Nedd8-活化酶抑制劑和低甲基化劑的投與的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及治療認(rèn)定需要所述的患者的癌癥的方法。所述方法包含向所述患者投與NAE抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽，例如氨基磺酸((1S，2S，4R)-4-(4-((1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基)甲基酯(MLN4924)或氨基磺酸{(1S，2S，4R)-4-[(6-{[(1R，2S)-5-氯-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羥基環(huán)戊基}甲基酯(I-216)；以及低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽，例如阿扎胞苷或地西他濱。本發(fā)明還揭示用于治療癌癥的醫(yī)藥。
【專(zhuān)利說(shuō)明】NEDD8-活化酶抑制劑和低甲基化劑的投與
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)案奪叉參考
[0002] 本申請(qǐng)案主張于2011年11月3日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第61/555, 049號(hào) 的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益。
[0003] 已顯示在異種移植物模型中抑制NEDD8-活化酶（ΝΑΕ)可誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡并抑制 腫瘤生長(zhǎng)。例如，參見(jiàn) Τ.Α.蘇西（T.A.Soucy)等人，自然（Nature)，2009,458, 732-737; Τ· Α·蘇西等人，臨床癌癥研究（Clin. Cancer Res. )，2009,15 (12)，3912-3916 ;和 J. Ε·布勞 內(nèi)爾（J.E. Brownell)等人，分子細(xì)胞（Mol. Cell·)，2010, 37(1)，102-111。ΝΑΕ 抑制劑的 I 期臨床研究的報(bào)道包括R. T.索茲（R. T. Swords)等人，血液（Blood)，2010,115,3796-3800 ; ?1.3.考赫〇.3.1(&1111)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志〇.(：1丨11.011(3〇1.)，2011，29，摘要3013 ;和 S.巴蒂亞（S.Bhatia)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，29，摘要8529。NAE抑制劑闡述于美國(guó)專(zhuān) 利申請(qǐng)案第11/346, 469號(hào)（公開(kāi)案號(hào)2006/0189636,專(zhuān)利案號(hào)7, 951，810)、第11/700, 614 號(hào)（公開(kāi)案號(hào)2007/0191293)和第11/890, 338號(hào)（公開(kāi)案號(hào)2008/0051404,專(zhuān)利案號(hào) 8, 008, 307)中，前述公開(kāi)案中的每一者是全文以引用方式并入本文中。如果在這些文件中 的任一者與本說(shuō)明書(shū)之間有任何不一致，以本說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)。
[0004] 美國(guó)食品藥品監(jiān)督局已批準(zhǔn)將低甲基化劑用于治療癌癥。例如，指示VIDAZA? (注射用阿扎胞苷（azacitidine))用于治療患有以下法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)（FAB)脊髓發(fā) 育不良綜合癥亞型的患者：難治性貧血（RA)或環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧血（如果伴 隨中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥或需要輸血）、胚細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血（RAEB)、胚 細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血轉(zhuǎn)變型（RAEB-T)和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病（CMMoL)。指示 DACOGEN? (注射用地西他濱（decitabine))用于治療患有脊髓發(fā)育不良綜合癥（MDS) 的患者，所述脊髓發(fā)育不良綜合癥包括所有法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)亞型（難治性貧血、環(huán)形鐵粒 幼紅細(xì)胞性難治性貧血、胚細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血、胚細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血轉(zhuǎn)變型和慢 性骨髓單核細(xì)胞性白血?。┮约爸虚g-1、中間-2和高風(fēng)險(xiǎn)國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)組的先前經(jīng)治 療的和未經(jīng)治療的新生和繼發(fā)性MDS。
[0005] 因?yàn)槿藗兿嘈胖委熞嫣庪S劑量而增加，所以通常尋找癌癥治療劑的最高可能劑 量（MTD :最大耐受劑量）。例如，參見(jiàn)Y.林（Y. Lin)和W. J.石（W. J. Shih)，生物統(tǒng)計(jì)學(xué) (Biostatistics)，2001，2 (2)，203-215。藥劑的協(xié)同組合（即比根據(jù)其組份的有效性的預(yù) 期更有效還不組合治療副作用的藥劑組合）可提供以MTD遞送更大效力的機(jī)會(huì)。因此，可 需要發(fā)現(xiàn)抗癌劑的協(xié)同組合以在不使患者的副作用過(guò)載的情況下最有效地治療癌癥患者。
[0006] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，投與ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽和低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接 受的鹽提供協(xié)同效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)活體外和活體內(nèi)協(xié)同效應(yīng)二者?；铙w外協(xié)同作用是使用組合指 數(shù)來(lái)測(cè)量（M. C.貝倫鮑姆（M. C. Berenbaum)，理論生物學(xué)雜志（J. Theor. Biol.)，1985,114， 413-431)，如下文更詳細(xì)地討論?；铙w內(nèi)協(xié)同作用是根據(jù)協(xié)同作用存活方法或協(xié)同作用腫 瘤生長(zhǎng)方法來(lái)測(cè)量，如下文更詳細(xì)地討論。
[0007] 本發(fā)明的至少一個(gè)方面涉及治療癌癥的方法，其包含向需要所述治療的患者向需 要所述治療的個(gè)體投與治療有效總量的ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽和低甲基化劑 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
[0008] 本發(fā)明的至少一個(gè)方面還涉及ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽與低甲基化劑 或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其用于治療需要所述治療的患者的癌癥。
[0009] 本發(fā)明的至少一個(gè)方面涉及試劑盒，其包含至少一種用于治療認(rèn)定有需要的個(gè)體 的癌癥的醫(yī)藥。例如，試劑盒可包含至少一種包含至少一個(gè)劑量的ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上 可接受的鹽的醫(yī)藥和用于投與所述至少一種醫(yī)藥與低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的 說(shuō)明書(shū)；或試劑盒可包含至少一種包含至少一個(gè)劑量的低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽 的醫(yī)藥和用于投與所述醫(yī)藥與ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的說(shuō)明書(shū)。在各個(gè)實(shí)施例 中，試劑盒可包含至少一種包含至少一個(gè)劑量的ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥 和至少一種含至少一個(gè)劑量的低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥以及用于投與所 述醫(yī)藥的說(shuō)明書(shū)。此外，例如，試劑盒可包含抗癌活性劑，所述抗癌活性劑是由至少一種包 含至少一個(gè)劑量的ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥和至少一種含至少一個(gè)劑量 的低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥組成；用于治療癌癥的所述試劑盒進(jìn)一步包含 用于投與治療認(rèn)定有需要的個(gè)體的醫(yī)藥的給藥說(shuō)明書(shū)。
[0010] 本發(fā)明的至少一個(gè)方面涉及至少一種醫(yī)藥，其用于治療需要所述治療的個(gè)體的癌 癥。例如，至少一種醫(yī)藥可包含ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽、或低甲基化劑或其醫(yī)藥 上可接受的鹽、或其組合。
[0011] 本發(fā)明的至少一個(gè)方面涉及ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其用于制 造至少一種治療癌癥的醫(yī)藥，其中所述ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽是與低甲基化劑 或其醫(yī)藥上可接受的鹽一起投與需要所述治療的患者。
[0012] 本發(fā)明的至少一個(gè)方面涉及低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其用于制 造至少一種治療癌癥的醫(yī)藥，其中所述低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽是與ΝΑΕ抑制劑 或其醫(yī)藥上可接受的鹽一起投與需要所述治療的患者。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1顯示ΝΑΕ抑制劑MLN4924和1-216在HL60、0CIM2、ΝΒ4和ΤΗΡ-1細(xì)胞系中的 組合指數(shù)值，所述ΝΑΕ抑制劑各自單獨(dú)與阿扎胞苷或地西他濱組合。
[0014] 圖2顯示在HL-60皮下異種移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示 劑量用以下物質(zhì)皮下處理后，腫瘤體積隨時(shí)間而變的曲線：?jiǎn)为?dú)的媒劑、作為單一藥劑的 MLN4924、作為單一藥劑的阿扎胞苷（"Aza")以及共投與（皮下）的MLN4924和阿扎胞 苷。
[0015] 圖3顯示在THP-1皮下異種移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示 劑量用以下物質(zhì)皮下處理后，腫瘤體積隨時(shí)間而變的曲線：?jiǎn)为?dú)的媒劑、作為單一藥劑的 MLN4924、作為單一藥劑的阿扎胞苷（"Aza")以及共投與（皮下）的MLN4924和阿扎胞 苷。
[0016] 圖4顯示在0CI-M2皮下異種移植物模型中，在第1、4、8、11、15和18天以指示 劑量用以下物質(zhì)皮下處理后，腫瘤體積隨時(shí)間而變的曲線：?jiǎn)为?dú)的媒劑、作為單一藥劑的 MLN4924、作為單一藥劑的阿扎胞苷（"Aza")以及共投與（皮下）的MLN4924和阿扎胞 苷。
[0017] 圖5顯示在HL60播散性模型中，在第22、25、29、32、36、39天以指示劑量用以下物 質(zhì)皮下處理后，存活百分比隨時(shí)間而變的曲線：?jiǎn)为?dú)的媒劑、作為單一藥劑的MLN4924、作 為單一藥劑的阿扎胞苷（"AzaC")以及共投與（皮下）的MLN4924和阿扎胞苷。
[0018] 在本文中可使用以下定義和縮寫(xiě)：
[0019] ALP 堿性磷酸酶
[0020] ALT 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶
[0021] AML 急性髓性白血病
[0022] ANC 絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)
[0023] AST 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶
[0024] AUC 血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線的曲線下面積
[0025] BSA 體表面積
[0026] CR 完全反應(yīng)
[0027] CRM 連續(xù)重新評(píng)估方法
[0028] CYP 細(xì)胞色素 P450
[0029] DLBCL 彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤
[0030] DLT 劑量限制性毒性
[0031] LFT 肝功能測(cè)試
[0032] LVEF 左心室射出分率
[0033] MDS 脊髓發(fā)育不良綜合癥
[0034] MM 多發(fā)性骨髓瘤
[0035] MTD 最大耐受劑量
[0036] NAE Nedd8_ 活化酶
[0037] NEDD8 神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)、發(fā)育性下調(diào)8
[0038] PASP 肺動(dòng)脈收縮壓
[0039] PR 部分反應(yīng)
[0040] QD 每日一次
[0041] SCLC 小細(xì)胞肺癌
[0042] 如本文所用"劑量限制性毒性"（DLT)定義為被投藥醫(yī)師認(rèn)為與MLN4924療法相 關(guān)的負(fù)性事件，從而使得投藥醫(yī)師相信應(yīng)限制劑量的量或完全停止所述劑量。所述事件的 實(shí)例包括：
[0043] · 4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（ANC < 500個(gè)細(xì)胞/mm3)，持續(xù)超過(guò)連續(xù)7天。
[0044] ?伴有發(fā)熱和/或感染的3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，其中發(fā)熱定義為口腔溫度 ^ 38. 5°C
[0045] · 4級(jí)血小板減少癥（血小板< 25, 000/mm3但> 10, 000/mm3)，持續(xù)超過(guò)連續(xù)7天
[0046] ?伴有流血的3級(jí)血小板減少癥
[0047] ?在任一時(shí)間血小板計(jì)數(shù)< 10, 000/mm3
[0048] · 3級(jí)或更高級(jí)惡心和/或嘔吐，盡管使用最適鎮(zhèn)吐預(yù)防法（其中"最適鎮(zhèn)吐預(yù) 防法"定義為采用根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間表以標(biāo)準(zhǔn)劑量給予的5-HT 3拮抗劑的鎮(zhèn)吐方案）卻仍然發(fā) 生。地塞米松（Dexamethasone)由于其CYP3A誘導(dǎo)效應(yīng)而不應(yīng)被使用。
[0049] · 3級(jí)或更高級(jí)腹瀉，盡管使用最大支持療法卻仍然發(fā)生
[0050] .LVEF的絕對(duì)降低為彡10%到< 50%的值（例如，患者的LVEF = 45%，基線LVEF =55% )
[0051] ·LVEF降低到<40%
[0052] · PASP 增加到 > 50mm Hg 或 3 X 基線
[0053] ?任何其它3級(jí)或更高級(jí)非血液毒性，以下例外：
[0054] 〇 3級(jí)關(guān)節(jié)痛/肌痛
[0055] 〇短期（< 1周）3級(jí)疲勞
[0056] 〇在每天投與MLN4924后在不存在3級(jí)或更嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥或有記載感染 的情況下發(fā)生的3級(jí)發(fā)熱
[0057] ?由于缺少足夠的MLN4924相關(guān)血液或非血液毒性的回復(fù)，超過(guò)1周的治療延遲
[0058] ?MLN4924相關(guān)毒性，其需要在循環(huán)期間錯(cuò)過(guò)任何劑量的MLN4924或MLN4924療法 的中斷
[0059] 如本文所用"臨床有效量"和"治療有效的"治療物質(zhì)在經(jīng)適當(dāng)時(shí)期適當(dāng)投與患 者后足以實(shí)現(xiàn)以下效應(yīng)的量：(a)引發(fā)所治療病癥或疾病狀態(tài)的嚴(yán)重度的可檢測(cè)的降低； (b)改善或減輕患者的疾病或病癥的癥狀；或（c)減慢或阻止所治療病癥或疾病狀態(tài)的進(jìn) 展，或以其它方式穩(wěn)定所述病癥或疾病狀態(tài)或延長(zhǎng)其穩(wěn)定（例如，阻止額外腫瘤生長(zhǎng)或抑 制癌癥的細(xì)胞生長(zhǎng)）。
[0060] 在投與一種以上治療物質(zhì)時(shí)，"臨床有效總量"或"治療有效總量"意指即使任 一數(shù)目的個(gè)別治療物質(zhì)的個(gè)別量不符合"臨床有效量"的定義，但每一治療物質(zhì)的個(gè)別量 的總數(shù)符合"臨床有效量"的定義。例如，如果l〇mg A不是臨床有效量，且20mg B不是臨 床有效量，但投與l〇mg A+20mg B產(chǎn)生"臨床有效量"的定義中所列舉的至少一種結(jié)果，那 么10mg A+20mg B的總數(shù)可視為"臨床有效總量"。
[0061] 在任何形式或組成中，所投與劑量或臨床有效（總）量可表述為治療物質(zhì)的量/ 患者BSA，例如表述為mg/m 2。
[0062] 如本文所用"患者"意指經(jīng)診斷患有疾病、病癥或病況，展現(xiàn)所述疾病、病癥或病 況的癥狀或以其它方式確認(rèn)受所述疾病、病癥或病況的困擾，且因此認(rèn)定需要本文所述治 療的人類(lèi)。
[0063] 除非另外指定，否則如本文所用說(shuō)明性術(shù)語(yǔ)"包括（include)"、"例如（such as)"、"例如（for example)"等（和其變化形式，例如"包括（includes)"和"包括 (including)"、"實(shí)例"）不打算具有限制性。也就是說(shuō)，除非另外明確說(shuō)明，否則所述 術(shù)語(yǔ)打算暗示"但不限于"，例如"包括"意指包括但不限于。
[0064] 如本文所用"體表面積"（BSA)是使用標(biāo)準(zhǔn)列線圖解來(lái)計(jì)算，例如
[0065]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療癌癥的方法，其包含向需要所述治療的患者投與治療有效總量的 ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽，和 低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述低甲基化劑是阿扎胞苷或地西他濱或其醫(yī)藥 上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述低甲基化劑是阿扎胞苷或其醫(yī)藥上可接受的 鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述低甲基化劑是地西他濱或其醫(yī)藥上可接受的 鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述ΝΑΕ抑制劑是氨 基磺酸（（lS，2S，4R)-4-(4-((lS)-2,3-二氫-1Η-茚-1-基氨基）-7Η-吡咯并[2， 3_d]嘧啶-7-基）-2-羥基環(huán)戊基）甲基酯或氨基磺酸{(lS，2S，4R)-4-[(6-{[(lR， 2S)-5-氯-2-甲氧基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基）氧基]-2-羥基環(huán)戊 基}甲基酯或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述ΝΑΕ抑制劑是氨基磺酸（(1S，2S， 4R) -4- (4- ((IS) -2, 3-二氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥 基環(huán)戊基）甲基酯或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述ΝΑΕ抑制劑是氨基磺酸{(1S，2S， 4?-4-[(6-{[(11?，25)-5-氯-2-甲氧基-2,3-二氫-1!1-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基） 氧基]-2-羥基環(huán)戊基}甲基酯或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中氨基磺酸（(lS，2S，4R)-4-(4-((lS)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥基環(huán)戊基）甲基酯或其醫(yī) 藥上可接受的鹽是在28天循環(huán)的第1、3和5天投與。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中氨基磺酸（(lS，2S，4R)-4-(4-((lS)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥基環(huán)戊基）甲基酯或其醫(yī) 藥上可接受的鹽是以約20mg/m2的劑量投與。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中氨基磺酸（(lS，2S，4R)-4-(4-((lS)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥基環(huán)戊基）甲基酯或其醫(yī) 藥上可接受的鹽是以約30mg/m2的劑量投與。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中氨基磺酸（(lS，2S，4R)-4-(4-((lS)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥基環(huán)戊基）甲基酯或其醫(yī) 藥上可接受的鹽是以約40mg/m2的劑量投與。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中氨基磺酸（(lS，2S，4R)-4-(4-((lS)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥基環(huán)戊基）甲基酯或其醫(yī) 藥上可接受的鹽是以約50mg/m2的劑量投與。
13. 根據(jù)權(quán)利要求8到12中任一權(quán)利要求所述的方法，其中氨基磺酸（(1S，2S， 4R) -4- (4- ((IS) -2, 3-二氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥 基環(huán)戊基）甲基酯或其醫(yī)藥上可接受的鹽是經(jīng)靜脈內(nèi)投與。
14. 根據(jù)權(quán)利要求8到12中任一權(quán)利要求所述的方法，其中氨基磺酸（(1S，2S， 4R) -4- (4- ((IS) -2, 3-二氫-1H-茚-1-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）-2-羥 基環(huán)戊基）甲基酯或其醫(yī)藥上可接受的鹽是經(jīng)皮下投與。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1到3和5到14中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述低甲基化劑 是阿扎胞苷或其醫(yī)藥上可接受的鹽且是在28天循環(huán)的第1、2、3、4、5、8和9天投與。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述阿扎胞苷或其醫(yī)藥上可接受的鹽是以約 75mg/m2的劑量投與。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述阿扎胞苷或其醫(yī)藥上可接受的鹽是經(jīng) 皮下投與。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述阿扎胞苷或其醫(yī)藥上可接受的鹽是經(jīng) 靜脈內(nèi)投與。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥 上可接受的鹽是與所述低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽組合以單一劑型投與。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥 上可接受的鹽是與所述低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽組合以分開(kāi)劑型投與。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1到20中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述癌癥是血液惡性病。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述癌癥是急性髓性白血病AML。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述癌癥是脊髓發(fā)育不良綜合癥MDS。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述脊髓發(fā)育不良綜合癥MDS經(jīng)診斷為以下中 的任一種：難治性貧血RA、環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧血RARS、胚細(xì)胞過(guò)多性難治性貧 血RAEB和轉(zhuǎn)變型胚細(xì)胞過(guò)多性難治性貧血RAEB-T。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述診斷主要是一種類(lèi)型的脊髓發(fā)育不良綜合 癥。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述診斷是一種以上類(lèi)型的脊髓發(fā)育不良綜合 癥。
27. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述癌癥經(jīng)診斷為以下疾病中的任一種：慢性 髓性白血病CML、急性成淋巴細(xì)胞性白血病ALL、慢性淋巴細(xì)胞性白血病CLL、霍奇金氏病 HD、非霍奇金氏淋巴瘤NHL、T-細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤麗、沃爾登斯特倫氏巨球蛋白血 癥、脊髓發(fā)育不良綜合癥MDS和骨髓增生綜合癥。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述診斷主要是一種類(lèi)型的癌癥。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述診斷是一種以上類(lèi)型的癌癥。
30. -種用于治療認(rèn)定有需要的個(gè)體的癌癥的試劑盒，其包含： 至少一種醫(yī)藥，其包含至少一個(gè)劑量的ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽，和 至少一種醫(yī)藥，其包含至少一個(gè)劑量的低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽； 所述用于治療癌癥的試劑盒進(jìn)一步包含用于投與所述醫(yī)藥以供治療所述認(rèn)定有需要 的個(gè)體的給藥說(shuō)明書(shū)。
31. -種ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽與低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用 途，其用于治療需要所述治療的患者的癌癥。
32. -種ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其用于制造至少一種治療癌癥的 醫(yī)藥，其中所述ΝΑΕ抑制劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽是與低甲基化劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽 一起投與需要所述治療的患者。
【文檔編號(hào)】C07D487/00GK104245699SQ201280062112
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月3日
【發(fā)明者】彼得·G·史密斯 申請(qǐng)人:米倫紐姆醫(yī)藥公司