腦啡肽酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及具有下式的化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如說(shuō)明書中所定義，或其醫(yī)藥上可接受的鹽。這些化合物具有腦啡肽酶抑制活性。在另一方面中，本發(fā)明涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物；使用所述化合物的方法；以及用于制備所述化合物的方法和中間體。
【專利說(shuō)明】腦啡肽酶抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有腦啡肽酶抑制活性的新穎化合物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物，用于制備所述化合物的方法和中間體及使用所述化合物治療例如高血壓、 心臟衰竭、肺動(dòng)脈高血壓和腎臟疾病等疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]腦啡肽酶(中性肽鏈內(nèi)切酶，EC3.4.24.11) (NEP)是發(fā)現(xiàn)于許多器官和組織中的結(jié)合內(nèi)皮膜的Zn2+金屬肽酶，所述器官和組織包括腦、腎臟、肺、胃腸道、心臟和外周血管。 NEP使多種內(nèi)源性肽降解和不活化，所述內(nèi)源性肽例如腦啡肽、循環(huán)緩激肽、血管緊張素肽和利鈉肽，后者具有若干效應(yīng)，包括(例如)血管舒張和鈉尿增多/多尿，以及抑制心臟肥大和心室纖維化。因此，NEP在血壓恒定和心血管健康中起重要作用。
[0003]前人已作為潛在治療劑研究例如塞奧芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)等NEP抑制劑。抑制NEP與血管緊張素-1轉(zhuǎn)化酶(ACE) 二者的化合物為人已知，且包括奧馬曲拉(omapatrilat)、吉帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉 (sampatrilat)。稱作血管肽酶抑制劑的這后一類化合物闡述于羅保(Robl)等人(1999) 治療術(shù)專利專家評(píng)論(Exp.0pin.Ther.Patents) 9 (12): 1665-1677 中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供已發(fā)現(xiàn)具有腦啡肽(NEP)酶抑制活性的新穎化合物。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物可有利地用作治療例如高血壓和心臟衰竭等病況的治療劑。
[0005]本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I化合物:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-OR10或-NR60R70；R10為H ；R60為H或-OH ; 且R70為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中:R1為-OR1。；且Rltl選自-C1^烷基、-C1^亞烷基-C6_1Q芳基、-CV3亞烷基-Cg雜芳基、_C3_7 環(huán)烷基、-[(CH2)糾^呢、-CV6 亞烷基-OC(O)R1' -CV6 亞烷基-NR14R15、-C1^6 亞烷基-C(O) R17> -Cch6亞烷基嗎啉、-CV6亞烷基-SO2-Ch烷基、
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-ORw；R10選自H、-C1^6烷基、-[(CH2) 20] ^3CH3、-C^6 亞烷基-SC^-Ck 烷基和
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為H或-OR2q;且R20為H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自H、CU-CH3和-CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自H、-CV6烷基、-C2_3亞烷基-OH、- [ (CH2) 20] ^3CH3、-C1^亞烷基-C (0) 0R4°、-CQ_2亞烷基-吡啶、經(jīng)甲基取代的-CH2-異噁唑、經(jīng)-O-Ch烷基取代的-CH2-嘧啶、-C2亞烷基-苯基、
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自H、-CQ_5亞烷基H-CV6烷基、-C3_7環(huán)烷基、-C (0) R50、-Cch1 亞烷基-C (0) OR51、-C (0) NR52R53、-NHC (0) R54、-NO2、呋喃、吡嗪、萘和苯基， 所述苯基任選地經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O) CH3和苯基；R5tl為-CV6烷基；R51為H ;且R52和R53獨(dú)立地選自-(^6烷基、_C3_7環(huán)烷基和-(CH2) 2_咪唑；或R52和R53 —起形成飽和_C3_5雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地經(jīng)-OH或-COOR4q取代，且任選地在所述環(huán)中含有氧原子；R4°為H ;且R54為經(jīng)鹵基取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式II:
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1為-ORw；R10選自H、-CV6烷基、-[(CH2) 20] ^3CH3、-C^6 亞烷基-SO2-Ck 烷基和W
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式III:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述化合物，其中R1為-OR10；R10為H ;R2為-OR20 ；R20為H ;R3為 Cl ;R4為H或
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式IV:
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1為-ORki；R10為H ;R2為-OR20 ；R20為H ；R3 為H或Cl ;R4為-Cch2亞烷基-吡啶或
15.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥上可接受的載劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含選自以下的治療劑:腺苷受體拮抗劑、a -腎上腺素能受體拮抗劑、P r腎上腺素能受體拮抗劑、P 2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、雙重作用的P -腎上腺素能受體拮抗劑/ a r受體拮抗劑、晚期糖基化終產(chǎn)物裂解劑、醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、氨肽酶N抑制劑、雄激素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和雙重作用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2活化劑和刺激劑、血管緊張素-1I疫苗、抗凝血?jiǎng)⒖固悄虿?、止瀉劑、抗青光眼劑、抗脂質(zhì)劑、鎮(zhèn)痛劑、 抗血栓形成劑、AT1受體拮抗劑和雙重作用的AT1受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑以及多功能血管緊張素受體阻斷劑、緩激肽受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、糜蛋白酶抑制劑、地高辛、利尿劑、多巴胺激動(dòng)劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、雌激素、雌激素受體激動(dòng)劑和/或拮抗劑、單胺再攝取抑制劑、肌肉松弛劑、利鈉肽和其類似物、 利鈉肽清除受體拮抗劑、腦啡肽酶抑制劑、一氧化氮供體、非類固醇抗炎劑、N-甲基d-天冬氨酸受體拮抗劑、阿片樣受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類似物、前列腺素受體激動(dòng)劑、腎素抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、鈉通道阻斷劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑和活化劑、三環(huán)抗抑郁劑、加壓素受體拮抗劑和其組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組合物，其中所述治療劑是AT1受體拮抗劑。
18.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一權(quán)利要求所述的化合物的方法，其包含以下步驟:(a)使化合物I與化合物2偶合:
19.一種可用于合成根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一權(quán)利要求所述的化合物的中間體，其具有式V:
20.根據(jù)權(quán)利要求1到 14中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于療法中。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其用于治療高血壓、心臟衰竭或腎臟疾病。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治療高血壓、心臟衰竭或腎臟疾病的藥劑。
【文檔編號(hào)】C07D405/04GK103596928SQ201280026418
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月31日
【發(fā)明者】羅蘭·根德龍, 亞當(dāng)·D·休斯 申請(qǐng)人:施萬(wàn)制藥