專利名稱：一種硫氰酸紅霉素的精制和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫氰酸紅霉素的精制和制備方法。
背景技術(shù)：
硫氰酸紅霉素(簡(jiǎn)稱硫紅)是紅霉素的硫氰酸鹽，最初硫氰酸紅霉素是一種獸用藥物，隨著半合成抗生素的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，硫氰酸紅霉素成為一種重要的醫(yī)藥中間體，用來(lái)合成紅霉素肟，紅霉素肟通過(guò)化學(xué)合成可得克拉霉素、羅紅霉素和阿奇霉素等。近年來(lái)克拉霉素、羅紅霉素和阿奇霉素三大半合成紅霉素在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上的需求迅速上升，作為其合成原料的硫氰酸紅霉素的需求也呈上升趨勢(shì)。紅霉素主要活性成分是紅霉素A，雜質(zhì)組分主要有紅霉素B、紅霉素C、紅霉素E、紅霉素F等，不同菌種以及不同發(fā)酵條件得到的各雜質(zhì)組分的含量也不同。目前多數(shù)企業(yè)根據(jù)紅霉素及雜質(zhì)含量對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了分類，如規(guī)定“一等品”中，紅霉素1.5%，紅霉素C <2%，其他雜質(zhì)<3%。紅霉素A含量越高、雜質(zhì)含量越少，其 廣品售價(jià)越聞。因此，制備含有聞純度紅霉素A的相關(guān)廣品，具有良好的應(yīng)用如景。專利申請(qǐng)CN201110396176. X，公開(kāi)了一種硫氰酸紅霉素的制備方法先制備硫氛酸紅霉素粗品，再用硫氰ife紅霉素粗品，精制得到硫氰ife紅霉素成品，精制方法如下硫氰酸紅霉素粗品，加入丙酮，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9. 5 10. 5，將硫氰酸紅霉素轉(zhuǎn)化成紅霉素堿，靜置分離，取丙酮溶液，加入硫氰酸鈉溶液，用醋酸溶液調(diào)pH至5. 5 7. 5,加入45 60°C純化水，控制結(jié)晶溫度20 35°C，緩慢攪拌10分鐘，再降溫O. 5 2小時(shí)進(jìn)入離心機(jī)分離得硫氰酸紅霉素濕品，淋洗，干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。該專利申請(qǐng)中，使用丙酮為溶劑，目前研究人員均認(rèn)為，該方法可以利用丙酮與水分層的原理，將水溶性雜質(zhì)通過(guò)分離水層帶走，從而提高終產(chǎn)品的純度。若使用異丙醇、正丙醇、乙醇作為溶劑，則不發(fā)生分層現(xiàn)象，水溶性雜質(zhì)未能除去，這些雜質(zhì)的存在可能會(huì)促使紅霉素B、C、D、E等雜質(zhì)同紅霉素A—起結(jié)晶出來(lái)，這將不利于對(duì)紅霉素成品的純化(《紅霉素溶析結(jié)晶過(guò)程中原溶劑對(duì)其晶習(xí)及純度的影響研究》，中國(guó)抗生素雜志，1999年12月)。但是，以丙酮為溶劑時(shí)，水與丙酮有一定混溶比例，在通過(guò)水層帶走雜質(zhì)的同時(shí)，也損失了溶液中的部分紅霉素成分；不僅如此，后續(xù)生成硫氰酸紅霉素所需的硫氰酸鹽也在水中溶解，因此，分離水層也會(huì)帶走很大一部分硫氰酸鹽，后期在硫氰酸紅霉素成鹽結(jié)晶時(shí)，還需要重新補(bǔ)加損失的硫氰酸鹽用量，導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的硫氰酸紅霉素精制方法。本發(fā)明的另一目的在于提供一種硫氰酸紅霉素的制備方法。本發(fā)明提供了一種硫氰酸紅霉素的精制方法，它包括如下操作步驟( I)取硫氰酸紅霉素粗品，在溶劑中溶解后，堿處理，過(guò)濾除去不溶物，加入硫氰酸鹽后，再加酸調(diào)節(jié)pH至5. 5 8. 3 ;(2)析出固形物，洗滌，干燥，即得硫氰酸紅霉素成品；
其中，步驟(I)中所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；或，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中兩種以上的混合溶劑；所述混合溶劑中，甲醇、乙醇或異丙醇的含量在30%w/w以上。甲醇、乙醇、異丙醇三種溶劑，與水混溶，且價(jià)格較丙酮低，適用于本發(fā)明方法，但本發(fā)明不限于上述三種溶劑的單獨(dú)使用，若與水混溶的混合溶劑中也含有有效量的甲醇、乙醇或/和異丙醇，則也能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)效果。在生產(chǎn)中，甲醇、乙醇的成本較低，因此，為了進(jìn)一步節(jié)省成本，所述混合溶劑中，甲醇或乙醇的含量在90%w/w以上。更進(jìn)一步地，步驟(I)中，所述溶劑為甲醇或乙醇；或，所述溶劑為水、甲醇、乙醇中兩種以上的混合溶劑。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(I)中，所述溶劑為甲醇、乙醇、或含醇量大于90%v/v (優(yōu)選大于95%v/v)的甲醇水溶液或乙醇水溶液。更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述溶劑為甲醇或含醇量大于90%v/v的甲醇水溶液。 其中，步驟(I)中，每十億單位紅霉素對(duì)應(yīng)的溶劑的體積用量為I 10升。進(jìn)一步地，步驟(I)中，每十億單位紅霉素對(duì)應(yīng)的溶劑的體積用量為I. 5 4升。進(jìn)一步地,步驟(I)中，加酸調(diào)節(jié)pH至6. 5 7. 8。本發(fā)明中，步驟(I)中的反應(yīng)溫度，在溶劑沸點(diǎn)溫度以內(nèi)(包括沸點(diǎn))均可實(shí)現(xiàn)。但，為了節(jié)約生產(chǎn)能耗，進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本，可以選擇溶劑內(nèi)溫度在10°C 65°C ;優(yōu)選地，溶劑內(nèi)溫度在30 50°C。其中，步驟(I)中，所述堿處理，是以碳酸鈉、碳酸鉀、氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或三乙胺溶液中的一種或兩種以上的混合物調(diào)節(jié)pH至8. 4 11。進(jìn)一步地，步驟(I)中，堿處理調(diào)pH至9. O 10.5。其中，步驟(I中)，硫氛Ife鹽的摩爾投料量為硫氛Ife紅霉素粗品中紅霉素摩爾量的O O. 9倍。 進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(I)中，硫氛Ife鹽的摩爾投料量為硫氛Ife紅霉素粗品中紅霉素摩爾量的O. 2^0. 5倍，更優(yōu)選O. 2^0. 4倍。其中，步驟(I)中，所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、硫氰酸銨中的一種或兩種以上的混合物；所述酸為乙酸、甲酸、磷酸中的一種或兩種以上的混合物。其中，所述堿為氫氧化鈉水溶液；所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉；所述酸為乙酸。本發(fā)明中，在加酸調(diào)節(jié)pH后，生成的硫氰酸紅霉素在溶劑中的溶解度差異，以固形物方式被析出。為了保證固形物析出完全，可以采用合成領(lǐng)域公知的降溫、加入不良溶劑等方式進(jìn)行。即，本發(fā)明中，也可以通過(guò)加水或/和降溫析出固形物。其中，所述硫氛Ife紅霉素粗品中紅霉素A的含量以干品計(jì)為63 83%w/w。本發(fā)明還提供了一種硫氰酸紅霉素的制備方法，它包括如下操作步驟A、取紅霉素堿粗品，在溶劑中溶解后，過(guò)濾除去不溶物，加入硫氰酸鹽后，再加酸調(diào)節(jié)pH至5. 5 8. 3 ;B、析出固形物，洗滌，干燥，即得硫氰酸紅霉素成品；其中，所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；或，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中兩種以上的混合溶劑；所述混合溶劑中，甲醇、乙醇或異丙醇的含量在30%w/w以上。
其中，硫氰酸鹽的摩爾投料量為紅霉素堿粗品中的紅霉素摩爾量的I. I 2倍。其中，所述硫氛Ife紅霉素粗品中紅霉素A的含量以干品計(jì)為56 83%w/w。為了節(jié)省成本，所述混合溶劑中，甲醇或乙醇的含量在90%w/w以上。更進(jìn)一步地，步驟A中，所述溶劑為甲醇或乙醇；或，所述溶劑為水、甲醇、乙醇中兩種以上的混合溶劑。
進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟A中，所述溶劑為甲醇、乙醇、或含醇量大于90%v/v的甲醇水溶液或乙醇水溶液。更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述溶劑為甲醇或含醇量大于90%v/v的甲醇水溶液。其中，步驟A中，每十億單位紅霉素對(duì)應(yīng)的溶劑的體積用量為I 10升。進(jìn)一步地，步驟A中，每十億單位紅霉素對(duì)應(yīng)的溶劑的體積用量為I. 5 4升。進(jìn)一步地,步驟A中，加酸調(diào)節(jié)pH至6. 5 7. 8。本發(fā)明中，步驟A中的反應(yīng)溫度，在溶劑沸點(diǎn)內(nèi)或包括沸點(diǎn)均可實(shí)現(xiàn)。但，為了節(jié)約生產(chǎn)能耗，可以選擇溶劑內(nèi)溫度在10°c 65°C ;優(yōu)選地，溶劑內(nèi)溫度在30 50°C。其中，步驟A中，所述堿處理，是以碳酸鈉、碳酸鉀、氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或三乙胺溶液中的一種或兩種以上的混合物調(diào)節(jié)pH至8. 4 11。進(jìn)一步地，步驟A中，堿處理調(diào)pH至9. O 10.5。其中，步驟A中，所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、硫氰酸銨中的一種或兩種以上的混合物；所述酸為乙酸、甲酸、磷酸中的一種或兩種以上的混合物。其中，所述堿為氫氧化鈉水溶液；所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉；所述酸為乙酸。甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑，它們與水混溶，雖然傳統(tǒng)方法認(rèn)為這些溶劑不能降低紅霉素雜質(zhì)，但是，本發(fā)明在以此類溶劑替換丙酮或部分丙酮后，不僅沒(méi)有降低硫氰酸紅霉素成品的純度和收率，還顯著節(jié)省了溶劑成本，簡(jiǎn)化了工藝步驟，為工業(yè)生產(chǎn)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)效益，表明本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制或制備方法，克服了傳統(tǒng)技術(shù)偏見(jiàn)，更適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合試驗(yàn)例及具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制方法硫氰酸紅霉素粗品濕品(含水量30%，紅霉素效價(jià)為580單位/毫克；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)含73%紅霉素A，含2. 8%紅霉素B，含3%紅霉素C，含3%紅霉素E)，加入甲醇(每十億單位紅霉素加入3升甲醇)，用濃度為20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9. 5，將硫氰酸紅霉素轉(zhuǎn)化成紅霉素堿，過(guò)濾除去不溶物，加入20 %的硫氰酸鈉溶液(每I摩爾紅霉素加入0.4摩爾硫氰酸鈉)，用50%冰醋酸溶液調(diào)pH至7. 5，按溶解液體積的I倍加入純化水，控制結(jié)晶溫度25 30°C，緩慢攪拌10分鐘，再靜置I小時(shí)，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，分別用甲醇、純化水淋洗，干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。硫氰酸紅霉素A的收率為93% ；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)，產(chǎn)品中含86. 5%紅霉素A，含I. 0%紅霉素B，含I. 7%紅霉素C，含2. 2%紅霉素E。本發(fā)明中，酸、堿及硫氰酸鹽溶液的百分含量單位以重量/重量計(jì)；溶劑的百分含量單位以體積/體積計(jì)。本發(fā)明中，所用硫氰酸紅霉素粗品，可通過(guò)購(gòu)買(mǎi)市售產(chǎn)品獲得，也可采用現(xiàn)有方法制備，如中國(guó)專利申請(qǐng)201110396176. x,201110097249. 5。本發(fā)明采用如下方法制備紅霉素發(fā)酵液用20%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7. 6,采用50nm IOOnm孔徑的陶瓷膜過(guò)濾，過(guò)濾液用200分子量的納濾膜進(jìn)行濃縮，得到紅霉素濃縮液；將紅霉素濃縮液置于結(jié)晶罐，用40%的冰醋酸溶液調(diào)節(jié)pH為6. 7，加入20%濃度的硫氰酸鈉溶液(每十億單位紅霉素加入硫氰酸鈉的量為O. 2kg)，結(jié)晶析出硫氰酸紅霉素，固液混合物經(jīng)離心分離得硫氛酸紅霉素粗品。實(shí)施例2本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制方法 取I千克硫氰酸紅霉素粗品(含水量30%，紅霉素效價(jià)為580單位/毫克；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)含73%紅霉素A，含2. 8%紅霉素B，含3%紅霉素C，含3%紅霉素E)，力口 入乙醇(每十億單位紅霉素加入2. 5升乙醇)，攪拌，用20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10，并升溫至40±3°C，過(guò)濾除去不溶物，乙醇洗滌濾餅(每十億單位紅霉素用O. 2升乙醇洗)，合并洗液與濾液，加入100毫升水，升溫至45±3°C，加入40%的硫氰酸鈉溶液(每I摩爾紅霉素加入O. 9摩爾硫氰酸鈉)，加入20%的醋酸水溶液調(diào)pH至7. 3，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，45°C真空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。得硫氰酸紅霉素A的收率為93% ；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)，產(chǎn)品中含87%紅霉素A，含I. 2%紅霉素B，含I. 7%紅霉素C，含2. 4%紅霉素E。以氣相色譜法檢測(cè)，本發(fā)明所得溶劑殘留為乙醇。實(shí)施例3本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制方法20千克硫氰酸紅霉素粗品(含水量30%，紅霉素效價(jià)為580單位/毫克；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)含73%紅霉素A，含2. 8%紅霉素B，含3%紅霉素C，含3%紅霉素E)，加入99%的甲醇(每投料十億單位紅霉素加入2. 5升甲醇)中攪拌，加30%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9. 6，升溫至35°C攪拌，過(guò)濾，甲醇洗滌濾餅(每投料十億單位紅霉素用O. I升甲醇洗滌)，濾液與洗液合并，升溫至35°C，加入40%的硫氰酸鈉溶液(每I摩爾紅霉素加入O. 3摩爾硫氰酸鈉)，緩慢加入冰醋酸至pH=7. I,降溫至25±3°C，按甲醇用量的0.6倍加入純化水，再降溫至15°C，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，50°C真空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。得硫氰酸紅霉素A的收率為94. 5% ；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)，產(chǎn)品中含86%紅霉素A，含I. 4%紅霉素B，含I. 9%紅霉素C，含2. 7%紅霉素E。實(shí)施例4本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制方法20千克硫氰酸紅霉素粗品(含水量20%，紅霉素效價(jià)為740單位/毫克；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)含86%紅霉素A，含2%紅霉素B，含2%紅霉素C，含2%紅霉素E)，加入甲醇丙酮=3:7的混合溶劑(每投料十億單位紅霉素加入4升溶劑)中攪拌，加30%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9. 8，升溫至45°C攪拌，過(guò)濾，濾液中加入40%的硫氰酸鈉溶液(每I摩爾紅霉素加入O. 9摩爾硫氰酸鈉)，緩慢加入冰醋酸至pH=7. 4，降溫至25±3°C，按甲醇用量的I倍加入純化水，再降溫至15°C，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，50°C真空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。得硫氰酸紅霉素A的收率為94. 5% ；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)，產(chǎn)品中含91%紅霉素A，含O. 4%紅霉素B，含1%紅霉素C，含O. 6%紅霉素E。實(shí)施例5本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制方法取I千克硫氰酸紅霉素濕品(含水量27%)，加入96%甲醇(每十億單位紅霉素加入2. 5升96%甲醇)，攪拌并升溫至35±3°C，并用25%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9. 4，過(guò)濾除去不溶物，96%甲醇水溶液洗滌濾餅(每十億單位紅霉素用O. 5升96%甲醇洗)，合并洗液與濾液，35±3°C保溫，加入40%的硫氰酸鈉溶液(每I摩爾紅霉素加入O. 4摩爾硫氰酸鈉)，加入65%的醋酸甲醇溶液調(diào)pH至7. 1，降溫至25±3°C，按甲醇用量的O. 65倍加入純化水，再降溫至15°C，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，55°C真空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品O實(shí)施例6本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制方法取I千克硫氰酸紅霉素濕品(含水量5%)，加入90%甲醇(每十億單位紅霉素加入
2.5升90%甲醇)，攪拌并升溫至30°C，并用25%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9. 4，過(guò)濾除去不溶物，90%甲醇水溶液洗滌濾餅(每十億單位紅霉素用O. 5升90%甲醇洗)，合并洗液與濾液，30°C保溫,加入40%的硫氰酸鈉溶液(每I摩爾紅霉素加入O. 4摩爾硫氰酸鈉)，加入65%的醋酸甲醇溶液調(diào)PH至5. 8，降溫至25±3°C，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，55°C真 空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。實(shí)施例7本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制方法取I千克硫氰酸紅霉素粗品(含水量12%，紅霉素效價(jià)為790單位/毫克；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)含73%紅霉素A，含2. 8%紅霉素B，含3%紅霉素C，含3%紅霉素E)，力口入混合溶劑(甲醇乙醇異丙醇=1 1 :lv/v/v,每十億單位紅霉素加入2升混合溶劑)，攪拌并升溫至45°C，加20 %的氫氧化鈉溶液至pH=9. 5，過(guò)濾，保溫在45°C，加入30 %的硫氰酸鈉溶液(每I摩爾紅霉素加入O. 5摩爾硫氰酸鈉)，緩慢加入55 %醋酸甲醇溶液pH至8. 0，加入純化水，析出固形物，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，50°C真空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。實(shí)施例8本發(fā)明硫氰酸紅霉素的精制方法取I千克硫氰酸紅霉素粗品(含水量5%，紅霉素效價(jià)為790單位/毫克；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)含73%紅霉素A，含2. 8%紅霉素B，含3%紅霉素C，含3%紅霉素E)，加入甲醇(每十億單位紅霉素加入I. 7升甲醇)，攪拌并升溫至40°C，加30%的氫氧化鈉溶液至pH=9. 8，過(guò)濾，保溫在40°C，加入40%的硫氰酸鈉溶液(每I摩爾紅霉素加入O. 2摩爾硫氰酸鈉)，緩慢加入65 %醋酸甲醇溶液pH至6. 8，加入純化水，析出固形物，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，50°C真空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。得硫氰酸紅霉素A的收率為93% ；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)，產(chǎn)品中含86%紅霉素A，含I. 4%紅霉素B，含I. 8%紅霉素C，含2. 8%紅霉素E。以氣相色譜法檢測(cè)，本發(fā)明所得溶劑殘留為甲醇。實(shí)施例9本發(fā)明硫氰酸紅霉素的制備方法取200克紅霉素堿粗品(含水量5%，紅霉素效價(jià)為730單位/毫克；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)含67%紅霉素A，含2%紅霉素B，含3%紅霉素C，含3%紅霉素E)，加入異丙醇(每十億單位紅霉素加入3升異丙醇)，加入20毫升水，攪拌，用30 %的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9. 6，并升溫至46 ± 3°C，過(guò)濾除去不溶物，異丙醇醇洗滌濾餅(每十億單位紅霉素用
O.2升異丙醇洗)，合并洗液與濾液，保溫在45±3°C，加入硫氰酸鉀固體(每I摩爾紅霉素加入I. I摩爾硫氰酸鉀)加入20%磷酸水溶液調(diào)pH至7. 2，降溫至25±3°C，按異丙醇用量的O. 8倍加入純化水，再降溫至15°C，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，60°C真空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。得硫氰酸紅霉素A的收率為91% ；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)，產(chǎn)品中含86%紅霉素A，含I. 4%紅霉素B，含I. 8%紅霉素C，含2. 8%紅霉素E。本發(fā)明中，使用的紅霉素堿粗品，可通過(guò)購(gòu)買(mǎi)市售產(chǎn)品獲得，也可采用現(xiàn)有方法制備，如CN200810179653。本發(fā)明采用如下方法制備將紅霉素發(fā)酵過(guò)濾液用脫色去雜樹(shù)脂進(jìn)行處理，后用分子量為200的卷式有機(jī)膜進(jìn)行濃縮，濃縮至18000u/ml 22000u/ml，再將濃縮液加熱升溫至54 56°C時(shí)加入20%氫氧化鈉，控制pH 9. 5 10. O,調(diào)堿時(shí)間30 45分鐘,結(jié)晶液趁熱抽濾后得紅霉素堿粗品。實(shí)施例10本發(fā)明硫氰酸紅霉素的制備方法取I千克紅霉素堿粗品(含水量25%，紅霉素效價(jià)為580單位/毫克；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)含67%紅霉素A，含2%紅霉素B，含3%紅霉素C，含3%紅霉素E)，加入甲醇醋酸丁酯=50:1的混合溶劑(每十億單位紅霉素加入2升混合溶劑)，攪拌并升溫至45±3°C，過(guò)濾除去不溶物，甲醇洗滌濾餅(每十億單位紅霉素用O. I升混合溶劑洗)，合并洗液與濾液，45±3°C，加入硫氰酸銨固體(每I摩爾紅霉素加入I. 4摩爾硫氰酸銨)，加入冰醋酸溶 液調(diào)PH至6. 8，降溫至25±3°C，過(guò)濾得硫氰酸紅霉素濕品，用純化水洗滌，55°C真空干燥，即得硫氰酸紅霉素成品。得硫氰酸紅霉素A的收率為92% ；HPLC外標(biāo)法檢測(cè)，以干品計(jì)，產(chǎn)品中含86%紅霉素A，含I. 2%紅霉素B，含I. 7%紅霉素C，含2. 5%紅霉素E。以下通過(guò)試驗(yàn)例具體說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明精制方法與現(xiàn)有方法的比較(一)產(chǎn)品收率、純度的比較取同批硫氰酸紅霉素粗品為原料，按照實(shí)施例I的方法和專利申請(qǐng)?zhí)?01110396176. X中實(shí)施例I的精制方法分別制備得到硫氰酸紅霉素成品，將兩者的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)表I :表I
權(quán)利要求
1.一種硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于它包括如下操作步驟 (I)取硫氰酸紅霉素粗品，在溶劑中溶解后，堿處理，過(guò)濾除去不溶物，加入硫氰酸鹽后，再加酸調(diào)節(jié)pH至5. 5 8. 3 ; (2 )析出固形物，洗滌，干燥，即得硫氰酸紅霉素成品； 其中，步驟(I)中所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；或，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中兩種以上的混合溶劑；所述混合溶劑中，甲醇、乙醇或異丙醇的含量在30%w/w以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于所述混合溶劑中，甲醇或乙醇的含量在90%w/w以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，所述溶劑為甲醇或乙醇；或，所述溶劑為水、甲醇、乙醇中兩種以上的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，所述溶劑為甲醇、乙醇、或含醇量大于90%v/v的甲醇水溶液或乙醇水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，每十億單位紅霉素對(duì)應(yīng)的溶劑的體積用量為I 10升。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，每十億單位紅霉素對(duì)應(yīng)的溶劑的體積用量為I. 5 4升。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，力口酸調(diào)節(jié)pH至6. 5 7. 8。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，溶劑內(nèi)溫度在10°C 65°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，溶劑內(nèi)溫度在30 50°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，所述堿處理，是以碳酸鈉、碳酸鉀、氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或三乙胺溶液中的一種或兩種以上的混合物調(diào)節(jié)PH至8.4 11 ;所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、硫氰酸銨中的一種或兩種以上的混合物；所述酸為乙酸、甲酸、磷酸中的一種或兩種以上的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，堿處理調(diào)pH至9. O 10. 5 ;所述堿為氫氧化鈉水溶液；所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉；所述酸為乙酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，硫氰酸鹽的摩爾投料量為硫氰酸紅霉素粗品中紅霉素摩爾量的O O. 9倍。
13.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(I)中，硫氰酸鹽的摩爾投料量為硫氰酸紅霉素粗品中紅霉素摩爾量的O. 2^0. 5倍。
14.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于步驟(2)，通過(guò)加水或/和降溫析出固形物。
15.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫氰酸紅霉素的精制方法，其特征在于所述硫氰酸紅霉素粗品中紅霉素A的含量以干品計(jì)為63 83%w/w。
16.一種硫氰酸紅霉素的制備方法，其特征在于它包括如下操作步驟 A、取紅霉素堿粗品，在溶劑中溶解后，過(guò)濾除去不溶物，加入硫氰酸鹽后，再加酸調(diào)節(jié)pH 至 5. 5 8. 3 ; B、析出固形物，洗滌，干燥，即得硫氰酸紅霉素成品； 其中，所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；或，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中兩種以上的混合溶劑；所述混合溶劑中，甲醇、乙醇或異丙醇的含量在30%w/w以上。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于硫氰酸鹽的摩爾投料量為紅霉素堿粗品中的紅霉素摩爾量的I. I 2倍。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的硫氰酸紅霉素的制備方法，其特征在于所述硫氰酸紅霉素粗品中紅霉素A的含量以干品計(jì)為56 83%w/w。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種硫氰酸紅霉素的精制方法及硫氰酸紅霉素的制備方法。一種硫氰酸紅霉素的精制方法，它包括(1)取硫氰酸紅霉素粗品，在溶劑中溶解后，堿處理，過(guò)濾除去不溶物，加入硫氰酸鹽后，再加酸調(diào)節(jié)pH至5.5～8.3；(2)析出固形物，洗滌，干燥，即得硫氰酸紅霉素成品；其中，步驟(1)中所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；或，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中兩種以上的混合溶劑；所述混合溶劑中，甲醇、乙醇或異丙醇的含量在30%w/w以上。本發(fā)明克服了傳統(tǒng)方法認(rèn)為本發(fā)明溶劑與水混溶，不能降低紅霉素雜質(zhì)的技術(shù)偏見(jiàn)，不僅沒(méi)有降低硫氰酸紅霉素成品的純度和收率，還顯著節(jié)省了溶劑成本并簡(jiǎn)化工藝步驟。
文檔編號(hào)C07H17/08GK102911228SQ20121043410
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者劉革新, 張翔, 鄒太平, 滕正華, 梁隆, 程志鵬, 劉思川, 王利春, 沈鑫 申請(qǐng)人:伊犁川寧生物技術(shù)有限公司