一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，以氯乙酰氯、四氫吡咯反應(yīng)得到氯乙酰吡咯，再與無(wú)水哌嗪反應(yīng)得到1-哌嗪乙?；量┼ず笈c3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)得到桂哌齊特游離堿，再經(jīng)酸堿處理并經(jīng)重結(jié)晶后得到高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特產(chǎn)品，在反應(yīng)的每一步中利用化合物在不同溶劑中的溶解度差異，從而去除反應(yīng)過(guò)程中生生成的雜質(zhì)以及色素，工藝簡(jiǎn)單，處理方便，使用低毒、安全性好的溶劑，產(chǎn)品產(chǎn)出高，質(zhì)量好。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種精細(xì)化工產(chǎn)品的合成方法，特別是一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]馬來(lái)酸桂哌齊特(分子式:C26H35N309)，英文名為Cin印azide Maleate，結(jié)構(gòu)式如下:
是鈣通道阻滯劑，能阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞而引起平滑肌松弛，使血管擴(kuò)張，緩解血管痙攣，使血管阻力下降，腦及心臟血流量增加，增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷腺苷的作用，提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形通過(guò)毛細(xì)管能力，改善微循環(huán)，降低血液黏度，對(duì)缺血的器官有保護(hù)作用。臨床上用于心腦血管疾病的治療。
[0004]在US:3634411、CN1246310C、CN1631877A、CN1876646A 公開(kāi)的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法如合成路線I所示:以反式_3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和1-哌嗪乙?；量┼槠鹗荚希詿o(wú)水苯為溶劑 ，碳酸氫鈉為縛酸劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得桂哌齊特，在與馬來(lái)酸成鹽。
[0005]合成路線I
CN101591310A、CN101362738A公開(kāi)了不同的制備路線:先用哌嗪?jiǎn)螣o(wú)機(jī)酸鹽與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)制備1- (3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯基)哌嗪，經(jīng)分離純化后再與氯乙?；量┓磻?yīng)制備桂哌齊特。
[0006]上述各種方法普遍存在的不足是，缺少產(chǎn)品的精制過(guò)程，對(duì)產(chǎn)品中產(chǎn)生的色素沒(méi)有除去，造成產(chǎn)品顏色不合格。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，通過(guò)在合成過(guò)程中利用化合物在不同溶解中的溶解度差異，有效地改善了提純合成工藝，從而有效地去除了制備過(guò)程中生成的雜質(zhì)以及反應(yīng)產(chǎn)生的色素。
[0009]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，包括如下步驟，(I)將氯乙酰氯與四氫吡咯反應(yīng)，反應(yīng)以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)結(jié)束提純并收集析出的白色片狀固體氯乙酰吡咯；(2)將氯乙酰吡咯與無(wú)水哌嗪反應(yīng)，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶；(3)對(duì)于步驟(2)中多余哌嗪的去除:順次利用在蒸餾溫度80°C~100°C下進(jìn)行的水蒸氣蒸餾、丙酮和石油醚混合溶劑析哌嗪、高溫高真空蒸餾三種方法聯(lián)合去除哌嗪；(4)將步驟(3)的產(chǎn)物高純度的1-哌嗪乙?；量┼ぴ诙燃淄橹信c3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，收集反應(yīng)產(chǎn)物中的桂哌齊特游離堿；(5)步驟(4)所得產(chǎn)物先成桂哌齊特鹽酸鹽，再用氫氧化鈉水溶液解離，得桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸鹽，然后重結(jié)晶獲得高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特。
[0010]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的一種改進(jìn)，步驟(3)中丙酮和石油醚混合溶劑析哌嗪中石油醚和丙酮的體積比例為1:1~10 ;高溫高真空蒸餾中溫度為140°C ~165°C，真空度為-0.09 MPa ~-0.099MPa
本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的又一種改進(jìn)，步驟(5)中用氯化氫無(wú)水乙醇溶液與桂哌齊特游離堿制備桂哌齊特鹽酸鹽，溶劑選自無(wú)水乙醇、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種的混合物。
[0011]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的又一種改進(jìn)，步驟(1)中的提純包括如下步驟，先加純水?dāng)嚢柘礈欤瑪嚢?，靜置，分層，有機(jī)層加稀鹽酸攪拌洗滌，有機(jī)層用氫氧化鈉溶液洗滌，室溫下加入溶劑體積5%~20%的無(wú)水硫酸鎂干燥,濃縮得棕色液體，快速攪拌下趁熱加入石油醚，攪拌0.5~4小時(shí)，至溫度降至20°C以下，再冷卻物料至0°C以下，繼續(xù)攪拌I~3小時(shí)，收集析出的白色片狀固體，其中加入純水的體積為反應(yīng)液體積的1/5~1/3，稀鹽酸濃度為1%~10% (v/v)，氫氧化鈉溶液濃度為1%~30% (m/v)，攪拌速度為 100 r/min ~200r/min。
[0012]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的又一種改進(jìn)，快速攪拌時(shí)加入石油醚的比例為:濃縮液與石油醚體積比為1:1~10。
[0013]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的又一種改進(jìn)，步驟(5)的具體操作步驟如下:將步驟(4)所得桂哌齊特游離堿溶于2~3倍量的無(wú)水乙醇中，_5°C~20°C，攪拌下慢慢滴加氯化氫無(wú)水乙醇溶液，收集析出的白色固體，將白色固體溶于純水中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為pH7~8，再用二氯甲烷萃取后用干燥劑干燥，濃縮，得桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸成鹽，然后重結(jié)晶，獲得馬來(lái)酸桂哌齊特。
[0014]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的又一種改進(jìn)，所述干燥劑為無(wú)水硫酸鎂或者無(wú)水硫酸鈉中的任一或者兩者的混合物。
[0015]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的又一種改進(jìn)，所述氫氧化鈉水溶液的濃度為1%~30%。
[0016]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的又一種改進(jìn)，所述步驟(5)的重結(jié)晶包括如下步驟，先將步驟(5)中得到的桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸鹽溶于同質(zhì)量比例的純水中，再加入20~30倍無(wú)水乙醇，混勻，低溫下析晶16~24小時(shí)，收集結(jié)晶后將結(jié)晶熱溶于4~10倍質(zhì)量的95%乙醇中，室溫析晶3~10小時(shí)，收集結(jié)晶，將結(jié)晶熱溶于10~20倍量無(wú)水乙醇中，自然冷卻析晶16~24小時(shí)，收集即可得到高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特。
[0017]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，工藝簡(jiǎn)單，處理方便，使用低毒、安全性好的溶劑，環(huán)境友好，同時(shí)有利于保護(hù)生成人員的身體健康，通過(guò)在合成過(guò)程中利用化合物在不同溶解中的溶解度差異，有效地改善了提純合成工藝，從而有效地去除了制備過(guò)程中生成的雜質(zhì)以及反應(yīng)產(chǎn)生的色素，精制后產(chǎn)品單個(gè)雜質(zhì)含量降至萬(wàn)分之十以下，低于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的單個(gè)相關(guān)物質(zhì)含量低于萬(wàn)分之十五的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。
[0018]
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0019]圖1、本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的合成工藝路線；圖2、本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法的產(chǎn)品馬來(lái)酸桂哌齊特H-NMR譜圖；
圖3、現(xiàn)有的未經(jīng)純化的馬來(lái)酸桂哌齊特HPLC對(duì)比譜圖；
圖4、本發(fā)明實(shí)施例1的高純度馬來(lái)酸桂哌齊特HPLC ；
圖5、本發(fā)明實(shí)施例2的高純度馬來(lái)酸桂哌齊特HPLC ；
圖6、本發(fā)明實(shí)施例3的高純度馬來(lái)酸桂哌齊特HPLC。
[0020]
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解下述【具體實(shí)施方式】?jī)H用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
[0022]如圖1至圖6所示，本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，包括如下步驟，(I)將氯乙酰氯與四氫吡咯反應(yīng)，反應(yīng)以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)結(jié)束提純并收集析出的白色片狀固體氯乙酰吡咯；(2)將氯乙酰吡咯與無(wú)水哌嗪反應(yīng)，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集1-哌嗪乙?；量┼?；(3)對(duì)于步驟(2)中多余哌嗪的去除:順次利用在蒸餾溫度80°C~100°C下進(jìn)行的水蒸氣蒸餾、丙酮和石油醚混合溶劑析哌嗪、高溫高真空蒸餾三種方法聯(lián)合去除哌嗪；(4)將步驟(3)的產(chǎn)物高純度的1-哌嗪乙酰基吡咯啶在二氯甲烷中與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，收集反應(yīng)產(chǎn)物中的桂哌齊特游離堿；(5)步驟(4)所得產(chǎn)物先成桂哌齊特鹽酸鹽，再用氫氧化鈉水溶液解離，得桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸鹽，然后重結(jié)晶獲得高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特。
[0023]作為一種優(yōu)選，步驟(3)中丙酮和石油醚混合溶劑析哌嗪中石油醚和丙酮的體積比例為1:1~10 ;高溫高真空蒸餾中溫度為140°C~165°C，真空度為-0.09 MPa~-0.099MPa
作為一種優(yōu)選，步驟(5)中用氯化氫無(wú)水乙醇溶液與桂哌齊特游離堿制備桂哌齊特鹽酸鹽，溶劑選自無(wú)水乙醇、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種的混合物。
[0024]作為一種優(yōu)選，步驟(1)中的提純包括如下步驟，先加純水?dāng)嚢柘礈?，攪拌，靜置，分層，有機(jī)層加稀鹽酸攪拌洗滌，有機(jī)層用氫氧化鈉溶液洗滌，室溫下加入溶劑體積5%~20%的無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得棕色液體，快速攪拌下趁熱加入石油醚，攪拌0.5~4小時(shí)，至溫度降至20°C以下，再冷卻物料至0°C以下，繼續(xù)攪拌I~3小時(shí)，收集析出的白色片狀固體，其中加入純水的體積為反應(yīng)液體積的1/5~1/3，稀鹽酸濃度為1%~10%(v/v)，氫氧化鈉溶液濃度為1%~30% (m/v),攪拌速度為100 r/min~200r/min。
[0025]作為一種優(yōu)選，快速攪拌時(shí)加入石油醚的比例為:濃縮液與石油醚體積比為1:1 ~10。
[0026]作為一種優(yōu)選，步驟(5)的具體操作步驟如下:將步驟(4)所得桂哌齊特游離堿溶于2~3倍量的無(wú)水乙醇中，_5°C~20°C，攪拌下慢慢滴加氯化氫無(wú)水乙醇溶液，收集析出的白色固體，將白色固體溶于純水中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為pH7~8，再用二氯甲烷萃取后用干燥劑干燥，濃縮，得桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸成鹽，然后重結(jié)晶，獲得馬來(lái)酸桂哌齊特。
[0027]作為一種優(yōu)選，所述干燥劑為無(wú)水硫酸鎂或者無(wú)水硫酸鈉中的任一或者兩者的混合物。
[0028]作為一種優(yōu)選，所述氫氧化鈉水溶液的濃度為1%~30%。
[0029]作為一種優(yōu)選，所述步驟(5)的重結(jié)晶包括如下步驟，先將步驟(5)中得到的桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸鹽溶于同質(zhì)量比例的純水中，再加入20~30倍無(wú)水乙醇，混勻，低溫下析晶16~24小時(shí)，收集結(jié)晶后將結(jié)晶熱溶于4~10倍質(zhì)量的95%乙醇中，室溫析晶3~10小時(shí)，收集結(jié)晶，將結(jié)晶熱溶于10~20倍量無(wú)水乙醇中，自然冷卻析晶16~24小時(shí)，收集即可得到高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特。
[0030]本發(fā)明中所涉及的符號(hào):%m/v為g/100ml,例如l%m/v即表示lg/100ml。
實(shí)施例
[0031]實(shí)施例一
向2L的三口瓶中依次加入二氯甲烷450ml、氯乙酰氯200.0g，打開(kāi)攪拌，冷卻。待料液溫度降至_10°C，滴加四氫吡咯130.0g、三乙胺155.0g和二氯甲烷650ml的混合溶液，滴加時(shí)控制三口瓶?jī)?nèi)料液溫度在-5-5°C。滴加完畢后，20-25°C攪拌1.5h，停止攪拌。
[0032]加入600ml水?dāng)嚢杓s5分鐘，轉(zhuǎn)入3L分液漏斗，除去水層。有機(jī)層再加入200ml純水，用6%稀鹽酸調(diào)pH至疒3，除去水層。有機(jī)層中加入10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至If 12，除去水層。有機(jī)層加入200ml X 2水洗兩次，加入無(wú)水硫酸鎂50.0g攪拌干燥0.5 h，過(guò)濾，45~55°C濃縮，得棕色液體?？焖贁嚢柘鲁脽峒尤?00mL石油醚，石油醚的加入量還可以是濃縮液體積的1-10倍中的任意值，快速攪拌0.5h,逐步冷卻至0°C以下,繼續(xù)攪拌2h,析出亮棕色片狀固體，抽濾，用少量石油醚洗滌濾餅，室溫晾干，得類(lèi)白色固體氯乙酰吡咯，收率71.2%。
[0033]向2L的三口瓶中依次加入無(wú)水乙醇1200ml，無(wú)水哌嗪288.0g，碳酸氫鈉240.0g,攪拌升溫，回流溫度下，體系澄清透明，滴加120.0g氯乙酰吡咯與480ml無(wú)水乙醇的混合溶液，回流反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫。
[0034]抽濾，除去濾餅，濾液減壓蒸干乙醇后，濃縮液中加入720ml丙酮與180ml石油醚混合液，降溫至-10°C后靜置3.5h以上，抽濾，濾液減壓回收溶劑，再加入360ml丙酮與90ml石油醚混合液，同時(shí)石油醚和丙酮的體積比例為1:1~10中的任意值，降溫至-10°C后靜置3.5h以上，抽濾，濾液減壓濃縮。濃縮液中加入200ml純水，90°C減壓蒸餾，如此重復(fù)三次，再換油浴，油泵抽真空至-0.099MPa，蒸餾溫度為140-165°C，取150°C蒸餾后的剩余物，室溫固化后呈微黃色固體1-哌嗪乙酰基吡咯啶，收率73.4%。
[0035]向2 L三口瓶中依次加入二氯甲烷725ml、l_哌嗪乙?；量┼?5.0g，三乙胺95.0g,攪拌并冷卻至0°C，再滴加3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯133.0g與二氯甲烷的溶液700ml，控制反應(yīng)液溫度O~5°C，滴畢后繼續(xù)攪拌20min后升溫至室溫下反應(yīng)2小時(shí)，此反應(yīng)溫度優(yōu)選控制在15~20°C。
[0036]在體系中加入400 ml純水?dāng)嚢?，靜置，除去水層，再加入200ml純水洗滌一遍，除去水層，有機(jī)層加100 g無(wú)水硫酸鎂攪拌干燥半小時(shí)，抽濾，濾液50°C濃縮至沒(méi)有液體滴出為止，得黃色濃縮液，溶于2倍量的無(wú)水乙醇，冰浴下滴加2倍量無(wú)水乙醇的氯化氫溶液，滴畢，-10~0°C放置6 h以上，有固體析出，抽濾。
[0037] 濾餅溶于500 ml純水中，加250 ml 二氯甲烷攪拌洗滌，除去有機(jī)層，水層繼續(xù)加150 ml 二氯甲烷攪拌洗滌，除去有機(jī)層，水層加入400 ml 二氯甲烷，再用30% NaOH調(diào)pH至7~8，攪拌約5min，分出有機(jī)層，用飽和NaHC03 200ml洗滌，有機(jī)層再用200ml純水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂100g攪拌干燥30min，抽濾，濾液50°C濃縮，得淡黃色油狀物桂哌齊特110g，收率67.3%。
[0038]向IL的三口瓶中加入700ml無(wú)水乙醇溶解的IlOg桂哌齊特，室溫滴加30.7g馬來(lái)酸與300ml無(wú)水乙醇的溶液，約I小時(shí)加完，室溫(15~20°C )攪拌4小時(shí)后，抽濾，得類(lèi)白色馬來(lái)酸桂哌齊特粗品，收率88.3%。
[0039]將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品溶于140ml純水中，攪拌溶解，加入1400ml無(wú)水乙醇，加入7.0g活性炭，室溫?cái)嚢?0min，抽濾活性炭，濾液再加1400ml無(wú)水乙醇，溫度降至_10°C靜置16h以上。抽濾，得類(lèi)白色固體。將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品80°C熱溶于3倍量的95%乙醇，降溫至室溫后放置6h以上。抽濾，60°C、真空(-0.08MPa)烘干。將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品80°C熱溶于10倍量的無(wú)水乙醇，降溫至室溫后放置16h以上。抽濾，60°C、真空(-0.0SMPa)烘干，得白色固體即為高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特成品，收率93.1%，如圖2以及圖4所示。
[0040]實(shí)施例二
向2L的三口瓶中依次加入二氯甲烷450ml、氯乙酰氯200.0g，打開(kāi)攪拌，冷卻。待料液溫度降至_10°C，滴加四氫吡咯130.0g、三乙胺155.0g和二氯甲烷650ml的混合溶液，滴加時(shí)控制三口瓶?jī)?nèi)料液溫度在-5-5°C。滴加完畢后，20-25°C攪拌1.5h，停止攪拌。
[0041]加入600ml水?dāng)嚢杓s5分鐘，轉(zhuǎn)入3L分液漏斗，除去水層。有機(jī)層再加入100mL純水，用1%稀鹽酸調(diào)pH至疒3，除去水層。有機(jī)層中加入1%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至If 12，除去水層。有機(jī)層加入200ml X 2水洗兩次，加入無(wú)水硫酸鎂20.0g攪拌干燥0.5 h，過(guò)濾，45~55°C濃縮，得棕色液體?？焖贁嚢柘鲁脽峒尤?50ml石油醚，石油醚的加入量還可以是濃縮液體積的1-10倍中的任意值，快速攪拌lh，逐步冷卻至0°C以下，繼續(xù)攪拌2h，析出亮棕色片狀固體，抽濾，用少量石油醚洗滌濾餅，室溫晾干，得類(lèi)白色固體氯乙酰吡咯，收率71.2%。
[0042]向2L的三口瓶中依次加入無(wú)水乙醇1200ml，無(wú)水哌嗪288.0g，碳酸氫鈉240.0g,攪拌升溫，回流溫度下，體系澄清透明，滴加120.0g氯乙酰吡咯與480ml無(wú)水乙醇的混合溶液，回流反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫。
[0043]抽濾，除去濾餅，濾液減壓蒸干乙醇后，濃縮液中加入90ml丙酮與180ml石油醚混合液，降溫至-10°C后靜置3.5h以上，抽濾，濾液減壓回收溶劑，再加入360ml丙酮與90ml石油醚混合液，同時(shí)石油醚和丙酮的體積比例為1:1~10中的任意值，降溫至-10°C后靜置
3.5h以上，抽濾，濾液減壓濃縮。濃縮液中加入200ml純水，90°C減壓蒸餾，如此重復(fù)三次，再換油浴，油泵抽真空至-0.09MPa，蒸餾溫度為140-165°C，取150°C蒸餾后的剩余物，室溫固化后呈微黃色固體1-哌嗪乙?；量┼ぃ章?3.4%。
[0044]向2 L三口瓶中依次加入二氯甲烷725ml、l_哌嗪乙?；量┼?5.0g，三乙胺95.0g,攪拌并冷卻至0°C，再滴加3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯133.0g與二氯甲烷的溶液700ml，控制反應(yīng)液溫度O~5°C，滴畢后繼續(xù)攪拌20min后升溫至室溫下反應(yīng)2小時(shí)，此反應(yīng)溫度優(yōu)選控制在15~20°C。
[0045]在體系中加入400 ml純水?dāng)嚢?，靜置，除去水層，再加入200ml純水洗滌一遍，除去水層，有機(jī)層加100 g無(wú)水 硫酸鎂攪拌干燥半小時(shí)，抽濾，濾液50°C濃縮至沒(méi)有液體滴出為止，得黃色濃縮液，溶于2倍量的無(wú)水乙醇，冰浴下滴加2倍量無(wú)水乙醇的氯化氫溶液，滴畢，-10~0°C放置6 h以上，有固體析出，抽濾。
[0046]濾餅溶于500 ml純水中，加250 ml 二氯甲烷攪拌洗滌，除去有機(jī)層，水層繼續(xù)加150 ml 二氯甲烷攪拌洗滌，除去有機(jī)層，水層加入400 ml 二氯甲烷，再用，20% NaOH調(diào)pH至7~8，攪拌約5min，分出有機(jī)層，用飽和NaHC03 200ml洗滌，有機(jī)層再用200ml純水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂100g攪拌干燥30min，抽濾，濾液50°C濃縮，得淡黃色油狀物桂哌齊特110g，收率67.3%。
[0047]向IL的三口瓶中加入700ml無(wú)水乙醇溶解的IlOg桂哌齊特，室溫滴加30.7g馬來(lái)酸與300ml無(wú)水乙醇的溶液，約I小時(shí)加完，室溫(15~20°C )攪拌4小時(shí)后，抽濾，得類(lèi)白色馬來(lái)酸桂哌齊特粗品，收率88.3%。
[0048]將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品溶于140ml純水中，攪拌溶解，加入1200ml無(wú)水乙醇，加入7.0g活性炭，室溫?cái)嚢?0min，抽濾活性炭，濾液再加1400ml無(wú)水乙醇，溫度降至_10°C靜置20h以上。抽濾，得類(lèi)白色固體。將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品80°C熱溶于3倍量的95%乙醇，降溫至室溫后放置3h以上。抽濾，60°C、真空(-0.08MPa)烘干。將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品80°C熱溶于15倍量的無(wú)水乙醇，降溫至室溫后放置20h以上。抽濾，60°C、真空(-0.0SMPa)烘干，得白色固體即為高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特成品，收率93.3%，如圖2以及圖5所示。
[0049]實(shí)施例三
向2L的三口瓶中依次加入二氯甲烷450ml、氯乙酰氯200.0g，打開(kāi)攪拌，冷卻。待料液溫度降至_10°C，滴加四氫吡咯130.0g、三乙胺155.0g和二氯甲烷650ml的混合溶液，滴加時(shí)控制三口瓶?jī)?nèi)料液溫度在-5-5°C。滴加完畢后，20-25°C攪拌1.5h，停止攪拌。
[0050]加入600ml水?dāng)嚢杓s5分鐘，轉(zhuǎn)入3L分液漏斗，除去水層。有機(jī)層再加入200ml純水，用10%稀鹽酸調(diào)pH至疒3，除去水層。有機(jī)層中加入30%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至1廣12，除去水層。有機(jī)層加入200ml X 2水洗兩次，加入無(wú)水硫酸鎂80.0g攪拌干燥0.5 h，過(guò)濾，45~55°C濃縮，得棕色液體?？焖贁嚢柘鲁脽峒尤?00ml石油醚，石油醚的加入量還可以是濃縮液體積的1-10倍中的任意值，快速攪拌4h,逐步冷卻至0°C以下,繼續(xù)攪拌2h,析出亮棕色片狀固體，抽濾，用少量石油醚洗滌濾餅，室溫晾干，得類(lèi)白色固體氯乙酰吡咯，收率71.2%。
[0051]向2L的三口瓶中依次加入無(wú)水乙醇1200ml,無(wú)水哌嗪288.0g,碳酸氫鈉240.0g,攪拌升溫，回流溫度下，體系澄清透明，滴加120.0g氯乙酰吡咯與480ml無(wú)水乙醇的混合溶液，回流反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫。
[0052]抽濾，除去濾餅，濾液減壓蒸干乙醇后，濃縮液中加入720ml丙酮與180ml石油醚混合液，降溫至-10°C后靜置3.5h以上，抽濾，濾液減壓回收溶劑，再加入900ml丙酮與90ml石油醚混合液，同時(shí)石油醚和丙酮的體積比例為1:1~10中的任意值，降溫至-10°C后靜置3.5h以上，抽濾，濾液減壓濃縮。濃縮液中加入200ml純水，90°C減壓蒸餾，如此重復(fù)三次，再換油浴，油泵抽真空至-0.099MPa，蒸餾溫度為140-165°C，取150°C蒸餾后的剩余物，室溫固化后呈微黃色固體1-哌嗪乙酰基吡咯啶，收率73.4%。
[0053]向2 L三口瓶中依次加入二氯甲烷725ml、l_哌嗪乙?；量┼?5.0g，三乙胺95.0g,攪拌并冷卻至0°C，再滴加3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯133.0g與二氯甲烷的溶液700ml，控制反應(yīng)液溫度O~5°C，滴畢后繼續(xù)攪拌20min后升溫至室溫下反應(yīng)2小時(shí)，此反應(yīng)溫度優(yōu)選控制在15~20°C。
[0054]在體系中加入400 ml純水?dāng)嚢?，靜置，除去水層，再加入200ml純水洗滌一遍，除去水層，有機(jī)層加100 g無(wú)水硫酸鎂攪拌干燥半小時(shí)，抽濾，濾液50°C濃縮至沒(méi)有液體滴出為止，得黃色濃縮液，溶于2倍量的無(wú)水乙醇，冰浴下滴加2倍量無(wú)水乙醇的氯化氫溶液，滴畢，-10~0°C放置6 h以上，有固體析出，抽濾。
[0055]濾餅溶于500 ml純水中，加250 ml 二氯甲烷攪拌洗滌，除去有機(jī)層，水層繼續(xù)加150 ml 二氯甲烷攪拌洗滌，除去有機(jī)層，水層加入400 ml 二氯甲烷，再用1% NaOH調(diào)pH至7~8，攪拌約5min，分出有機(jī)層，用飽和NaHC03 200ml洗滌，有機(jī)層再用200ml純水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂100g攪拌干燥30min，抽濾，濾液50°C濃縮，得淡黃色油狀物桂哌齊特110g，收率 67.3%ο
[0056]向IL的三口瓶中加入700ml無(wú)水乙醇溶解的IlOg桂哌齊特，室溫滴加30.7g馬來(lái)酸與300ml無(wú)水乙醇的溶液，約I小時(shí)加完，室溫(15~20°C )攪拌4小時(shí)后，抽濾，得類(lèi)白色馬來(lái)酸桂哌齊特粗品，收率88.3%。
[0057]將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品溶于140ml純水中，攪拌溶解，加入3000ml無(wú)水乙醇，加入
7.0g活性炭，室溫?cái)嚢?0min，抽濾活性炭，濾液再加1400ml無(wú)水乙醇，溫度降至_10°C靜置24h以上。抽濾，得類(lèi)白色固體。將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品80°C熱溶于10倍量的95%乙醇，降溫至室溫后放置IOh以上。抽濾，60°C、真空(-0.0SMPa)烘干。將馬來(lái)酸桂哌齊特粗品80°C熱溶于20倍量的無(wú)水乙醇，降溫至室溫后放置24h以上。抽濾，60°C、真空(-0.08MPa)烘干，得白色固體即為高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特成品，收率93.1%，如圖2以及圖6所示。
[0058]本發(fā)明公開(kāi)的高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，工藝簡(jiǎn)單，處理方便，使用低毒、安全性好的溶劑，環(huán)境友好，同時(shí)有利于保護(hù)生成人員的身體健康，通過(guò)在合成過(guò)程中利用化合物在不同溶解中的溶解度差異，有效地改善了提純合成工藝，從而有效地去除了制備過(guò)程中生成的雜質(zhì)以及反應(yīng)產(chǎn)生的色素，精制后產(chǎn)品單個(gè)雜質(zhì)含量降至萬(wàn)分之十以下，低于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的單個(gè)相關(guān)物質(zhì)含量低于萬(wàn)分之十五的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。
[0059]本發(fā)明方案所公開(kāi)的技術(shù)手段不僅限于上述技術(shù)手段所公開(kāi)的技術(shù)手段，還包括由以上技術(shù)特征任意組合所組成的技術(shù)方案。以上所述是本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:包括如下步驟，(I)將氯乙酰氯與四氫吡咯反應(yīng)，反應(yīng)以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)結(jié)束提純并收集析出的白色片狀固體氯乙酰吡咯；(2)將氯乙酰吡咯與無(wú)水哌嗪反應(yīng)，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶；(3)對(duì)于步驟(2)中多余哌嗪的去除:順次利用在蒸餾溫度80°C~100°C下進(jìn)行的水蒸氣蒸餾、丙酮和石油醚混合溶劑析哌嗪、高溫高真空蒸餾三種方法聯(lián)合去除哌嗪；(4)將步驟(3)的產(chǎn)物高純度的1-哌嗪乙?；量┼ぴ诙燃淄橹信c3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，收集反應(yīng)產(chǎn)物中的桂哌齊特游離堿；(5)步驟(4)所得產(chǎn)物先成桂哌齊特鹽酸鹽，再用氫氧化鈉水溶液解離，得桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸鹽，然后重結(jié)晶獲得高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:步驟(3)中丙酮和石油醚混合溶劑析哌嗪中石油醚和丙酮的體積比例為1:1~10 ;高溫高真空蒸餾中溫度為140°C~165°C，真空度為-0.09 MPa~-0.099MPa。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:步驟(5)中用氯化氫無(wú)水乙醇溶液與桂哌齊特游離堿制備桂哌齊特鹽酸鹽，溶劑選自無(wú)水乙醇、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:步驟(I)中的提純包括如下步驟，先加純水?dāng)嚢柘礈?，攪拌，靜置，分層，有機(jī)層加稀鹽酸攪拌洗滌，有機(jī)層用氫氧化鈉 溶液洗滌，室溫下加入溶劑體積5%~20%的無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得棕色液體，快速攪拌下趁熱加入石油醚，攪拌0.5~4小時(shí)，至溫度降至20°C以下，再冷卻物料至0°C以下，繼續(xù)攪拌I~3小時(shí)，收集析出的白色片狀固體，其中加入純水的體積為反應(yīng)液體積的1/5~1/3，稀鹽酸濃度為1%~10% (v/v)，氫氧化鈉溶液濃度為1%~30% Cm/V)，攪拌速度為 100 r/min ~200r/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:快速攪拌時(shí)加入石油醚的比例為:濃縮液與石油醚體積比為1:1~10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:步驟(5)的具體操作步驟如下:將步驟(4)所得桂哌齊特游離堿溶于2~3倍量的無(wú)水乙醇中，-5°C~20°C，攪拌下慢慢滴加氯化氫無(wú)水乙醇溶液，收集析出的白色固體，將白色固體溶于純水中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為pH7~8，再用二氯甲烷萃取后用干燥劑干燥，濃縮，得桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸成鹽，然后重結(jié)晶，獲得馬來(lái)酸桂哌齊特。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:所述干燥劑為無(wú)水硫酸鎂或者無(wú)水硫酸鈉中的任一或者兩者的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:所述氫氧化鈉水溶液的濃度為1%~30%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特制備方法，其特征在于:所述步驟(5)的重結(jié)晶包括如下步驟，先將步驟(5)中得到的桂哌齊特游離堿與馬來(lái)酸鹽溶于同質(zhì)量比例的純水中，再加入20~30倍無(wú)水乙醇，混勻,低溫下析晶16~24小時(shí)，收集結(jié)晶后將結(jié)晶熱溶于4~10倍質(zhì)量的95%乙醇中，室溫析晶3~10小時(shí)，收集結(jié)晶，將結(jié)晶熱溶于10~20倍量無(wú)水乙醇中，自然冷卻析晶16~24小時(shí)，收集即可得到高純度的馬來(lái)酸桂哌齊特。
【文檔編號(hào)】C07C51/41GK103896879SQ201210571646
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】史云濤, 辛海強(qiáng), 高雪芹, 喬德水 申請(qǐng)人:江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司