專利名稱：一種硫氰酸紅霉素的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的制備方法，特別涉及一種硫氰酸紅霉素的制備方法。
背景技術：
硫氰酸紅霉素(Erythromycin Thiocyanate),屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,是紅霉素的硫氰酸鹽，為白色或類白色的結晶性粉末或疏松塊狀物。本品用于革蘭氏陽性菌和支原體的感染；更多用于合成琥乙紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、無味紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。近年來，硫氰酸紅霉素出口呈現(xiàn)持續(xù)上揚趨勢，特別是在2008、2009年兩年，出口同比分別增長18%和25%，成為同類抗生素中間體中增量較高的品種。與此同時，其價
格也呈上漲趨勢，但市場仍然供不應求。然而，由于技術的原因，限制了硫氰酸紅霉素生產(chǎn)規(guī)模的擴大和成品質量的提高。目前，各方都在努力探索新的硫氰酸紅霉素制備方法，以提高成品質量。例如，200810179653. 5號中國發(fā)明專利申請中公開了 “濾液用樹脂去雜脫色一納濾濃縮一通氨成堿一醋酸丁酯溶解一成鹽結晶”的方法制備硫氰酸紅霉素；02145403. 5號中國發(fā)明專利申請中公開了膜分離的方法制備硫氰酸紅霉素。但是，現(xiàn)有工藝在成鹽結晶時都是采用一次結晶的方法。在實際操作過程中，由于發(fā)酵液質量的變動，導致每批的成品質量發(fā)生波動較大，嚴重影響產(chǎn)品質量穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
為克服以上現(xiàn)有技術所存在的不足，本申請?zhí)峁┮环N新的硫氰酸紅霉素制備方法，經(jīng)該工藝所得硫氰酸紅霉素質量穩(wěn)定。本發(fā)明提供了一種硫氰酸紅霉素的成鹽工藝，其采用二次結晶成鹽工藝。其包括如下工藝步驟a.制備紅霉素萃取液、洗滌，優(yōu)選加熱到35 40°C。b.向紅霉素萃取液中加入硫氰酸鈉,其中所加入硫氰酸鈉的量為以紅霉素萃取液的效價計得硫氰酸鈉總用量的1/5 1/2 ；c.向前步驟所得反應混合液中加入酸，調節(jié)pH7. 5 8. 5成鹽結晶，優(yōu)選調節(jié)pH7. 9 8. 3 ;d.分離結晶液，濕鹽晶體洗滌、干燥得第一次結晶產(chǎn)物；e.向分離后的結晶母液中加入剩余量的硫氰酸鈉，優(yōu)選維持溫度35 40°C ；f.向前步驟所得反應混合液中加入酸，調節(jié)pH3. 5 4. 5成鹽結晶；g.分離結晶液，濕鹽晶體洗滌、干燥得第二次結晶產(chǎn)物。所述加入硫氰酸鈉的量優(yōu)選為以紅霉素萃取液效價計得硫氰酸鈉總用量的1/4 1/3。所述硫氰酸鈉為濃度15 20% (w/v)的硫氰酸鈉水溶液。
所述的酸為草酸、亞硝酸、檸檬酸、鹽酸、苯甲酸或碳酸，優(yōu)選為醋酸。濕鹽晶體用有機溶劑、純化水洗滌，所述有機溶劑為乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯或乙酸辛酯，優(yōu)選為醋酸丁酯。所述的硫氰酸鈉溶液的總量依據(jù)紅霉素A組分的含量進行計算，例如加入20%硫氰酸鈉溶液總量(L)=紅霉素濾洗液總億X I. 2 I. 5倍；紅霉素濾洗液總億=紅霉素濾洗液效價(u/ml) X濾洗液體積(ml)/1000000000。上述一次結晶得到以重量百分比計組 分A > 78%，組分B+C < 5%的硫氰酸紅霉素。二次結晶得到組分A < 75%，組分B+C > 5%的硫氰酸紅霉素。
具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應該理解的是，本發(fā)明實施例不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構思前提下，對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。該發(fā)明中使用的紅霉素萃取液通過以下方法得到，包括①紅霉素發(fā)酵液放入預處理罐,加入3 5% (w/v)的硫酸鋅,用10 15% (w/v)的NaOH溶液調pH7. 5 8. 5進行處理；②過濾，頂洗(即加入自來水洗滌濾渣，把其中殘余的紅霉素盡量洗滌出來，以提高收率，具體控制尾線< 200u/ml)，得紅霉素濾洗液，打入萃取罐；③將紅霉素濾洗液加熱到35 40°C，加入8 10% (v/v)的溶媒(萃取劑)，攪拌萃取。靜止120分鐘后分離重液得紅霉素萃取液?；谄渌绢I域公知制備方法所得的紅霉素萃取液也可用于本發(fā)明。實施例I.取洗滌后的100350530批紅霉素萃取液2T (效價35862u/ml，組份A96. 3 %、B2. 5%,Cl. 2% )，加熱至38°C。按I. 5L/十億計算應加入15%的硫氰酸鈉溶液107. 6L。第一次成鹽結晶先加入36L 15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)PH8.0成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新乙酸乙酯淋洗，抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品20. 10Kg，十億收率27. 3%，組份A80. 2%,B2. 5%,Cl. 4% ;第二次成鹽結晶分離后的結晶母液維持38°C，加入71. 6L15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)pH4. 4成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新乙酸乙酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品55. 48Kg，十億收率51.7%，組份A74. 3%, B3.4%,C2. 1% ;兩次得成品75. 58Kg，十億總收率79%。實施例2.取洗滌后的100350560批紅霉素萃取液2T (效價36570u/ml，組份A94. 2 %、B3. 6%, C2. 2% )，加熱至35°C。按I. 2L/十億計算應加入20%的硫氰酸鈉溶液87. 76L。第一次成鹽結晶先加入21.9L 15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)PH8. 2成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品19. 82Kg，十億收率25. 7%，組份A78. 1%,B2.7%,C1.8% ;第二次成鹽結晶分離后的結晶母液維持36°C，力口A 65. 86L 20%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)pH4. 5成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品57. 51Kg，十億收率51. 9%，組份A73. 8%,B3. 2%,C2. 4% ;兩次得成品77. 33Kg，十億總收率77. 6% 實施例3. 取洗滌后的100350580批紅霉素萃取液2T (效價37605u/ml，組份A97. I %、BI. 9%, Cl.0% )，加熱至40°C。按I. 3L/十億計算應加入18%的硫氰酸鈉溶液97. 8L。第一次成鹽結晶先加入31.2L 15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)PH8.0成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品26. 33Kg，十億收率28. 5%，組份A80.4%、B2. 1%, Cl. 2% ;第二次成鹽結晶分離后的結晶母液維持40°C，力口入66.6L 18%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)pH4. 4成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品52. 68Kg，十億收率51.7%，組份A74. 7%,B3. 2%,C2. 0% ;兩次得成品79. OlKg，十億總收率79. 2%0實施例4.取洗滌后的100350590批紅霉素萃取液2T(效價36618u/ml，組份A96. 3 %、B2. 5%,Cl. 8% )，加熱至38°C。按I. 3L/十億計算應加入15%的硫氰酸鈉溶液95L。第一次成鹽結晶先加入27. 6L(約總量的29% ) 15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)PH8. 2成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品17. 5Kg，十億收率23. 90%，組份A80. 3%,B2.3%,C1.6% ;第二次成鹽結晶分離后的結晶母液維持350C，加入71. 6L 15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15 %的醋酸溶液，調節(jié)pH3. 5成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品41. 82Kg，十億收率57. I %，組份A74. 3%,B2. 9%,C2. 4% ;兩次得成品 59. 32Kg，十億總收率 81. 0% 實施例5.取洗滌后的100350590批紅霉素萃取液2T (效價36570u/ml，組份A94. 2 %、B3. 6%,C2. 2% )，加熱至35°C。按I. 5L/十億計算應加入15%的硫氰酸鈉溶液109. 7L。第一次成鹽結晶先加入22L 15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的鹽酸溶液，調節(jié)pH7. 5成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新乙酸丙酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品19.50Kg，十億收率25.2%，組份A76. 1%>B2. 5%,Cl. 7% ;第二次成鹽結晶分離后的結晶母液維持36°C，加入87. 7L15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)pH4. 5成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新乙酸丙酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品55. 15Kg，十億收率50. 8 %，組份A70. 3 %、B2. 7 %、C2. 1% ;兩次得成品74. 65Kg，十億總收率76%。實施例6.取洗滌后的100350530批紅霉素萃取液2T (效價35862u/ml，組份A96. 3 %、、B2. 5%,Cl. 2% )，加熱至38°C。按I. 5L/十億計算應加入15%的硫氰酸鈉溶液107. 6L。第一次成鹽結晶先加入50L 15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的苯甲酸溶液，調節(jié)PH8.0成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新乙酸辛酯淋洗，抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品19. OKg，十億收率26. 2%,組份A78. 9%,B2. 4%,C I. 2%;第二次成鹽結晶分離后的結晶母液維持38°C，加入57. 6L15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)pH4. I成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新乙酸辛酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品55. 48Kg，十億收率50.8%，組份々72.6%、B3. 1%,C2. 4% ;兩次得成品74. 48Kg，十億總收率77%。實施例7.( 一次性成鹽)取洗滌后的100350530批紅霉素萃取液2T (效價35862u/ml，組份A96. 3 %、B2. 5%, Cl.2% )，加熱至38°C。按I. 5L/十億計算應加入15%的硫氰酸鈉溶液107. 6L。一次性加入36L 15%的硫氰酸鈉溶液，開啟攪拌，緩慢加入15%的醋酸溶液，調節(jié)pH4. 5. 0 成鹽結晶。20分鐘后真空抽濾，分離結晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55°C的純化水進行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品76. 13Kg，組份A75. 2%、B3. 6%,C2. 3% ;十億總收率79. 57%。比較為驗證本發(fā)明所提供的二次成鹽結晶工藝可以有效地確保高品質硫氰酸紅霉素(組分A > 78%，組分B+C < 5% )的穩(wěn)定生產(chǎn)，避免了發(fā)酵液質量波動所帶來的成品質量波動；而且第二次結晶所得質量略低的硫氰酸紅霉素(組分A < 75%，組分B+C > 5% )有可以用于獸用藥，充分地利用了原料提供不同品質不同用途的產(chǎn)品，節(jié)約成本。申請人分別基于本發(fā)明所提供的工藝，以及傳統(tǒng)一次成鹽工藝各制備了 5批次產(chǎn)品，其中發(fā)酵液的制備如前述，隨機分配給本發(fā)明工藝以及傳統(tǒng)一次成鹽工藝。表I.本申請工藝連續(xù)5批的結果
批號成鹽分步組分A 組分B 組分C 分步收率總收率
第一次成鹽 79.8% 2.5% 1.3% 28.3%
100450520 ----- 80.2%
__第二次成鹽 73.6% 3.5% 2.3% 51.9%__
第一次成鹽 80.3% 2.4% 1.4% 26.3%
100450530 ----- 79.1%
__第二次成鹽 74.2% 3.2% 2.4% 52.8%__
第一次成鹽 82.5% 1.3% 0.8% 27.6%
100450540 ----- 79.5%
_ 第二次成鹽 74.6% 3.1% 2.4% 51.9% _
權利要求
1.一種硫氰酸紅霉素的成鹽工藝，其特征在于采用二次結晶成鹽工藝。
2.如權利要求I所述的工藝，其包括如下工藝步驟 a.制備紅霉素萃取液、洗漆； b.向紅霉素萃取液中加入硫氰酸鈉，其中所加入硫氰酸鈉的量為以紅霉素萃取液效價計得硫氰酸鈉總用量的1/5 1/2 ； c.向前步驟所得反應混合液中加入酸，調節(jié)pH7.5 8. 5成鹽結晶； d.分離結晶液，濕鹽晶體洗滌、干燥得第一次結晶產(chǎn)物； e.向分離后的結晶母液中加入剩余量的硫氰酸鈉； f.向前步驟所得反應混合液中加入酸，調節(jié)PH3.5 4. 5成鹽結晶； g.分離結晶液，濕鹽晶體洗滌、干燥得第二次結晶產(chǎn)物。
3.根據(jù)權利要求2所述的工藝，其特征在于所述加入硫氰酸鈉的量為以紅霉素萃取液效價計得硫氰酸鈉總用量的1/4 1/3。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的工藝，其特征在于所述硫氰酸鈉為濃度15 20%(w/v)的硫氰酸鈉水溶液。
5.根據(jù)權利要求2或3所述的工藝，其特征在于所述的酸選自草酸、亞硝酸、檸檬酸、鹽酸、苯甲酸和/或碳酸。
6.根據(jù)權利要求5所述的工藝，其特征在于所述的酸為醋酸。
7.根據(jù)權利要求2或3所述的工藝，其特征在于在步驟a中洗滌后將紅霉素萃取液加熱到35 40°C,步驟c中調節(jié)pH7. 9 8. 3,步驟e中向分離后的結晶母液中加入剩余的硫氰酸鈉溶液，維持溫度35 40°C。
8.根據(jù)權利要求2或3所述的工藝，其特征在于濕鹽晶體用有機溶劑、純化水洗滌。
9.根據(jù)權利要求8所述的工藝，其特征在于所述有機溶劑選自乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯和/或乙酸辛酯。
10.根據(jù)權利要求9所述的工藝，其特征在于所述有機溶劑為醋酸丁酯。
全文摘要
本發(fā)明提供一種硫氰酸紅霉素的制備工藝，采用二次結晶的方法，過程簡單，無需增添設備，可以部分提高硫氰酸紅霉素成品的質量，克服發(fā)酵液質量變動導致的成品質量波動。
文檔編號C07H1/00GK102731599SQ201110097249
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月15日 優(yōu)先權日2011年4月15日
發(fā)明者劉守強, 宋喜芳, 鞏新玉, 張宏周, 李武德, 李磊, 李翠平, 楊琳琳, 林恒標, 毛全貴, 董易凡, 陳忠剛 申請人:河南天方藥業(yè)股份有限公司