用于治療病毒感染的化合物和藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本文提供了用于治療肝病（包括HCV感染）的化合物、組合物和方法。在一種實(shí)施方式中，披露了核苷衍生物的化合物和組合物，其能夠單獨(dú)給予或連同其他抗病毒劑組合給予。
【專利說(shuō)明】用于治療病毒感染的化合物和藥物組合物
[0001]本申請(qǐng)要求于2011年3月31日提交的題目為“Compounds and PharmaceuticalCompositions for the Treatment of Viral Infections (用于治療病毒感染的化合物和藥物組合物)”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/470，334號(hào)的優(yōu)先權(quán)。上述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式結(jié)合于本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本文提供了用于在對(duì)其需要的宿主中治療病毒感染(包括丙型肝炎病毒感染)的化合物、方法和藥物組合物。在一種實(shí)施方式中，提供了氨基磷酸酯核苷化合物，其使得藥物能夠在肝中的濃縮。
【背景技術(shù)】
[0003]黃病毒科病毒
[0004]病毒的黃病毒科包括至少三個(gè)不同屬:痕病毒屬(pestiviruses),其在牛和豬中引起疾病；黃病毒屬(flaviviruses)，其是疾病(如登革熱和黃熱病)的主要原因；以及丙型肝炎病毒屬(hepaciviruses),其唯一成員是HCV。黃病毒屬包括68個(gè)以上的成員，其基于血清學(xué)關(guān)系被分成組(Calisher et al.，J.Gen.Virol, 1993，70，37-43)。臨床癥狀各不相同并且包括發(fā)熱、腦炎和出血熱(Fields Virology, Editors:Fields, B.N.,Knipe,D.M.和 Howley,P.Μ.，Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,1996，Chapter31，931-959)。受到全球關(guān)注的與人類疾病有關(guān)的黃病毒包括登革出血熱病毒(DHF)、黃熱病病毒、休克綜合征和日本腦炎病毒(Halstead, S.B., Rev.1nfect.Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S.B., Science, 239:476-481，1988 ; Monath, T.P., NewEng.J.Med.，1988，319，641-643)。
[0005]瘟病毒屬包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、典型豬熱病毒(CSFV，還稱作豬霍亂病毒)和羊的邊界病病毒(BDV) (Moennig, V.等人，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。家畜(牛、豬和羊)的瘟病毒感染在世界范圍內(nèi)造成重大經(jīng)濟(jì)損失。BVDV在牛中引起粘膜病并對(duì)畜牧產(chǎn)業(yè)具有重大經(jīng)濟(jì)意義(Meyers, G.和Thiel, H.-J.，Advances in VirusResearch, 1996, 47, 53-118;Moennig V.等人，Adv.Vir.Res.1992,41,53-98)。還沒有和動(dòng)物瘟病毒一樣來(lái)廣泛地表征人類瘟病毒。然而，血清學(xué)調(diào)查表明，在人類中存在相當(dāng)大的瘟病毒暴露。
[0006]在黃病毒科中，瘟病毒和丙型肝炎病毒是密切相關(guān)的病毒組。此科中其他密切相關(guān)的病毒包括GB病毒A、GB病毒A樣制劑、GB病毒B和GB病毒C (還稱作庚型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒組(丙型肝炎病毒；HCV)包括若干密切相關(guān)但基因型可區(qū)分的感染人類的病毒。存在大約6種HCV基因型和50種以上的亞型。由于在痕病毒和丙型肝炎病毒之間的相似性，而且，考慮到丙型肝炎病毒在細(xì)胞培養(yǎng)物中有效生長(zhǎng)的能力較差，經(jīng)常使用牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)作為替代物來(lái)研究HCV病毒。
[0007]痕病毒和丙型肝炎病毒的基因組織(genetic organization)非常相似。這些正鏈RNA病毒具有單一大開放閱讀框(ORF)，其編碼病毒復(fù)制所必要的所有病毒蛋白。這些蛋白被表達(dá)為多蛋白，通過(guò)細(xì)胞和病毒編碼的蛋白酶對(duì)其進(jìn)行共翻譯和翻譯后加工，以產(chǎn)生成熟病毒蛋白。負(fù)責(zé)病毒基因組RNA的復(fù)制的病毒蛋白大致位于羧基末端內(nèi)。ORF的三分之二被稱為非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。用于瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF的非結(jié)構(gòu)蛋白部分的基因組織和多蛋白加工是非常相似的。對(duì)于瘟病毒和丙型肝炎病毒，成熟非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白，以從非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)的氨基末端到ORF的羧基末端的順序，包括p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、和 NS5B。
[0008]瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共有以特定蛋白質(zhì)功能為特征的序列結(jié)構(gòu)域。例如，在兩組中病毒的NS3蛋白具有以絲氨酸蛋白酶和解旋酶為特征的氨基酸序列基序(Gorbalenya 等人，(1988)Nature333:22;Bazan and Fletterick(1989)Virologyl71:637-639; Gorbalenya 等人，(1989) Nucleic Acid Res.17.3889-3897)。類似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白具有以RNA指導(dǎo)的RNA聚合酶(RNA_directed RNApolymerase)為特征的基序(Koonin, E.V 和 Dolja, V.V.(1993) Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28:375-430)ο[0009]在病毒的生命周期中瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白的實(shí)際作用和功能是直接類似的。在兩種情況下，NS3絲氨酸蛋白酶負(fù)責(zé)在它在ORF中的位置的下游的多蛋白前體的所有蛋白水解加工(Wiskerchen 和 Collett (1991) Viro1gy 184:341-350;Bartenschlager 等人，(1993)J.Virol.67:3835-3844;Eckart 等人，(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192:399-406;Grakoui 等人，(1993)J.Virol.67:2832-2843;Grakoui等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA90:10583-10587;Hijikata 等人，(1993)J.Virol.67:4665-4675;Tome 等人，(1993) J.Virol.67:4017-4026)。在兩種情況下，連同NS3絲氨酸蛋白酶一起NS4A蛋白作為輔因子(Bartenschlager等人，(1994)J.Virol.68:5045-5055;Fai I Ia 等人，(1994)J.Virol.68:3753-3760;Lin 等人，(1994)68:8147-8157;Xu 等人，(1997) J.Virol.71:5312-5322)。兩種病毒的 NS3蛋白還用作解旋酶(Kim 等人,(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215:160-166; Jin和 Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys., 323:47-53;Warrener 和 Collett (1995)J.Virol.69:1720-1726)。最后，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白具有預(yù)測(cè)的 RNA 指導(dǎo)的 RNA 聚合酶活性(Behrens 等人(1996)EMBO J.15:12-22;Lchmann等人(1997) J.Virol.71:8416-8428;Yuan 等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232:231-235; Hagedorn, PCT W097/12033 ;美國(guó)專利號(hào) 5，981，247; 6，248，589 和6，461，845Zhong 等人(1998) J.Virol.72.9365-9369)。
[0010]丙型肝炎病毒
[0011]丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的首要原因(Boyer, N.等人J.Hepatol.32:98-112，2000)。HCV導(dǎo)致緩慢增長(zhǎng)的病毒感染并且是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要病因(Di Besceglie, A.M.和 Bacon, B.R.，Scientific American, Oct.:80-85，(1999)
;Boyer, N.et al.，J.Hepatol.32:98-112，2000)。全世界估計(jì)有 I 億 7 千萬(wàn)人感染有 HCV(Boyer, N.等人，J.Hepatol.32:98-112，2000)。在美國(guó)，每年有 8，000-12，000 例死于由慢性丙型肝炎感染引起的肝硬化，因此HCV感是肝移植的主要指征。
[0012]已知HCV會(huì)引起至少80%的輸血后肝炎和相當(dāng)大比例的散發(fā)性急性肝炎。初步的證據(jù)還表明，在許多情況下，HCV相關(guān)于“特發(fā)性”慢性肝炎、“隱源性”肝硬化、和可能肝細(xì)胞癌，其不相關(guān)于其他肝炎病毒，如乙型肝炎病毒(HBV)。小部分的健康人群似乎是慢性HCV攜帶者，其隨地理和其他流行病學(xué)因素而變化。其數(shù)目可能大大超過(guò)HBV的數(shù)目，雖然信息仍是初步的；還不清楚這些人中有多少人具有亞臨床慢性肝病(The MerckManual, ch.69，p.901，第 16 版，(1992))。
[0013]HCV是包含大約9.4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組包括5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長(zhǎng)開放閱讀框、和短3’ UTR0 5’ UTR是HCV基因組的最高度保守部分并且對(duì)于多蛋白翻譯的起始和控制是重要的。通過(guò)帽獨(dú)立性機(jī)制(稱作內(nèi)部核糖體進(jìn)入)來(lái)引發(fā)HCV基因組的翻譯。此機(jī)制涉及核糖體結(jié)合于RNA序列，稱作內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)。最近已確定了，RNA假結(jié)結(jié)構(gòu)是HCV IRES的基本結(jié)構(gòu)單元。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核衣殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白(El和E2)。HCV還編碼兩種蛋白酶:由NS2-NS3區(qū)編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和由NS3區(qū)編碼的絲氨酸蛋白酶。為了將前體多蛋白的特定區(qū)域切割成成熟肽，需要這些蛋白酶。非結(jié)構(gòu)蛋白5 (NS5B)的羧基部分(carboxyl half)包含RNA依賴性RNA聚合酶。其余非結(jié)構(gòu)蛋白(NS4A和NS4B)的功能以及NS5A (非結(jié)構(gòu)蛋白5的氨基端部分)的功能尚不清楚。
[0014]目前，抗病毒研究的顯著重點(diǎn)在于開發(fā)用于在人類中治療慢性HCV感染的改進(jìn)方法(Di Besceglie, A.M.和 Bacon, B.R.，Scientific American, Oct.:80-85，(1999))。
[0015]鑒于HCV感染在全世界已達(dá)到流行水平并對(duì)受感染的人具有悲劇性影響的事實(shí)，仍然有很強(qiáng)的需要來(lái)提供對(duì)宿主具有低毒性的新的有效藥劑以治療丙型肝炎。
[0016]另外，鑒于其他黃病毒感染的上升的威脅，仍然有很強(qiáng)的需要來(lái)提供對(duì)宿主具有低毒性的新的有效藥劑。
[0017]在嘌呤和嘧啶核苷相對(duì)于病毒病以及尤其是HCV的作用方式中的必要步驟是它們借助于細(xì)胞激酶的代謝活化，以產(chǎn)生單、二和三磷酸衍生物。許多核苷的生物活性物質(zhì)是三磷酸形式，其抑制病毒DNA聚合酶、RNA聚合酶、或逆轉(zhuǎn)錄酶，或引起鏈終止。
[0018]鑒于丙型肝炎病毒在全世界已達(dá)到流行水平以及對(duì)受感染的人具有嚴(yán)重并且經(jīng)常悲劇性影響的的事實(shí)，仍然有很強(qiáng)的需要來(lái)提供對(duì)宿主具有低毒性的新的有效藥劑以治療感染有病毒的人。
[0019]因此，持續(xù)需要對(duì)HCV感染的有效治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]提供了各種各樣的治療劑的氨基磷酸酯化合物，它們的制備方法，以及應(yīng)用于治療各種各樣的疾病(包括肝病)。在一些實(shí)施方式中，上述化合物可以用來(lái)使得治療劑能夠在肝中濃縮。
[0021]提供了多種治療劑的氨基磷酸酯化合物。如在本文中所使用的，“治療劑的氨基磷酸酯化合物”包括衍生以包括氨基磷酸酯基團(tuán)的治療劑。治療劑是，例如，抗病毒劑，其包括，或已進(jìn)行衍生以包括反應(yīng)基團(tuán)(如羥基以用于氨基磷酸酯部分的連接。所治療劑包括但不限于核苷和核苷類似物(包括無(wú)環(huán)核苷)。在一些實(shí)施方式中，還提供了核苷酸和核苷酸類似物的磷酰二胺酯(phosphordiamidate),如1’、2’、3’ _分支和4’ -分支核苷的二氨基磷酸酯?？梢砸杂行Я拷o予上述化合物來(lái)治療肝病(包括傳染病，如丙型肝炎感染)，包括耐藥株。
[0022]在某些實(shí)施方式中，雖然不限于任何理論，但可能的是，母體藥物獲自氨基磷酸酯化合物在肝中的選擇性代謝，因而母體藥物能夠積累在宿主的肝中。通過(guò)選擇性地靶向和活化在肝中的化合物，可以減少活性化合物在胃腸道中的潛在不受歡迎的分布。而且，可以增加在肝中的感染部位處的活性化合物的治療量。
[0023]在某些實(shí)施方式中，母體核苷(或核苷衍生物)藥物的5’ -單磷酸形成自氨基磷酸酯化合物在肝中的代謝，從而使得能夠在宿主的肝中形成和累積單磷酸。因而，在某些實(shí)施方式中，氨基磷酸酯實(shí)際上提供在核苷或核苷類似物上的穩(wěn)定的磷酸酯。在某些實(shí)施方式中，在化合物需要被三磷酸化以變得具有活性的情況下，這可以有利地?zé)o需最初的磷酸化步驟，并促進(jìn)其容易地形成活性三磷酸酯，其抑制靶酶并可以增強(qiáng)核苷或核苷類似物的總體活性。
[0024]不受限于任何理論，在一種實(shí)施方式中，提供了核苷(如2’ -C-甲基-核糖核苷)的氨基磷酸酯，在口服以后，其在肝中被選擇性地濃縮，并在肝細(xì)胞中被代謝以產(chǎn)生5’ -單磷酸酯，其可以被酶促轉(zhuǎn)化為5’ -磷酸三酯的活性形式，其抑制HCV聚合酶。因而，和給予核苷母體分子相比，可以潛在地降低治療劑量。
[0025]因此，在一些實(shí)施方式中，在口服本文描述的氨基磷酸酯化合物以后，該化合物能夠有利地在感染部位處的肝細(xì)胞中濃縮并在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)化成磷酸酯，然后可選地被進(jìn)一步磷酸化以實(shí)施其治療效應(yīng)。
[0026]由于這些方法使得本文披露的氨基磷酸酯化合物能夠在宿主的肝中累積，因此本文描述的方法能夠，例如，用于治療和/或預(yù)防肝的疾病或障礙，如丙型肝炎。
[0027]在某些實(shí)施方式中，本文提供的化合物可用于預(yù)防和治療黃病毒感染和其他相關(guān)病癥如抗黃病毒抗體陽(yáng)性和黃病毒陽(yáng)性病癥、由HCV引起的慢性肝臟炎癥、肝硬化、纖維化、急性肝炎、暴發(fā) 性肝炎、慢性持續(xù)性肝炎、和疲勞。在抗黃病毒抗體或黃病毒抗原陽(yáng)性或已暴露于黃病毒的個(gè)體中，這些化合物制劑還能夠預(yù)防地用來(lái)防止或延緩臨床疾病的進(jìn)展。在一種【具體實(shí)施方式】中，黃病毒是丙型肝炎(病毒)。在某些實(shí)施方式中，該化合物用于治療通過(guò)RNA依賴性RNA聚合酶進(jìn)行復(fù)制的任何病毒。
[0028]還提供了用于在宿主(包括人)中治療黃病毒感染的方法，該方法包括單獨(dú)或連同另一種抗黃病毒劑一起或與另一種抗黃病毒劑交替地給予有效量的本文提供的化合物(可選地在藥用載體中)。
[0029]在某些實(shí)施方式中，可以制備各種藥劑的氨基磷酸酯化合物并如本文所述用于治療用途以增加藥物的肝的遞送以及遞送核苷的單磷酸或包含羥基的活性藥物。在一種實(shí)施方式中，化合物是二磷酰胺酯(diphosphoramidate )。
[0030]本文提供的氨基磷酸酯化合物、其鹽、以及包含化合物的組合物可用于，例如，治療肝病，如HCV感染。在一種實(shí)施方式中，本文提供的化合物是式I的化合物:
[0031]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中，R7和R8選擇如下: i)R7和R8各自獨(dú)立地是氫、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基雜環(huán)基或烷基雜芳基，其中烷基可選地被烷氧基取代；或 ii)R7和R8連同它們所連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R7或R8中的一個(gè)是C2-C6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中 R1和R3各自是氫； R2 是(G)mC(O)Q1 ;以及 m是I ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中 R1和R3各自是氫； R2 是(G)mC(O)Q1 ;以及 m是2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Q和Q1各自是OR4且每個(gè)R4是烷基。`
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中 R1和R3各自是氫；
R2 是(G)mC(O)Q1 ；
m是I ; Q1是OR4 ；以及 R4是烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1和R3各自是氫；
R2 是(G)mC(O)Q1 ；
m是I ; Q1是OR4 ；以及 R4是烷基； 每個(gè)R7是氫；以及 每個(gè)R9是烷基、烷基芳基或烷基雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1和R2連同在其上它們所取代的氮原子一起形成由C(O)Q1取代的5元雜環(huán)； η是I ; R3和R7連同它們所連接的氮原子和碳原子一起形成由C(O)Q1取代的5元雜環(huán)； 每個(gè)Q1是OR4 ； 每個(gè)R4是烷基； 每個(gè)R7是氫；以及 每個(gè)R9是烷基、烷基芳基或烷基雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，X是O。
11.一種式II的化合物:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，如果R2是(G)mC(O)Q1,G是CR7R8, m是1，且R7或R8中的一個(gè)是氫；則R7和R8中的另一個(gè)不是甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中，Y是OR9且Z是ORki或F。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，W是烷基、烯基或炔基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，W是烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中，W是乙炔基；￥是(《93是？；以及R9是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中，W是甲基；￥是(《92是？；以及R9是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中，W是甲基；￥是(《92是ORltl ;以及R9和Rici各自是氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求11-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R3各自是氫；以及R2是(G)mC(O)Q10
20.根據(jù)權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Q和Q1各自是0R4。
21.根據(jù)權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Q和Q1各自是SR4。`
22.根據(jù)權(quán)利要求11-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，每個(gè)R4是烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Q和Q1各自是NR5R6。
24.根據(jù)權(quán)利要求11-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，X是O。
25.根據(jù)權(quán)利要求11-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，m為I。
26.根據(jù)權(quán)利要求11-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，η為I。
27.根據(jù)權(quán)利要求11-24和26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，m為2。
28.根據(jù)權(quán)利要求11-25或27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，η為2。
29.根據(jù)權(quán)利要求19-28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 每個(gè)R7是氫；以及 每個(gè)R8獨(dú)立地是烷基、芳基、芳烷基或烷基雜芳基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，每個(gè)R8是C2-Cltl烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，每個(gè)R8是C2-C6烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，每個(gè)R8是C3-C6烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，每個(gè)R8是異丁基。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，每個(gè)R8是仲丁基。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，每個(gè)R8是苯基。
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，每個(gè)R8是芐基。
37.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，每個(gè)R8是1-H-吲哚-3-基甲基。
38.根據(jù)權(quán)利要求19-28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，每個(gè)R7和R8是烷基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中，每個(gè)R7和R8是甲基。
40.根據(jù)權(quán)利要求19-28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R7和R8連同它們所連接的碳原子一起形成5元環(huán)烷基環(huán)。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，當(dāng)E、Q、Q1、R1、R2、R5、R6、η和m形成至少一個(gè)氨基酸基團(tuán)時(shí)，所述氨基酸為L(zhǎng)-構(gòu)型。
42.根據(jù)權(quán)利要求11-41中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，堿是腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、次黃嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中，堿是胞嘧啶。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中，堿是鳥嘌呤。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中，堿是尿苷。
46.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，堿選自式(i)至式(xxvi)中的一種:
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中，Rl是氫、烷基或環(huán)烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中，Rl是環(huán)丙基或環(huán)戊基。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中，RL是甲基、乙基、丙基、或異丙基。
50.根據(jù)權(quán)利要求46-49中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Rm是氫。
51.根據(jù)權(quán)利要求46-49中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Rm是甲基。
52.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中，堿選自
53.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R是可通過(guò)從利巴韋林、鹽酸塔利韋林、伐洛他濱、PS1-6130、PS1-6206、PS1-35938和R1479的羥基除去氫所獲得的部分。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物`，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中，Ry是-C(CH3)2CH2OH以及R1是芐基。
56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:`



58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:

63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
64.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
65.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
66.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
67.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
68.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
69.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
70.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
71.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
72.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
73.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
74.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
75.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
76.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
77.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
78.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
79.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
80.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
81.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
82.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
83.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
84.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:.A
85.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
86.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
87.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
88.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
89.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
90.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
91.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
92.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
93.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:

94.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
95.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
96.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
97.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
98.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
99.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
100.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
101.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
102.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
103.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
104.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
105.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
106.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
107.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
108.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥用鹽、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式或多晶型形式，具有以下化學(xué)式:
109.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-108中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的藥物組合物，其中，所述組合物是口服制劑。
111.一種用于治療感染有丙型肝炎病毒的宿主的方法，包括給予有效治療量的根據(jù)權(quán)利要求1-110中任一項(xiàng)所述的化合物或組合物。
112.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中，所述宿主是人。
113.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中，所述給予將實(shí)質(zhì)量的所述化合物或其藥用鹽或立體異構(gòu)體遞送至所述宿主的肝。
114.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中，連同第二抗病毒劑一起或與第二抗病毒劑交替地給予所述化合物或組合物，所述第二抗病毒劑可選地選自由干擾素、利巴韋林、白細(xì)胞介素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、苯甲酰苯胺、解旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、膠霉毒素、淺藍(lán)菌素、反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸、IRES依賴性翻譯的抑制劑、和核酶組成的組。
115.根據(jù)權(quán)利要求114所述的方法，其中，所述第二藥劑選自由聚乙二醇化干擾素a 2a、干擾素alphacon-1、天然干擾素、albuferon、干擾素β _la、ω干擾素、干擾素α、干擾素Y、干擾素J、干擾素S和干擾素Y-1b組成的組。
【文檔編號(hào)】C07H21/02GK103842369SQ201280026423
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月31日
【發(fā)明者】多米尼克·蘇拉勞克斯, 吉爾斯·格索林 申請(qǐng)人:埃迪尼克斯醫(yī)藥公司, 國(guó)家科學(xué)研究中心