專利名稱：鹽酸胍法辛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域關(guān)于藥物制備技術(shù)，特別是涉及一種鹽酸胍法辛的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸胍法辛屬于抗高血壓藥物，用于治療中度至重度高血壓?；瘜W(xué)名稱為N-脒基-2- (2，6-二氯苯基)乙酰胺單鹽酸鹽，其分子式為=C9H9Cl2 N3O ·Η(1，分子量為282. 55，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種鹽酸胍法辛的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 a、2，6-二氯苯乙酸甲酯的制備 以2，6- 二氯苯乙酸和甲醇為原料，以濃硫酸為催化劑，首先將原料甲醇加入反應(yīng)容器中，然后加入原料2，6- 二氯苯乙酸，滴加催化劑濃硫酸，進(jìn)行加熱回流，2，6- 二氯苯乙酸和甲醇在80 90 1下進(jìn)行酯化反應(yīng)，經(jīng)TLC測定至原料點消失，則為酯化反應(yīng)終點；酯化反應(yīng)結(jié)束后除去過量的甲醇，將所得反應(yīng)液倒入冰水中混合得到溶液，然后采用乙酸乙酯對得到的溶液進(jìn)行萃取，萃取后合并有機相，采用飽和碳酸氫鈉對所得有機相進(jìn)行洗滌、無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、過濾，最后蒸除乙酸乙酯，得到無色透明液體即為2，6-二氯苯乙酸甲酯； 所述甲醇加入的體積量為2，6- 二氯苯乙酸質(zhì)量的4 6倍；所述濃硫酸的加入量為2，6- 二氯苯乙酸摩爾量的I 3倍； b、游離胍乙醇溶液的制備 首先將無水乙醇加入到工業(yè)級乙醇鈉中充分溶解，得到工業(yè)級乙醇鈉乙醇溶液，然后在室溫條件下加入鹽酸胍,鹽酸胍加入的質(zhì)量為工業(yè)級乙醇鈉質(zhì)量的I 2倍，加入后進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁磻?yīng)16 24 h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，得到游離胍乙醇溶液； C、胍法辛的制備 將步驟a制備得到的2，6-二氯苯乙酸甲酯溶于體積為2，6-二氯苯乙酸甲酯質(zhì)量2 4倍的無水乙醇中，得到2，6- 二氯苯乙酸甲酯溶液；然后滴加2 3倍于2，6- 二氯苯乙酸甲酯溶液體積量的步驟b制備的游離胍乙醇溶液進(jìn)行攪拌，在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)TLC測定，當(dāng)2，6-二氯苯乙酸甲酯的點消失時，則反應(yīng)到終點，反應(yīng)結(jié)束后旋干乙醇，將所得反應(yīng)物采用二氯甲烷進(jìn)行洗滌、抽濾，抽濾后進(jìn)行真空干燥，干燥后得到白色固體即為胍法辛； d、鹽酸胍法辛的制備 將步驟c制備的胍法辛加入I 2倍體積量的無水乙醇中進(jìn)行攪拌懸浮，然后滴加I 2倍體積量的氯化氫乙醇溶液進(jìn)行攪拌，在20 40°C條件下反應(yīng)6 12h，反應(yīng)后得到反應(yīng)產(chǎn)物，對其所得反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行過濾，過濾后進(jìn)行真空干燥，干燥后得到白色固體為鹽酸胍法辛產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸胍法辛的制備方法，其特征在于步驟a中所述將所得反應(yīng)液倒入冰水中混合得到溶液，該過程中冰水與所得反應(yīng)液二者之間加入的體積比為3 5 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸胍法辛的制備方法，其特征在于步驟a中所述然后采用乙酸乙酯對得到的溶液進(jìn)行萃取，萃取過程中乙酸乙酯與得到的溶液二者之間加入的體積比為3 5 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸胍法辛的制備方法，其特征在于步驟b中所述首先將無水乙醇加入到工業(yè)級乙醇鈉中充分溶解，該過程中無水乙醇加入的體積為工業(yè)級乙醇鈉質(zhì)量的4 6倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸胍法辛的制備方法，其特征在于步驟c中所述抽濾后進(jìn)行真空干燥，其真空干燥的條件是真空度為O. 06 O. 09 mPa，溫度為50 70°C，干燥時間為12 16 h0
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸胍法辛的制備方法，其特征在于步驟d中所述過濾后進(jìn)行真空干燥，其真空干燥的條件是真空度為O. 06 O. 09 mPa，溫度為50 70°C，干燥時間為12 16 h0
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸胍法辛的制備方法。首先以2,6-二氯苯乙酸和甲醇為原料，以濃硫酸為催化劑，通過酯化反應(yīng)得到2,6-二氯苯乙酸甲酯；將工業(yè)級乙醇鈉乙醇溶液與鹽酸胍反應(yīng)，得到游離胍乙醇溶液；將所得2,6-二氯苯乙酸甲酯溶于無水乙醇中得到2,6-二氯苯乙酸甲酯溶液，利用2,6-二氯苯乙酸甲酯溶液和游離胍乙醇溶液進(jìn)行反應(yīng)，得到胍法辛；最后將所得胍法辛溶于無水乙醇中并加入氯化氫乙醇溶液進(jìn)行反應(yīng)，處理后得到產(chǎn)品鹽酸胍法辛。本發(fā)明選用了成本低廉來源廣泛的工業(yè)級乙醇鈉乙醇溶液改進(jìn)了游離胍的制備，避免使用價格較貴的異丙醇鈉和異丙醇，使得成本大大降低，操作更加簡便，工藝穩(wěn)定；并且收率及純度得到了提高。
文檔編號C07C277/08GK102887838SQ20121042017
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月29日
發(fā)明者李銳, 孫衛(wèi)東, 張勝華 申請人:河南中帥醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司