用于治療疾病和紊亂的肽類似物的制作方法
【專利摘要】具有選自以下之序列的肽：SEQ?ID?NO：11、SEQ?ID?NO：12、SEQ?ID?NO：13、SEQ?ID?NO：14、SEQ?ID?NO：15、SEQ?ID?NO：16、SEQ?ID?NO：17和SEQ?ID?NO：18。所述肽用于治療I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征或肥胖，或者治療食欲抑制，或者用于減輕胰島素耐受，或者用于降低不期望的高空腹血清葡萄糖水平，或者用于降低不期望的高峰值血清葡萄糖水平，或者用于降低不期望的高峰值血清胰島素水平，或者用于減少對葡萄糖耐受測試的不期望之巨大響應(yīng)。
【專利說明】用于治療疾病和紊亂的肽類似物
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求2011年11月2日提交的美國臨時申請序列號61/554，771和2011年12月21日提交的美國臨時申請序列號61/578，620以及2012年11月2日提交的美國申請?zhí)?3/667，578的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，所有這些申請的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本文公開的實施方案涉及降鈣素的模擬物，并且更特別地涉及其在治療多種疾病和紊亂(包括但不限于糖尿病(I型和II型)、體重超標(biāo)(excess bodyweight)、過量食物消耗(excessive food consumption)和代謝綜合征)、調(diào)節(jié)血糖(blood glucose)水平、調(diào)節(jié)對葡萄糖耐受測試的響應(yīng)、調(diào)節(jié)食物攝取、治療骨質(zhì)疏松和治療骨關(guān)節(jié)炎中的用途。
【背景技術(shù)】
[0004]世界范圍內(nèi)存在大約2.5億糖尿病患者，并且這個數(shù)字預(yù)計在下一個二十年中翻倍。該人群中超過90%患有2型糖尿病(type2diabetes mellitus, T2DM)。據(jù)估計，目前受T2DM影響或處于前述明顯的T2DM階段的人中僅50-60%被診斷。
[0005]T2DM是異質(zhì)性疾病(heterogeneous disease),其特征在于碳水化合物和脂肪代謝的異常。T2DM的誘因是多因素的并且包括影響β細胞功能和組織(例如肌肉、肝、胰腺和脂肪組織)中胰島素敏感性的遺傳和環(huán)境要素二者。結(jié)果，觀察到胰島素分泌受損以及相應(yīng)地β細胞功能持續(xù)下降和慢性胰島素抗性。內(nèi)分泌胰腺無力補償外周胰島素耐受導(dǎo)致高血糖和臨床糖尿病的發(fā)作?，F(xiàn)在認(rèn)為胰島素介導(dǎo)之葡萄糖攝取的組織耐受是T2DM的主要病理生理決定因素。
[0006]最優(yōu)的T2DM干預(yù)的成功標(biāo)準(zhǔn)是血糖水平的降低，其可以是長期的血糖水平降低和食物攝取后對高葡萄糖水平耐受能力的增加二者，通過較低的峰值葡萄糖水平和更快的清除率描述。這兩種情況下均對β細胞胰島素輸出和功能施加較少負擔(dān)。
[0007]I型糖尿病特征在于失去響應(yīng)食物攝取產(chǎn)生胰島素的能力，并且因此不能將血糖調(diào)節(jié)至正常生理水平。
[0008]骨的物理結(jié)構(gòu)可以受到多種因素(包括疾病和損傷)的危害。最常見的骨疾病之一是骨質(zhì)疏松，其特征在于骨組織的低骨量和結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致特別是髖、脊柱和腕的骨脆性和骨折易感性增加。當(dāng)存在不平衡使得骨吸收(bone resorption)的速率超過骨形成的速率時，骨質(zhì)疏松發(fā)生。施用有效量的抗再吸收劑(ant1-resorptive agent)(例如降鈣素)已經(jīng)示出防止骨的再吸收。
[0009]炎性或退行性疾病(包括關(guān)節(jié)的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,0A)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)或幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(juvenile rheumatoidarthritis, JRA)以及包括自身免疫應(yīng)答導(dǎo)致的炎癥，例如狼瘡(lupus)、強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS )或多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS))可由于疼痛和關(guān)節(jié)破壞導(dǎo)致可動性的大幅喪失。關(guān)節(jié)內(nèi)覆蓋并緩沖骨的軟骨可以隨時間降解，因此不期望地允許兩塊骨的直接接觸，這可在關(guān)節(jié)的運動期間限制一塊骨相對于另一塊的運動和/或引起一塊對另一塊的損害。緊挨軟骨之下的軟骨下骨也可以降解。施用有效量的抗再吸收劑(例如降鈣素)可以防止骨的再吸收。
[0010]概述
[0011]本文公開了降鈣素模擬物。
[0012]根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了具有選自以下序列的肽:SEQ ID NO =IUSEQIDNO:12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO:14、SEQ IDNO: 15, SEQ ID NO:17 和 SEQ ID NO:18。
[0013]根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了方法，其包括向患者施用有效量的選自以下的肽:SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO:15 和 SEQ IDNO:17,以影響所述患者的重量減輕 。
[0014]根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了方法，其包括向患者施用有效量的選自以下的肽:SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO:15 和 SEQ IDNO:17,以影響所述患者的餐后血糖控制。
[0015]根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了方法，其包括向患者施用有效量的選自以下的肽:SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO:15 和 SEQ IDNO:17,以影響所述患者的血糖控制的改善。
[0016]根據(jù)本文舉例說明的一些方面，公開了方法，其包括向患者施用有效量的具有序列 QSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANXaaXaaa 之 SEQ ID NO:18 的肽，從而減少所述患者的骨吸收和軟骨降解的至少一個。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]將參考附圖進一步解釋本文公開的實施方案，所述附圖舉例說明了本文公開的實施方案的原理。
[0018]圖1A、圖1B、圖1C和圖1D示出長期經(jīng)口鮭魚降鈣素(salmon calcitonin，“sCT”)相對于經(jīng)口 UGP302施用對DIO大鼠的體重和食物攝取的作用，如在實施例1中測量的；
[0019]圖2A和圖2B示出經(jīng)口 sCT相對于經(jīng)口 UGP302對DIO大鼠中OGTT期間葡萄糖耐受的作用，如在實施例1中測量的；
[0020]圖3示出經(jīng)口 sCT相對于經(jīng)口 UGP302對DIO大鼠空腹血糖的作用，如在實施例1中測量的；
[0021]圖4A和圖4B示出了經(jīng)口 sCT相對于經(jīng)口 UGP302對在實施例2中觀察的DIO大鼠在第一劑量下之體重和食物攝取的作用；
[0022]圖5A和圖5B示出了經(jīng)口 sCT相對于經(jīng)口 UGP302對在實施例2中觀察的DIO大鼠在第二劑量下之體重和食物攝取的作用；
[0023]圖6A和圖6B示出了經(jīng)口 sCT相對于經(jīng)口 UGP302對在實施例2中觀察的DIO大鼠在第三劑量下之體重和食物攝取的作用；
[0024]圖7A和圖7B示出經(jīng)口 sCT相對于經(jīng)口 UGP302在第一劑量下對DIO大鼠中OGTT期間之葡萄糖耐受的作用，如在實施例2中測量的；
[0025]圖8A和圖8B示出經(jīng)口 sCT相對于經(jīng)口 UGP302在第二劑量下對DIO大鼠中OGTT期間之葡萄糖耐受的作用，如在實施例2中測量的；[0026]圖9A、圖9B、圖9C、圖9D、圖9E和圖9F示出經(jīng)口 sCT相對于三種經(jīng)口 UGP對DIO大鼠之體重和食物攝取的作用，如在實施例3中測量的；
[0027]圖10A、圖10B、圖10C、圖10D、圖1OE和圖1OF示出經(jīng)口 sCT相對于三種經(jīng)口 UGP對在DIO大鼠之葡萄糖耐受測試中的葡萄糖水平的作用，如在實施例3中測量的；
[0028]圖11示出6種UGP化合物與T47D細胞降鈣素受體的結(jié)合結(jié)果，如在實施例4中測量的；以及
[0029]圖12A和圖12B示出對于UGP282的食物消耗(12A)和重量改變測量(12B)，如在實施例5中測量的；
[0030]圖13A和圖13B示出對于UGP283的食物消耗(13A)和重量改變測量(13B)，如在實施例5中測量的；
[0031]圖14A和圖14B示出對于UGP284的食物消耗(14A)和重量改變測量(14B)，如在實施例5中測量的；
[0032]圖15A和圖15B示出對于UGP298的食物消耗(15A)和重量改變測量(15B)，如在實施例5中測量的；
[0033]圖16A和圖16B示出對于UGP302的食物消耗(16A)和重量改變測量(16B)，如在實施例5中測量的；
[0034]圖17A和圖17B示出對于UGP303的食物消耗(17A)和重量改變測量(17B)，如在實施例5中測量的。
[0035]圖18和圖19分別示出在大鼠中通過用UGP302處理產(chǎn)生的骨吸收和軟骨吸收的減少。
[0036]盡管以上鑒定的附圖闡明了本公開的實施方案，其他實施方案也被考慮，如在討論中注明的。該公開內(nèi)容通過代表且非限制的方式呈現(xiàn)了示例性實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到的多種其他修飾和實施方案落入本公開的實施方案原理的范圍和精神內(nèi)。
[0037]發(fā)明詳述
[0038]降鈣素在多個物種中高度保守。全長天然降鈣素的長度為32個氨基酸。以下示出降鈣素之實例的序列:
[0039]鮭魚CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP SEQ ID NO: I
[0040]小鼠CGNLSTCMLGTYTQDLNKFHTFPQTSIGVEAP SEQ I D NO:2
[0041]雞CASLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGAGTP SEQ ID NO:3
[0042]鰻鱺CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGAGTP SEQ ID NO:4
[0043]大鼠CGNLSTCMLGTYTQDLNKFHTFPQTSIGVGAP SEQ ID NO:5
[0044]馬CSNLSTCVLGTYTQDLNKFHTFPQTAIGVGAP SEQ I D NO:6
[0045]犬-1CSNLSTCVLGTYSKDLNNFHTFSGIGFGAETP SEQ ID NO:7
[0046] 犬-2CSNLSTCVLGTYTQDLNKFHTFPQTAIGVGAP SEQ I D NO:8
[0047]豬CSNLSTCVLSAYWRNLNNFHRFSGMGFGPETP SEQ ID NO:9
[0048]人CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP SEQ ID NO:10。
[0049]本公開內(nèi)容的實施方案涉及降鈣素模擬物。本公開內(nèi)容的降鈣素模擬物的氨基酸序列見于下表1。
[0050]表1[0051]
【權(quán)利要求】
1.一種方法，其包括向患者施用有效量的選自以下的肽: AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NH2 SEQ ID NO:15, PrCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 SEQ ID NO:13， SuccCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 SEQ ID NO:14, AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANTY-NH2 SEQ ID NO:11, AcCSNLSTCVLGRLSQELHRLQTFPRTDVGANTAcY SEQ ID NO:12, KCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANTY-NH2 SEQ ID NO:16，和 SuccCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAY-NH2 SEQ ID NO:17, 以影響所述患者的重量減輕。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肽配制成用于經(jīng)腸施用。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肽配制成用于腸胃外施用。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肽與載體一起配制成用于經(jīng)口施用，并且其中所述載體提高所述肽的經(jīng)口生物利用度。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述載體包含5-CNAC、SNAD或SNAC。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肽配制成用于經(jīng)口施用的藥物組合物，其包含有包衣的檸檬酸顆粒，并且其中所述有包衣的檸檬酸顆粒提高所述肽的經(jīng)口生物利用度。
7.一種方法，其包括向患者施用有效量的選自以下的肽: AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NH2 SEQ ID NO:15, PrCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 SEQ ID NO:13， SuccCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 SEQ ID NO:14, AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANTY-NH2 SEQ ID NO:11, AcCSNLSTCVLGRLSQELHRLQTFPRTDVGANTAcY SEQ ID NO:12, KCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANTY-NH2 SEQ ID NO:16，和 SuccCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAY-NH2 SEQ ID NO:17, 以影響所述患者的餐后血糖控制。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述肽配制成用于經(jīng)腸施用。
9.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述肽配制成用于腸胃外施用。
10.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述肽與載體一起配制成用于經(jīng)口施用，其中所述載體提高所述肽的經(jīng)口生物利用度。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述載體包含5-CNAC、SNAD或SNAC。
12.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述肽配制成用于經(jīng)口施用的藥物組合物，其包含有包衣的檸檬酸顆粒，并且其中所述有包衣的檸檬酸顆粒提高所述肽的經(jīng)口生物利用度。
13.一種方法，其包括向患者施用有效量的選自以下的肽: AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NH2 SEQ ID NO:15， PrCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 SEQ ID NO:13， SuccCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 SEQ ID NO:14, AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANTY-NH2 SEQ ID NO:11, AcCSNLSTCVLGRLSQELHRLQTFPRTDVGANTAcY SEQ ID NO:12, KCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANTY-NH2 SEQ ID NO:16，和SuccCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAY-NH2 SEQ ID NO:17, 以影響所述患者的血糖控制的改善。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述肽配制成用于經(jīng)腸施用。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述肽配制成用于腸胃外施用。
16.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述肽與載體一起配制成用于經(jīng)口施用，其中所述載體提高所述肽的經(jīng)口生物利用度。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述載體包含5-CNAC、SNAD或SNAC。
18.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述肽配制成用于經(jīng)口施用的藥物組合物，其包含有包衣的檸檬酸顆粒，并且其中所述有包衣的檸檬酸顆粒提高所述肽的經(jīng)口生物利用度。
19.一種方法，其包括向患者施用有效量的具有序列CmSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANXaaXaaa之SEQ ID NO:18的肽，從而減少所述患者的骨吸收和軟骨降解的至少一個。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述肽配制成用于經(jīng)口施用的藥物組合物。
21.權(quán)利要求19所述的方法，其中Cm是用乙?；鶊F、丙?；鶊F或琥珀酰基基團修飾的半胱氨酸。
22.權(quán)利要求19所述的方法，其中在31位的Xaa選自蘇氨酸或丙氨酸之一。
23.權(quán)利要求19所述的方法，其中在32位的Xaa選自酪氨酸或脯氨酸之一。
【文檔編號】C07K5/00GK103998052SQ201280062729
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月2日
【發(fā)明者】諾澤·M·梅赫塔, 威廉·斯特恩, 艾米·M·施蒂默爾, 莫滕·阿塞爾·卡爾斯達爾, 基姆·亨里克森 申請人:關(guān)鍵生物科學(xué)有限公司