲酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述化合物呈外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、或非對映異構(gòu)體的混合物的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中風(fēng)是缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)。
6.一種用于預(yù)防或治療中風(fēng)的由化學(xué)式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽: [化學(xué)式1]
其中 X是鹵素； n是從1到5的整數(shù)； Rl是直鏈或支鏈的C1-C4烷基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?； B是氫、由
代表的氨基甲?；苌铩⑷榛坠柰榛?、三烷基芳基甲硅烷基(其中烷基和芳基的總數(shù)目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組，并且每個芳基獨(dú)立地選自由C5-C8芳基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌铮徊⑶? R2和R3可以彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、以及芐基組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是I或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基、或丁基；A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?； B是氫、由
代表的氨基甲酰基衍生物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅
烷基(TES)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌?；并且 R2和R3彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、二環(huán)庚烷基、以及芐基組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下組成的組: 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羥基丙基-2-N-二環(huán)[2,2,1]庚燒氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)- 2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基)-1_羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羥基丙基-1-氨基甲酸酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求6到8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物呈外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、或非對映異構(gòu)體的混合物的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求6到8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述中風(fēng)是缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)。
11.由化學(xué)式I代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于預(yù)防或治療中風(fēng)的藥物中的用途: [化學(xué)式I]
其中 X是鹵素； η是從I到5的整數(shù)； Rl是直鏈或支鏈的C1-C4烷基；
A是氫或由
代表的氨基甲?；苌铮籅是氫、由
代表的氨基甲酰基衍生物、三烷基甲硅烷基、三烷基芳基甲硅烷基(其中烷基和芳基的總數(shù)目是三)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組，并且每個芳基獨(dú)立地選自由C5-C8芳基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌?；并且 R2和R3可以彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、以及芐基組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是I或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基、或丁基；
A是氫或由
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氫、由
代表的氨基甲?；苌?、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅
烷基(TES)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨(dú)立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組； A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌?；并且 R2和R3彼此相同或不同，并且獨(dú)立地選自由氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、二環(huán)庚烷基、以及芐基組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述化合物選自由以下組成的組: 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 l-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1-羥基丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-1_羥基丙基-2-N-二環(huán)[2，2，1]庚焼氨基甲酸酯、1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基)-2-羥基丙基-1-N-芐基氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6- 二氯苯基)-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基)-1_羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基)-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2, 3- 二氯苯基)-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1-(2,3- 二氯苯基)-2_羥基丙基-1-氨基甲酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求11到13中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物呈外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、或非對映異構(gòu)體的混合物的形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求11到13中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述中風(fēng)是缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)。
【文檔編號】C07C271/12GK104136415SQ201280070738
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月27日
【發(fā)明者】崔溶文 申請人:比皮艾思藥物研發(fā)有限公司